動物營養(yǎng)素對豬腸黏膜免疫影響的研究進(jìn)展

武晉孝， 李清宏

（1.山西省飼料獸藥監(jiān)察所，山西太原 030027；2.山西農(nóng)業(yè)大學(xué)，山西太谷 030800）

1 豬腸黏膜免疫機制

腸道黏膜免疫是一種高度特異性的免疫系統(tǒng)，由腸道淋巴樣組織（GALT）及其分泌的免疫球蛋白和免疫細(xì)胞因子組成，其以分泌型IgA（sIgA）介導(dǎo)的體液免疫為主，細(xì)胞毒性介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為輔。組織化淋巴組織由派伊氏結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)以及孤立淋巴濾泡組成，是腸黏膜免疫的誘導(dǎo)位點和活化位點，主要負(fù)責(zé)抗原的攝取和轉(zhuǎn)運。其中，派伊氏結(jié)是腸道免疫的主要誘導(dǎo)部位。彌散分布的淋巴組織包括腸黏膜固有層淋巴細(xì)胞和腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞，是腸黏膜免疫系統(tǒng)的效應(yīng)位點（高玉云等，2015），在此攝取和轉(zhuǎn)運來的抗原被激活而產(chǎn)生免疫球蛋白和各種免疫因子。其中，黏膜固有層淋巴細(xì)胞 （主要為B細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞）以分泌Th-2型細(xì)胞因子和IgA為主 （Husband等，1996）；上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（主要為CD8+T細(xì)胞）主要發(fā)揮細(xì)胞毒性作用并高水平表達(dá)Th-1型細(xì)胞因子（IL-2、IFN-γ）（周金星等，2006）。

1.1 腸黏膜免疫系統(tǒng)對抗原的攝取、處理和遞呈腸道內(nèi)的派伊氏結(jié)（PP）分布于腸系膜緣對側(cè)腸壁黏膜下，由多個淋巴濾泡聚集成高度器官化的黏膜相關(guān)淋巴組織，在結(jié)構(gòu)上分為3個區(qū)：圓頂區(qū)、具有生發(fā)中心的淋巴小結(jié)區(qū)（主要為IgA+B細(xì)胞）和T細(xì)胞依賴區(qū)（主要為CD4+T細(xì)胞）。PP的一個重要特征就是覆蓋在派伊氏結(jié)圓頂區(qū)上的濾泡相關(guān)上皮 （FAE）中有一種特殊的抗原捕捉細(xì)胞——微皺褶細(xì)胞（M細(xì)胞）。M細(xì)胞的主要功能是作為抗原物質(zhì)進(jìn)入黏膜組織的通道，攝取并轉(zhuǎn)運抗原，尤其是轉(zhuǎn)運顆粒性抗原至位于其下方的淋巴組織（Luz等，2006）。但研究發(fā)現(xiàn)M細(xì)胞并不表達(dá)MHC-Ⅱ類分子，而此類分子對于T細(xì)胞與APC之間的相互作用必不可少，因此M細(xì)胞主要是以胞吞的方式非特異性的攝取和轉(zhuǎn)運抗原。而在派伊氏結(jié)的圓頂區(qū)內(nèi)，存在富含MHC-Ⅱ分子的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞，這些細(xì)胞承擔(dān)了處理和呈遞抗原的任務(wù) （楊漢春，2003）。M細(xì)胞攝取的抗原以囊泡形式轉(zhuǎn)運給抗原呈遞細(xì)胞，再經(jīng)其加工處理之后呈遞給TH細(xì)胞，TH分泌細(xì)胞因子可刺激B細(xì)胞的增殖分化以及種類轉(zhuǎn)換，并最終分化形成致敏的IgA+B細(xì)胞。

1.2 淋巴細(xì)胞歸巢 誘導(dǎo)位點和效應(yīng)位點主要是通過淋巴細(xì)胞歸巢聯(lián)系在一起。即在誘導(dǎo)位點致敏的免疫淋巴細(xì)胞，通過胸導(dǎo)管進(jìn)入血循環(huán)，逐步分化成熟，并在淋巴細(xì)胞表面歸巢受體的介導(dǎo)下，大部分致敏淋巴細(xì)胞歸巢到效應(yīng)位點（即黏膜固有層、上皮內(nèi)），并逐步分化為成熟的效應(yīng)淋巴細(xì)胞進(jìn)而發(fā)揮免疫效應(yīng) （王健理等，2010），少部分未致敏的淋巴細(xì)胞繼續(xù)歸巢至派伊氏結(jié)進(jìn)行再循環(huán)（楊建軍，2006）。效應(yīng)位點中還有多種T細(xì)胞亞型，表現(xiàn)出輔助、調(diào)節(jié)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）等活性，以完成和調(diào)節(jié)黏膜表面保護(hù)性的免疫反應(yīng)。例如上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞具有溶細(xì)胞活性，能夠殺死和清除病毒感染或損傷的上皮細(xì)胞；還具有輔助功能，可產(chǎn)生Th-l、Th-2功能相關(guān)的細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)其他淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞功能（李恒鑫，2005）。

