血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑LCZ696治療心力衰竭及其他疾病的潛在可能性

陳 杰 陳圖剛

(南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院，江西 南昌 330003)

心力衰竭(心衰)已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)的重大公共醫(yī)療問(wèn)題，據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界有2 300萬(wàn)人患有心衰，且數(shù)量還在增長(zhǎng)〔1〕。心衰的治療費(fèi)用極其昂貴，在美國(guó)其治療的費(fèi)用已經(jīng)高達(dá)310億美元，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)700億美元〔2〕。神經(jīng)激素通路在心衰的發(fā)生、發(fā)展中占有十分重要的地位，目前心衰的治療主要集中在阻斷腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RASS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期過(guò)度激活；傳統(tǒng)的治療藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、醛固酮抑制劑(如螺內(nèi)酯)及β受體阻滯劑成為治療心衰的基石〔3〕。雖然心衰患者的住院率和死亡率得到了一定的改善，但目前心衰的5年內(nèi)死亡率還是接近50%。LCZ696是一個(gè)較傳統(tǒng)藥物更加高效和安全的全新藥物，本文就LCZ696在慢性心衰及其他疾病領(lǐng)域中的作用進(jìn)行綜述。

1 LCZ696的作用機(jī)制

LCZ696是第一個(gè)被允許在臨床試驗(yàn)的血管緊張素受體腦啡肽酶雙重抑制劑，是由纈沙坦和AHU377以1∶1的比例通過(guò)復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)合成的復(fù)方制劑；它的功效在于抑制RASS過(guò)度激活的同時(shí)增加了利鈉肽系統(tǒng)的心血管保護(hù)作用。RASS、利鈉肽系統(tǒng)及交感神經(jīng)在高血壓、心衰發(fā)生發(fā)展中占有重要地位。RASS本是心衰早期發(fā)展中的一個(gè)代償機(jī)制，但是長(zhǎng)期過(guò)度激活會(huì)造成水鈉潴留、心肌肥大及心肌纖維化，因此，RASS一直都是心血管疾病研究的重要靶點(diǎn)〔4〕。利鈉肽系統(tǒng)在維持心腎穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，目前主要研究的有三個(gè)：心房利鈉肽(ANP)，腦利鈉肽(BNP)，C型利鈉肽(CNP)〔5〕。他們通過(guò)增加血液中cGMP濃度發(fā)揮擴(kuò)張血管、排鈉利尿及抑制心肌肥大的作用〔6〕。腦啡肽酶是一個(gè)中性?xún)?nèi)切酶，主要作用是水解利鈉肽及其他血管活性肽，腦啡肽酶抑制劑(NEPI)就是通過(guò)提高血液中利鈉肽水平發(fā)揮作用。實(shí)際上，發(fā)揮腦啡肽酶抑制作用的不是AHU377，而是由AHU377迅速代謝生成的NEPI，也即LBQ657〔7〕。Gu等〔8〕給狗口服LCZ696和等劑量纈沙坦及AHU377后，發(fā)現(xiàn)纈沙坦達(dá)峰時(shí)間為1.3 h和4.0 h，并且纈沙坦的藥峰濃度，后者僅是前者的1/3，但兩組的LBQ657幾乎相等，表明了LCZ696對(duì)纈沙坦的吸收有促進(jìn)作用，但對(duì)LBQ657卻無(wú)影響。

2 LCZ696治療心衰

2.1射血分?jǐn)?shù)保留性心衰(HFpEF) 心衰是臨床各種心臟病共同的終末階段，目前主要以疲勞、呼吸困難、體液潴留及肺水腫等臨床癥狀來(lái)定義〔9〕。心衰可以被分為射血分?jǐn)?shù)減少性心衰(HFrEF)和HFpEF；HFpEF患者有心衰的臨床癥狀，但左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)并沒(méi)有明顯降低，一般多發(fā)生于伴有糖尿病、肥胖等并發(fā)癥的老年婦女〔10〕。但到目前為止還沒(méi)有一個(gè)確切有效的藥物治療HFpEF〔11〕，對(duì)其治療還是依據(jù)經(jīng)驗(yàn)主義，采用利尿劑及針對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行治療。主要因?yàn)閷?duì)其發(fā)病機(jī)制了解不夠充分〔12〕。

