低分子肝素在復發(fā)性流產(chǎn)中的應用

高秀芹

[摘要] 目的 探究低分子肝素應用于復發(fā)性流產(chǎn)治療中的安全性和有效性。方法 選取2016年6月—2017年5月該院108例不明原因的復發(fā)性流產(chǎn)的患者作為研究對象，通過隨機分配方式將其分成例數(shù)相等的兩組，對照組54例患者使用傳統(tǒng)保胎治療，觀察組54例患者在傳統(tǒng)治療的基礎上加用低分子肝素治療，觀察并對比其療效。 結果 治療過程中，對照組患者的妊娠并發(fā)癥率24.07%顯著高于觀察組的妊娠并發(fā)癥率7.41%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.65，P<0.05）；對照組中胎兒畸形有1例，觀察組胎兒畸形有0例，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.01，P>0.05）；觀察組的臨床療效（總有效率為87.04%）顯著高于對照組（總有效率為66.67%），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.30，P<0.05）。兩組患者均未出現(xiàn)明顯的副作用。結論 在復發(fā)性流產(chǎn)的治療中使用低分子肝素可以有效減少孕婦的妊娠并發(fā)癥，改善患者的妊娠結局，具有良好的臨床效果，值得進行推廣使用。

[關鍵詞] 復發(fā)性流產(chǎn)；低分子肝素；常規(guī)治療；臨床療效

[中圖分類號] R5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）10（c）-0082-03

[Abstract] Objective To investigate the safety and efficacy of low molecular weight heparin in the treatment of recurrent spontaneous abortion. Methods A total of 108 patients with unexplained recurrent spontaneous abortion from June 2016 to May 2017 were enrolled conveniently in the study. They were randomly divided into two groups. The control group of 54 patients used traditional miscarriage treatment， 54 patients in the observation group were treated with low molecular weight heparin on the basis of traditional treatment， and the efficacy was observed and compared. Results During the treatment， the pregnancy complication rate of the control group （24.07%） was significantly higher than that of the observation group （7.41%）， the difference was statistically significant（χ2=5.65， P<0.05）； There were 1 case of fetal malformation and 0 cases of fetal malformation in the observation group， the difference was not obvious， the different was statistically significant（χ2=1.01， P>0.05）. The clinical efficacy of the observation group （total effective rate was 87.04%） was significantly higher than the control group （total effective rate 66.67%）， the different was statistically significant（χ2=6.30， P<0.05）. No significant side effects were observed in either group. Conclusion The use of low molecular weight heparin in the treatment of recurrent spontaneous abortion can effectively reduce pregnancy complications in pregnant women and improve the pregnancy outcome of patients. It has a good clinical effect and is worthy of promotion.

[Key words] Recurrent spontaneous abortion； Low molecular weight heparin； Conventional treatment； Clinical efficacy

孕28周之前，孕婦妊娠過程失敗、造成胎兒死亡，胎兒體重不足1 000 g的妊娠物自然丟失，稱為自然流產(chǎn)，如果同一性伴侶連續(xù)1～2次以上的妊娠丟失則為復發(fā)性流產(chǎn)，舊稱習慣性流產(chǎn)[1]。復發(fā)性流產(chǎn)的病因非常復雜，主要有染色體異常（流產(chǎn)夫妻或胚胎染色體異常）、免疫功能異常、內(nèi)分泌異常、生殖道解剖結構異常、生殖道感染、血栓前狀態(tài)以及不明原因[2]。該病癥如果缺乏有效的治療方法，使女性難以孕育健康的下一代，從而產(chǎn)生焦慮降低生活的幸福感，給女性及其家庭帶來巨大的困擾。近年來研究表明血栓前狀態(tài)在復發(fā)性流產(chǎn)發(fā)病中占有重要地位。而低分子肝素具有良好的抗凝、抗血栓作用，該文研究使用低分子肝素治療該院2016年6月—2017年5月收治的54例復發(fā)性流產(chǎn)取得了良好的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院接受治療的108例復發(fā)性流產(chǎn)史的患者作為研究對象，所有患者均已排除生殖道解剖、染色體、內(nèi)分泌、感染及內(nèi)外科合并癥等明確原因，該研究所選病例已獲得倫理委員會批準，且患者或家屬均已知情同意。通過隨機分配方式將其分成對照組54例和觀察組54例：對照組孕婦最小年齡為23歲，最大年齡為37歲，平均年齡為（30.41±2.17）歲；平均流產(chǎn)次數(shù)為（3.12±1.12）次；平均流產(chǎn)時間為（9.25±1.23）周。觀察組孕婦最小年齡為25歲，最大年齡為38歲，平均年齡為（30.25±2.34）歲；平均流產(chǎn)次數(shù)為（3.20±1.18）次；平均流產(chǎn)時間為（9.30±1.28）周。對比兩組患者的年齡、流產(chǎn)次數(shù)和流產(chǎn)時間等一般資料發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