1.3 免疫應(yīng)答過程中的效應(yīng)因子 sIgA是黏膜免疫應(yīng)答過程中的主要效應(yīng)因子，是阻止病原體入侵黏膜的第一道有效防線。派伊氏結(jié)中經(jīng)抗原刺激產(chǎn)生的致敏IgA+B細(xì)胞經(jīng)黏膜下胸導(dǎo)管進(jìn)入血液循環(huán)，并經(jīng)分化增殖到達(dá)黏膜固有層，成為成熟IgA漿細(xì)胞。二聚體IgA在漿細(xì)胞的胞漿內(nèi)合成并釋放到漿細(xì)胞外側(cè)，再與上皮細(xì)胞內(nèi)表面的分泌成分（SC）結(jié)合，并通過SC轉(zhuǎn)運到上皮細(xì)胞外表面形成sIgA，最后釋放到腸腔中（劉文倩等，2009）。分泌入腸腔的sIgA能選擇性的黏附于M細(xì)胞的頂面，這進(jìn)一步增加了M細(xì)胞攝取抗原的能力。sIgA是相對非炎性物質(zhì)，其功能可以概括為：（1）中和毒素、病毒或者其他生物活性抗原；（2）阻抑黏附。微生物必須黏附于組織細(xì)胞上才有可能引發(fā)感染，sIgA可使病原微生物發(fā)生凝集，喪失活動能力而不能黏附于黏膜上皮細(xì)胞；（3）溶解細(xì)菌。sIgA無直接殺菌作用，但能與補體和溶菌酶協(xié)同抗菌。

細(xì)胞因子包括淋巴因子、單核因子、白細(xì)胞介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、集落刺激因子（CSF）和生長因子（GF）等（胡迎利等，2005）。激活的腸黏膜免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等）和腸上皮細(xì)胞是腸黏膜免疫過程中細(xì)胞因子的主要來源。按細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)中的作用，可以將其分為促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子兩大類（吳澤生等，2012）。機體通過調(diào)節(jié)腸道內(nèi)促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子的平衡來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。此外，腸道上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的Th-l、Th-2型細(xì)胞因子能夠調(diào)節(jié)腸道淋巴細(xì)胞的分化和刺激上皮細(xì)胞更新，維護(hù)腸道屏障的完整性（宮德正等，2002）。

2 動物營養(yǎng)素對豬腸黏膜免疫影響的研究進(jìn)展

腸道所消耗的養(yǎng)分占動物采食養(yǎng)分的40%～60%，其氧氣消耗占機體消耗量的20%～35%，能量消耗占機體消耗的25%，腸道組織蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)率占全身周轉(zhuǎn)率的20%～35%（陳代文等，2012）。在養(yǎng)分缺乏、病理狀態(tài)下，腸道黏膜組織會出現(xiàn)結(jié)構(gòu)損傷、功能失調(diào)，具體表現(xiàn)為腸道通透性增強，腸道屏障功能障礙，外源性抗原物質(zhì)侵入體內(nèi)，出現(xiàn)各種腸道疾病。因此，養(yǎng)分在維持腸道黏膜的正常生長及腸道屏障功能方面發(fā)揮著重要作用。

2.1 蛋白質(zhì)、氨基酸及其衍生物 近年來的研究表明，功能性氨基酸及其衍生物的應(yīng)用在維護(hù)豬腸道結(jié)構(gòu)的完整、提高腸黏膜免疫方面有重要作用。