PARAMOUNT是第一個(gè)研究LCZ696和纈沙坦對(duì)HFpEF患者療效的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)〔13〕，該試驗(yàn)篩選了301例LVEF>45%、N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)顯著升高且有心衰癥狀的患者，實(shí)驗(yàn)的終點(diǎn)是觀察NT-proBNP水平的改變，結(jié)果顯示12 w時(shí)，LCZ696組的NT-proBNP減少水平顯著高于纈沙坦組(P=0.005)，在36 w時(shí)兩組之間的差別不顯著，但是LCZ696組患者的紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)、左室體積確實(shí)得到了顯著改善。目前一個(gè)旨在發(fā)現(xiàn)LCZ696是否改善HFpEF患者死亡率和住院率的PARAGON-HF〔14〕試驗(yàn)正在進(jìn)行中，該試驗(yàn)納入了4 000多例HFpEF患者，入選的標(biāo)準(zhǔn)主要為：NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)，射血分?jǐn)?shù)<45%，心臟結(jié)構(gòu)性疾病，同時(shí)還需用服用利尿劑。試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)2019年才會(huì)公布。

2.2HFrEF 導(dǎo)致HFrEF的病因非常多，最常見(jiàn)的是高血壓和缺血性心臟病，其他病因諸如心肌病、瓣膜病、心肌炎等〔14〕，主要指LVEF<40%伴有臨床癥狀的一類(lèi)綜合征。它是最早被人們熟知，治療藥物也相對(duì)較多的一類(lèi)心衰，傳統(tǒng)的ACEI、ARB、β受體阻滯劑、醛固酮抑制劑及利尿劑等治療心衰的藥物雖然可以緩解臨床癥狀，但對(duì)遠(yuǎn)期死亡率改善并不十分顯著。LCZ696的出現(xiàn)給HFrEF治療帶來(lái)新曙光。最近公布的PARADIGM-HF試驗(yàn)〔15〕結(jié)果發(fā)現(xiàn)：LCZ696使HFrEF的死亡率、住院率下降了20%，同時(shí)全因死亡率也下降了16%，并且患者的生活質(zhì)量也得到明顯改善。該實(shí)驗(yàn)篩選了47個(gè)國(guó)家8 400多例NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、LVEF<35%、血漿NT-proBNP升高、一直在服用心衰指南推薦藥物的患者，試驗(yàn)組服用LCZ696 200 mg、2次/d，對(duì)照組服用依那普利10 mg、2次/d，結(jié)果由于試驗(yàn)組壓倒性改善心衰患者的住院率、死亡率而提前終止了實(shí)驗(yàn)。但也有研究者質(zhì)疑該試驗(yàn)的合理性，認(rèn)為是否因?yàn)樵囼?yàn)中用了最大劑量的纈沙坦才導(dǎo)致了更強(qiáng)的RASS拮抗效果〔16〕。

3 LCZ696在其他疾病中的應(yīng)用

3.1高血壓的治療 LCZ696很早就用于高血壓方面研究，2010年，Ruilope等〔17〕研究了1 300例輕中度高血壓患者長(zhǎng)達(dá)8 w，把患者隨機(jī)分成四組，按照劑量設(shè)計(jì)為：LCA696 100 mg和纈沙坦80 mg；LCZ696 200 mg和纈沙坦160 mg；LCZ696 400 mg和纈沙坦320 mg；AHU377 200 mg和安慰劑；目的是對(duì)比LCZ696與纈沙坦的靜態(tài)平均血壓變化及安全性，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)LCZ696 200 mg和400 mg組的降壓效果顯著強(qiáng)于同組纈沙坦；同時(shí)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)相比于安慰劑，所有劑量的藥物都能顯著降低24 h動(dòng)態(tài)血壓，且所有患者均未發(fā)生血管性水腫。2014年，一個(gè)小型的為期8 w的研究選取了32例日本籍高血壓患者，服用了LCZ696 400 mg/d和等劑量安慰劑，結(jié)果顯示LCZ696組收縮壓/舒張壓分別下降了20.5/8.3 mmHg〔18〕。這個(gè)研究與Ruilope等〔17〕研究相比，可以發(fā)現(xiàn)同等劑量LCZ696的降壓效果對(duì)于亞洲人可能比白種人更顯著。這可能和亞洲人高鹽攝入和鹽敏感性較高有關(guān)，因而此藥可能在亞洲人中效果更好〔19〕。

