乙肝病毒攜帶者與慢性乙肝患者畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射特征分析

鮑詩(shī)平 原晶晶 張帆

乙型肝炎病毒(HBV)感染是嚴(yán)重影響人類健康的全球性疾病，全世界約有3.5億慢性HBV感染者；我國(guó)是HBV感染高流行區(qū)，一般人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)攜帶率為7.18%[1]。既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和/或HBV DNA仍陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)檢查、其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、HBV攜帶者和隱匿性慢性乙型肝炎[2]，國(guó)外研究提示慢性HBV感染者各頻率純音平均聽閾均高于正常人，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]；但此研究未對(duì)HBV感染者進(jìn)行分層研究，且未使用客觀測(cè)聽手段。耳聲發(fā)射能客觀、快速、無(wú)創(chuàng)地反映耳蝸及外毛細(xì)胞(outer hair cell，OHC)的功能狀態(tài)，廣泛應(yīng)用于新生兒聽力篩查、臨床聽力學(xué)診斷及耳蝸功能研究，本研究擬比較純音聽閾正常的慢性乙型肝炎患者及HBV攜帶者畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(DPOAE)的特征，為評(píng)估乙肝患者耳蝸功能提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象及分組 慢性乙肝組共30例(60耳)，其中男16例，女14例，年齡20～40歲，平均29.27±4.42歲；HBV攜帶組29例(58耳)，其中男14例，女15例，年齡20～40歲，平均28.37±4.03歲；正常對(duì)照組33例(66耳)，其中男15例，女18例，年齡20～40歲，平均30.02±3.59歲，既往體健。以上三組均無(wú)中耳及內(nèi)耳疾病，無(wú)噪聲暴露史、耳毒性藥物史、耳聾家族史等，檢查外耳正常，鼓室導(dǎo)抗圖均為A型，0.25～8 kHz倍頻率純音聽閾≤25 dB HL。慢性乙肝組均未使用干擾素抗病毒治療，部分患者使用利巴韋林抗病毒治療。

1.2DPOAE測(cè)試方法 在標(biāo)準(zhǔn)純音測(cè)聽室以Intelligent Hearing耳聲發(fā)射儀對(duì)三組對(duì)象進(jìn)行DPOAE檢測(cè)。L1=65 dB SPL,L2=65 dB SPL，f1/f2=1.22，頻率范圍(以f2為代表)553、783、1 105、1 560,2 211,3 125,4 416,6 250，并在2f1-f2頻率點(diǎn)記錄DPOAE反應(yīng)，以高出本底噪聲3 dB為DPOAE引出，以f2為橫坐標(biāo)，2f1-f2處的幅值為縱坐標(biāo)繪出DP圖。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，三組DPOAE幅值比較用方差分析，率或構(gòu)成比用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1三組各頻率DPOAE檢出率比較 慢性乙肝組、HBV攜帶組和對(duì)照組DPOAE檢出率見表1，可見，HBV攜帶組與慢性乙肝組各頻率DPOAE檢出率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組各頻率DPOAE檢出率均高于慢性乙肝組，其中553、6 250 Hz差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，其余頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組各頻率DPOAE檢出率均高于HBV攜帶組，在553、783 Hz差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其余頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 三組各頻率DPOAE檢出率比較(%)

2.2三組各頻率DPOAE幅值比較 慢性乙肝組、HBV攜帶組和對(duì)照組DPOAE幅值見表2，可見，HBV攜帶組各頻率幅值均高于慢性乙肝組，在1 105、1 560、2 211、3 125、4 416、6 250 Hz頻率處差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。對(duì)照組各頻率幅值均高于慢性乙肝組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.01)。

對(duì)照組各頻率幅值高于HBV攜帶組，除1 560 Hz外均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中553、783、1 105、3 125、4 416、6 250 Hz差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表2 三組各頻率DPOAE幅值比較