噴霧干燥血漿蛋白粉（SDAP）對腸道和血液的影響程度不同，起作用的主要部位在腸道（高玉云等，2011）。據(jù)報道，連續(xù)18 d在新生仔豬日糧中添加10%SDAP發(fā)現(xiàn)，與10%魚粉對照組相比，仔豬腸黏膜 TNF-α、IL-6、IL-1β、轉(zhuǎn)化因子 β（TGF-β）和可溶性IL-2受體蛋白含量顯著減少（Gao等，2011）。此外，SDAP能夠減少斷奶仔豬腸道 TNF-α、IL-8、INF-γ 促炎細(xì)胞因子 mRNA 的表達(dá)量，表明SDAP可降低由腸毒性大腸桿菌誘導(dǎo)的腸道促炎細(xì)胞因子的表達(dá)（Bosi等，2004）。此外，有報道稱，SDAP可以降低腸道黏膜MDA的含量，改善腸道的抗氧化能力。綜合各項研究發(fā)現(xiàn)，SDAP可通過降低腸道黏膜促炎細(xì)胞因子以及在氧化應(yīng)激的條件下提高腸道抗氧化水平這兩種途徑來維持腸道黏膜屏障的完整性。

精氨酸是合成NO、多胺和谷氨酰胺等重要分子的一種重要前提物。豬的腸道上皮細(xì)胞可以合成精氨酸，對維持仔豬體內(nèi)精氨酸的動態(tài)平衡起著重要的作用。日糧中添加精氨酸能夠維持腸道免疫屏障的完整性 （劉建新，2012）。毛湘冰等（2012）報道，適當(dāng)濃度的L-精氨酸可以顯著提高豬小腸上皮細(xì)胞系IPEC-J2細(xì)胞內(nèi)β-防御素1、2和3 mRNA和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)量，且添加水平達(dá)到100 μg/mL時，表達(dá)量均到達(dá)最大值。防御素是一類可殺死細(xì)菌、真菌或者病毒等微生物并有抗腫瘤活性的多肽，是機體抵御外源性致病因子的重要屏障。其能有效殺滅革蘭氏陰性細(xì)菌和革蘭氏陽性細(xì)菌，而且還能夠作為一種效應(yīng)分子激活巨噬細(xì)胞、DC、腸上皮細(xì)胞等細(xì)胞表面受體從而啟動獲得性免疫系統(tǒng)。黃琳等（2012）報道，添加精氨酸可顯著降低體外氧化應(yīng)激豬腸上皮細(xì)胞中 IL-1β、IL-2、NF-κB、JNK 含量， 增加細(xì)胞中IL-4、精氨酸和NO含量。在L-精氨酸對脂多糖刺激斷奶仔豬腸黏膜免疫屏障的影響試驗中，朱慧玲等（2012）發(fā)現(xiàn)，LPS刺激降低了回腸IgA分泌細(xì)胞、CD4+、CD8+陽性細(xì)胞數(shù)，而0.5%的精氨酸增加了IgA分泌細(xì)胞、CD4+、CD8+陽性細(xì)胞數(shù)，其中CD4+細(xì)胞可促進(jìn)黏膜固有層漿細(xì)胞合成sIgA。腸壁細(xì)胞分泌的IgA是黏膜應(yīng)答過程中的主要效應(yīng)因子，也是阻止病原體入侵黏膜的重要防線。這表明日糧中添加精氨酸可有效改善腸黏膜免疫屏障功能。研究表明，精氨酸調(diào)控腸道發(fā)育，維持腸道黏膜屏障的完整性主要是通過其代謝產(chǎn)物（NO、多胺、谷氨酰胺）來分析的，對精氨酸如何通過免疫效應(yīng)因子來維持腸道黏膜免疫屏障的研究較少，其作用機理還有待進(jìn)一步的研究。

N-乙酰半胱氨酸（NAC）生物利用率高，進(jìn)入細(xì)胞脫去乙?；蔀楣入赘孰牡暮铣汕绑w。谷胱甘肽可參與調(diào)解細(xì)胞增生和機體免疫應(yīng)答，也能夠抑制氧化應(yīng)激引起的急性和慢性炎癥反應(yīng)。在研究不同水平N-乙酰半胱氨酸（NAC）對脂多糖（LPS）單次刺激仔豬腸黏膜免疫應(yīng)激的試驗中，日糧中添加250 mg/kg和500 mg/kg NAC可有效抑制LPS刺激導(dǎo)致的腸黏膜中促炎細(xì)胞因子的升高，緩解急性免疫應(yīng)激（伍國華，2012）。同樣，楊震國等（2011）的研究也發(fā)現(xiàn)，日糧中添加500 mg/kg NAC可有效抑制LPS刺激導(dǎo)致的血漿及小腸黏膜中促炎細(xì)胞因子的升高，緩解免疫應(yīng)激。