3.2腎臟疾病的治療 有慢性腎臟疾病的患者由于機(jī)體內(nèi)環(huán)境的改變導(dǎo)致患心血管疾病的概率大大增加，大量的研究證明漸進(jìn)性惡化的心臟病通常伴隨腎小球?yàn)V過(guò)率惡化；此外，如果同時(shí)有蛋白尿，即使是微量的，也會(huì)導(dǎo)致心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)加倍〔20〕。LCZ696治療這類(lèi)患者有著令人欣喜的前景，不但可以降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，也可以延緩腎衰竭的進(jìn)程。目前有關(guān)LCZ696具有潛在腎臟保護(hù)作用的證據(jù)都來(lái)自于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)采用的是其他肽酶抑制劑如奧馬曲拉、艾爾帕曲，這些藥物能改善蛋白尿，延緩腎小球硬化，抑制腎小管間質(zhì)纖維化〔21〕。PARAMOUNT實(shí)驗(yàn)〔13〕顯示，LCZ696和纈沙坦對(duì)腎臟的影響沒(méi)有明顯差異，但LCZ696對(duì)內(nèi)源性肌酐清除率的改善效果更優(yōu)于纈沙坦。為了進(jìn)一步探索LCZ696的潛在價(jià)值，UKHARP-Ⅲ研究計(jì)劃選取360例慢性腎臟疾病的患者，對(duì)比LCZ696和厄貝沙坦在6個(gè)月期間改善腎功能的作用。

3.3心肌梗死后的治療 心肌梗死后，進(jìn)一步的致死事件和非致死事件的發(fā)生概率都會(huì)增加，盡管性別、年齡、并發(fā)癥在其中起到了很重要作用，但是最關(guān)鍵的還是左室功能紊亂程度，von Lueder等〔22〕一直致力于研究LCZ696對(duì)心肌梗死造成的小鼠心室肥厚的潛在益處。在von Lueder等〔22〕最新發(fā)表的一篇研究中發(fā)現(xiàn)相比于安慰劑，LCZ696組有質(zhì)量更輕的心臟，梗死心肌周?chē)托募⊥鈱佑懈俚睦w維化；并且LCZ696組左心室擴(kuò)張程度降低，LVEF提高；利用細(xì)胞培養(yǎng)他們還發(fā)現(xiàn)LCZ696中的LBQ657能降血壓但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)能抑制纖維化，而纈沙坦卻可以既降血壓又抑制纖維化；他們還發(fā)現(xiàn)在LCZ696中，纈沙坦的功效比單用增加了許多，當(dāng)劑量是最大時(shí)，能完全抵消血管緊張素Ⅱ的作用。

4 治療費(fèi)用

如果按照PARADIGM-HF試驗(yàn)〔14〕中兩組藥物最佳劑量來(lái)估算，LCZ696的批發(fā)價(jià)格將達(dá)到4 500美元/年，折合每天費(fèi)用達(dá)12.5美元，而服用依那普利每天的費(fèi)用僅是3.89美元。賴(lài)諾普利是目前市場(chǎng)上最便宜的ACEI類(lèi)藥物，每天只需1.56美元〔23〕。因此，用LCZ696取代賴(lài)諾普利，將會(huì)導(dǎo)致藥物費(fèi)用增加8倍。但臨床經(jīng)濟(jì)評(píng)論協(xié)會(huì)發(fā)布了一個(gè)對(duì)LCZ696成本效益的評(píng)估，認(rèn)為：患者服用LCZ696 1年，由于住院率的下降，最后將會(huì)節(jié)省1 043美元。假如390 000例患者服用LCZ696 1年，將節(jié)約14億美元〔24〕。

5 總結(jié)與期望

LCZ696被認(rèn)為是近10年來(lái)心臟病學(xué)領(lǐng)域內(nèi)取得最大突破的研究之一，在2015年7月已經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市正式投入臨床使用，使其成為全球第一個(gè)成功上市的血管緊張素受體腦啡肽酶雙重抑制劑，它確實(shí)可以顯著降低心衰的死亡率、住院率和改善其他心血管終點(diǎn)事件，也表現(xiàn)出了更加優(yōu)秀的耐受性和安全性，更多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將證明它在其他領(lǐng)域的價(jià)值。然而，它還有許多未知有待繼續(xù)深入研究，如：長(zhǎng)期服用LCZ696對(duì)腎功能的影響還是一個(gè)不確定的因素，改善心衰的預(yù)后是因?yàn)槠浼訌?qiáng)利鈉肽系統(tǒng)還是因?yàn)槠渌饔脵C(jī)制呢？腦啡肽酶除了可以降解利鈉肽，還可以降解其他血管活性肽，但這些血管活性肽對(duì)LCZ696的影響還有待研究。這一系列的問(wèn)題，隨著更多研究的開(kāi)展都會(huì)被一一解釋。