3 討論

以往研究表明耳聲發(fā)射可以對(duì)早期的耳蝸損傷提出警示，如噪聲暴露、藥物損傷、老年性聽力改變等[4 ]。已知DPOAE幅值下降或未引出與聽力損失有關(guān)，純音聽閾正常者的DPOAE 幅值也可能降低[5]。DPOAE 幅值降低可能預(yù)示早期聽力損失[6]，即DPOAE 測(cè)試可先于純音聽閾檢測(cè)發(fā)現(xiàn)早期聽力下降，純音聽閾正常而DPOAE 異常是潛在聽力下降的早期表現(xiàn)。

近年來(lái)，研究者們發(fā)現(xiàn)病因不明的特發(fā)性耳部疾病可能與病毒感染相關(guān)，如：腮腺炎病毒、艾滋病毒、皰疹病毒等均有引起聽力下降的報(bào)道[7]。文獻(xiàn)報(bào)道HBV并非專一的嗜肝病毒，在肝組織以外，如外周血單核細(xì)胞、胰、脾、皮膚、腎等組織和細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)存在HBV[8]。有文獻(xiàn)報(bào)道[9，10]，患者接種乙肝疫苗后出現(xiàn)右側(cè)耳鳴、耳脹滿感，次日消失，一個(gè)月后第二次接種，患者再次出現(xiàn)耳鳴、耳脹滿感，并出現(xiàn)右側(cè)感音神經(jīng)性聽力損失，考慮與HBV相關(guān)，提出病因可能是內(nèi)耳免疫系統(tǒng)異常。Nasab等[3]對(duì)95例慢性HBV感染者和97例正常人進(jìn)行純音測(cè)聽，結(jié)果顯示慢性HBV感染組左耳語(yǔ)頻平均聽閾為22.1 dB HL，右耳為23.95 dB HL，正常對(duì)照組為左耳8.4 dB HL，右耳8.95 dB HL，HBV感染組較對(duì)照組聽力顯著下降；推測(cè)乙肝病毒可引起聽力下降，并推論乙肝相關(guān)性聽力損失與乙肝患者血管改變、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎有關(guān)[11]。Huang等[12]報(bào)道一例20歲患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左耳聽力下降2天，該患者幼年起攜帶乙肝病毒，沒(méi)有相關(guān)癥狀，入院檢查提示乙肝急劇加重，頭顱MRI提示迷路炎，推測(cè)HBV病毒載量升高，導(dǎo)致全身的病毒血癥，病毒經(jīng)由血液途徑影響內(nèi)耳，導(dǎo)致內(nèi)耳嚴(yán)重的病理生理改變，或引起免疫學(xué)改變，從而引起聽力下降；作者提出耳聾與乙型病毒性肝炎進(jìn)展的相關(guān)性值得進(jìn)一步研究。

本研究對(duì)純音聽閾正常的HBV攜帶者與慢性乙肝患者進(jìn)行DPOAE檢測(cè)，因有報(bào)道干擾素對(duì)聽力有影響[13]，故本研究選取的慢性乙肝患者均未使用干擾素注射抗病毒治療，僅部分患者口服利巴韋林抗病毒治療。結(jié)果提示，對(duì)照組553、6 250 Hz DPOAE檢出率高于慢性乙肝組，553、783 Hz檢出率高于HBV攜帶組；而HBV攜帶組各頻率DPOAE檢出率與慢性乙肝組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組比較，慢性乙肝組、HBV攜帶組DPOAE幅值下降，慢性乙肝組在1 105、1 560、2 211、3 125、4 416、6 250 Hz DPOAE幅值低于HBV攜帶組，提示慢性乙肝組和HBV攜帶組均有潛在的耳蝸功能損失，且慢性乙肝患者較HBV攜帶組更加明顯。HBV感染導(dǎo)致聽力下降的可能原因有：①HBV感染者體內(nèi)的天然免疫和特異性免疫功能損傷[14]，HBV的感染控制與機(jī)體免疫應(yīng)答的狀態(tài)緊密相關(guān)，考慮可能引起內(nèi)耳免疫狀況的改變，導(dǎo)致聽力損傷；②慢性乙肝患者HBV病毒載量升高，可能導(dǎo)致全身的病毒血癥，病毒可經(jīng)由血液途徑影響內(nèi)耳，導(dǎo)致病理生理的改變，因此慢性乙肝組較HBV攜帶組DPOAE幅值下降更明顯；③乙肝病毒感染的不同階段對(duì)聽力的影響可能不同，可能與免疫改變相關(guān)[15]，下一步可擴(kuò)大樣本量，增加乙肝肝硬化患者，進(jìn)一步研究不同階段慢性HBV感染者聽力改變的情況。