2.2 鋅 小腸是吸收鋅的主要器官，其吸收的主要部位是十二指腸和空腸。鋅可通過小腸內(nèi)壁上皮細(xì)胞的刷狀緣從腸腔攝取。缺鋅可引起腸道黏液分泌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)損害，使得黏液蛋白的合成和分泌受阻，黏液稠度降低，削弱了腸黏膜免疫力（李恒鑫，2005）。不同蛋白質(zhì)水平日糧中添加高鋅能夠抑制炎癥細(xì)胞因子的分泌，促進(jìn)腸道黏膜sIgA 的分泌，增強仔豬的免疫力（Bosi，2004）。 劉軍等（2010）在研究日糧鋅與蛋白質(zhì)水平對斷奶仔豬前炎癥細(xì)胞因子和腸道黏膜免疫分子的影響時發(fā)現(xiàn)，鋅和蛋白質(zhì)水平能極顯著增加空腸和回腸黏膜sIgA含量，互作效應(yīng)極顯著。同樣，岳雙明（2008）報道，不同蛋白質(zhì)水平日糧中添加高劑量氧化鋅可保護(hù)腸道黏膜形態(tài)，增加絨毛長度，降低隱窩深度；促進(jìn)sIgA的分泌，增加腸黏膜IL-2濃度，維持Thl／Th2系統(tǒng)平衡，增強腸道黏膜免疫且高鋅日糧效果顯著優(yōu)于低鋅日糧。孫國軍（2009）在鋅和脂多糖對小腸上皮細(xì)胞（IPEC-J2）免疫功能的影響試驗中發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)液中不同的鋅水平對細(xì)胞IL-8、TNF-α和TGF-β的基因表達(dá)水平并沒有影響，而經(jīng)LPS刺激后，增加了IL-8和TNF-α的mRNA表達(dá)水平，降低了 TGF-β的mRNA表達(dá)水平；且與對照組 （普通培養(yǎng)基，6μmol/L鋅）相比，隨著鋅濃度的提高，IL-8、TNF-α和TGF-β基因表達(dá)量均呈現(xiàn)增加趨勢。表明經(jīng)LPS刺激所產(chǎn)生的免疫應(yīng)激會促進(jìn)小腸細(xì)胞炎癥反應(yīng)，且隨著鋅濃度的增加，小腸上皮細(xì)胞的促炎性因子的基因表達(dá)呈現(xiàn)增長趨勢，炎癥反應(yīng)加重。這可能是因為小腸上皮細(xì)胞對LPS具有較強的低反應(yīng)性，激活了細(xì)胞免疫系統(tǒng)，而鋅對IL-2、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子具有誘生作用所導(dǎo)致的。

2.3 維生素 廖波（2011）在日糧中添加25-OHD3對輪狀病毒攻毒和脂多糖免疫應(yīng)激下斷奶仔豬生長性能、腸道免疫功能和免疫應(yīng)答的影響和作用機理的研究中發(fā)現(xiàn)，日糧中添加2200 IU/kg的25-OH-D3可促進(jìn)斷奶仔豬腸道黏膜T細(xì)胞分化成熟，提高輔助T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞參與的免疫應(yīng)答，抑制Th-l型輔助細(xì)胞參與的促炎癥反應(yīng)、促進(jìn)Th-2型輔助細(xì)胞參與的抗炎癥反應(yīng)。Th-1和Th-2細(xì)胞主要可通過其產(chǎn)生的細(xì)胞因子發(fā)揮作用。Th-1型細(xì)胞因子可參與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答；Th-2型細(xì)胞因子可通過輔助B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，參與抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。25-OH-D3可以增強Th-2型免疫反應(yīng)，促進(jìn)sIgA的分泌，而sIgA可以有效中和病毒，從而提高斷奶仔豬抵抗腸道疾病的能力。

2.4 牛膝多糖 日糧中添加牛膝多糖能夠增加豬腸道黏膜sIgA的分泌，增強腸道免疫功能。據(jù)報道，一次性腹膜注射80 μg/mL體重大腸桿菌脂多糖（LPS）顯著導(dǎo)致斷奶仔豬3 h回腸黏膜免疫屏障受損，24 h后免疫受損得以緩解，飼料中添加0.1%牛膝多糖（ABP）能增強仔豬回腸黏膜免疫功能，緩解LPS導(dǎo)致的回腸黏膜免疫屏障受損（印遇龍等，2012）。秦文雅（2012）研究表明，LPS 刺激 3 h 后仔豬腸道黏膜sIgA濃度極顯著降低，飼料中添加ABP能極顯著提高回腸黏膜sIgA濃度，但兩者互作不顯著。曾炯等（2012）向斷奶公仔豬飼喂添加0.05%牛膝多糖日糧，與飼喂基礎(chǔ)日糧相比，小腸黏液sIgA的含量顯著提高，十二指腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的數(shù)量顯著提高，表明日糧中添加牛膝多糖可以促進(jìn)斷奶仔豬的腸道黏膜免疫。