本研究結(jié)果提示慢性乙肝組和HBV攜帶組均有潛在的耳蝸功能受損，且前者潛在耳蝸功能受損較后者明顯，考慮乙肝病毒感染所致肝病的進(jìn)展與聽力損失有一定關(guān)系，因此，對(duì)慢性乙肝病患者應(yīng)關(guān)注聽力情況，建議在治療原發(fā)病的同時(shí)，應(yīng)注意保護(hù)聽力。

1 黃道, 朱韌, 張欣欣. 慢性乙型肝炎免疫發(fā)病機(jī)制及免疫治療[J].中國(guó)病毒病雜志，2013, 5:233.

2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙肝防治指南(2010年版)[J]. 胃腸病學(xué), 2011, 16:351.

3 Nasab MS, Fathololoomi MR, Alizamir A,et al. Association between hepatitis B and hearing status[J].Oman Medical Journal, 2012, 27:418.

4 Rao A,Tusler EM,Formo A.Comparison of 2f1-f2 DPOAE and 2f2-f1 DPOAE fi ne structure in young and middle-aged adults[J].International Journal of Audiology,2014,53:165.

5 Job A，Raynal M，Kossowski M．Susceptibility to tinnitus revealed at 2 kHz range by bilateral lower DPOAEs in normal hearing subjects with noise exposure[J]．Audiol Neurootol，2007，12:137．

6 Job A，Raynal M，Kossowski M，et al．Otoacoustic detection of risk of early hearing loss in ears with normal audiograms: a 3-year follow-up study [J]． Hear Res，2009，251: 10．

7 Mishra B, Panda N, Singh MP,et al. Viral infections in sudden hearing loss. Do we have enough evidence[J]?Kathmandu Univ Med J,2005,3:230.

8 Lin CY.Hepatitis B virus deoxyribonucleic acid in kidney cellsprobably leading to viral pathogenesis among hepatitis B virusassociated membranous nephropathy patients[J].Nephron,1993,63:58.

9 Bonfils P, Biacabe B, Potard G,et al. Fluctuant perception hearing loss after hepatitis B vaccine[J].Ann Otolaryngol Chir Cervicofac,1996,113:359.

10 Biacabe B, Erminy M, Bonfils P. A case report of fluctuant sensorineural hearing loss after hepatitis B vaccination[J]. Auris Nasus Larynx,1997,24:357.

11 Rowe-Jones JM,MacallanDC,Sorooshian M. PolyarteritisNodosa presenting as bilateral sudden onset cochleovestibular failure in a young woman[J]. JLaryngol Otol,1990,104:562.

12 Huang CC, Lin WB, Chang PH,et al. Sudden deafness as a presenting symptom of chronic hepatitis B with acute exacerbation[J]. Otolaryngol Head Neck Surg,2009,141:659.

13 Sharifian MR, Kamandi S, Sima HR, et al. INF- α and ototoxicity[J]. Biomed Res Int, 2013, 2013: 295327.

14 魏來(lái), 張恒輝. 病毒性肝炎免疫監(jiān)測(cè)研究的新趨勢(shì):量化、特異及緊密結(jié)合臨床[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2007,10:1090.

15 何庭宇, 盧蘭芬, 楊山虹,等. 乙型肝炎患者不同病期免疫功能指標(biāo)與肝功能的關(guān)系[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)學(xué)分冊(cè),2005,8：560.