2.5 益生菌 腸道益生菌群與動物機體形成相互依賴、相互制約的微生態(tài)平衡系統(tǒng)，主要體現(xiàn)在其可抑制腸道病原菌、調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫這兩個方面。在觀察屎腸球菌EF1對斷奶仔豬小腸黏膜屏障功能影響的試驗中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，益生菌組的空腸黏膜sIgA分泌量提高29.90%，回腸黏膜TNF-α和空腸黏膜IFN-γ含量分別減少56.62%，而空腸和回腸黏膜IL-10含量以及空腸黏膜 TGF-β1含量分別增加 56.65%、21.83%、208.02%（黃怡等，2012）。在研究枯草芽孢桿菌對仔豬小腸局部天然免疫的試驗中，分別于仔豬0、7、14、26日齡灌喂枯草芽孢桿菌（活菌數(shù)為1×108cfu/mL）。結(jié)果顯示，枯草芽孢桿菌能夠顯著提高仔豬小腸IgA分泌細(xì)胞的數(shù)量（李云峰等，2011）。由此可知，益生菌群能夠有效刺激腸道分泌sIgA，而腸道內(nèi)的sIgA能夠選擇性的包被革蘭氏陰性菌，形成抗原抗體復(fù)合物，阻礙細(xì)菌與腸上皮細(xì)胞受體結(jié)合，刺激腸道黏膜黏液分泌并加速黏液層的流動，有效阻止細(xì)菌對腸的黏附。sIgA阻抑黏附的機制可能與其可使病原微生物發(fā)生凝聚、喪失活動能力而不能和腸上皮結(jié)合，或與病原微生物結(jié)合后，阻斷了病原微生物表面的特異結(jié)合位點，因而喪失黏附能力有關(guān)。因此益生菌能夠加強腸道黏膜免疫功能，維護(hù)腸道黏膜屏障的完整性。

2.6 中草藥添加劑 在中草藥對熱應(yīng)激豬腸道黏膜免疫機能的動態(tài)影響機制的研究試驗中，在40℃高溫環(huán)境中，中草藥方I（藿香、蒼術(shù)、黃柏、石膏按 1∶1∶1∶1）和 II（藿香、蒼術(shù)、黃柏、石膏按 1∶1∶1∶0.5）均能調(diào)整熱應(yīng)激下豬空腸組織中TL-2和IL-10分泌紊亂恢復(fù)，并能調(diào)整和維持空腸黏液sIgA含量，對維護(hù)熱應(yīng)激下豬腸道黏膜免疫具有重要意義（王自力等，2007）。

3 小結(jié)

分子生物學(xué)技術(shù)和方法在豬營養(yǎng)免疫研究中的應(yīng)用越來越受到重視，使得豬免疫營養(yǎng)的研究進(jìn)入到細(xì)胞分子階段，其研究深度逐步提升。腸道細(xì)胞能夠產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，在腸黏膜免疫、炎癥中發(fā)揮著多重而嚴(yán)密的調(diào)節(jié)作用，另外，細(xì)胞因子之間以網(wǎng)絡(luò)形式存在，并與腸黏膜的黏液蛋白（主要指sIgA）共同發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，使得黏膜免疫、炎癥調(diào)節(jié)機制極為復(fù)雜。從動物營養(yǎng)和飼料科學(xué)的角度，探討豬腸道黏膜免疫系統(tǒng)和其調(diào)控營養(yǎng)因子，為研究胃腸道黏膜免疫的營養(yǎng)物質(zhì)和作用機理奠定基礎(chǔ)，為維持豬最佳免疫狀態(tài)的腸道黏膜營養(yǎng)物質(zhì)需要量的研究提供理論依據(jù)。但目前對營養(yǎng)素調(diào)控黏膜免疫作用機理的研究不夠深入和系統(tǒng)，還沒有一套反映腸黏膜免疫的特異性指標(biāo)。建立腸黏膜免疫特異性指標(biāo)體系，研究營養(yǎng)素與黏膜免疫（效應(yīng)因子），黏膜免疫與系統(tǒng)免疫之間的關(guān)系等將是未來研究的熱點。

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