對照組54例患者高凝狀態(tài)14例（單純D-二聚體升高5例，D-二聚體和APTT縮短9例），觀察組54例患者高凝狀態(tài)16例（單純D-二聚體升高5例，D-二聚體和APTT縮短11例），兩者比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 治療方法

該實驗采用隨機對照研究的方法進行研究，給予對照組孕婦傳統(tǒng)保胎治療：妊娠前口服阿司匹林（國藥準字H51021475）50～75 mg/d，分3次服用，檢查血HCG確定成功妊娠后，給孕婦口服地屈孕酮（H20110 208）1片/d，同時聯(lián)合維生素E膠丸（國藥準字H20003 090）1粒/次，2次/d；滋腎育胎丸（國藥準字Z44020008）5 g/次，3次/d；葉酸片（國藥準字H12020215）0.4 mg/次，1次/d，同時囑患者臥床休息，禁性生活。持續(xù)治療至超過上次流產(chǎn)孕周1～2周，查血HCG、雌二醇、孕酮上升良好，彩超示胎兒發(fā)育正常，可見心管搏動停藥。若仍有先兆流產(chǎn)征兆，治療至12周。對于中晚期有先兆流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)癥狀的患者予抑制宮縮及促胎肺成熟至34周。觀察組所有孕婦則在上述傳統(tǒng)治療方法的基礎上加用低分子肝素鈣（速碧林）（國藥準字J20090004）治療，從確診妊娠即開始使用，劑量4 100 IU，皮下注射1～2次/d（根據(jù)血HCG及胚胎發(fā)育情況調(diào)整用量），注射至超過上次流產(chǎn)孕周2～4周，檢查無異常可停藥。每1～2周復查一次D-二聚體和APTT，如D-二聚體降至0.3～0.4 mg/L、APTT延長1.5～2倍以上或血小板低于原值30%～50%停用肝素。

1.3 觀察指標

①觀察兩組孕婦妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生情況和胎兒是否存在畸形對比其療效。并發(fā)癥主要包括胎兒生長受限、羊水過少、肝內(nèi)膽汁淤積癥和子癇前期等，胎兒畸形情況使用B超進行檢查。妊娠并發(fā)癥率=妊娠并發(fā)癥出現(xiàn)例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。

②通過觀察兩組孕婦的妊娠結局，流產(chǎn)、早產(chǎn)、足月產(chǎn)的例數(shù)對比其療效?？傆行?（早產(chǎn)例數(shù)+足月產(chǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%[3]。

1.4 統(tǒng)計方法

使用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析和處理，計數(shù)資料使用[n（%）]表示，并采用進行χ2檢驗，計量資料使用均數(shù)±標準差（x±s）表示，并采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 對照組與觀察組的妊娠并發(fā)癥與胎兒畸形情況

治療過程中，對照組孕婦的妊娠并發(fā)癥率（24.07%）顯著高于觀察組的妊娠并發(fā)癥率（7.41%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。對照組中胎兒畸形有1例，觀察組中無胎兒畸形，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 對照組與觀察組療效對比

經(jīng)過治療，觀察組的臨床療效（總有效率為87.04%）顯著高于對照組（總有效率為66.67%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 不良反應

低分子肝素過敏少見，常見的過敏反應為發(fā)熱、惡心、哮喘、過敏性鼻炎、皮疹等，出現(xiàn)輕度過敏癥狀一般無需停藥，予抗過敏治療。而該院使用的低分子肝素鈣（速碧林）過敏反應相對更少見。兩組患者均未出現(xiàn)肝功能損害、過敏反應、出血、血小板減少、骨質(zhì)疏松等不良反應。

3 討論

復發(fā)性流產(chǎn)由于病因復雜且發(fā)病率較高，如何對其進行有效治療一直是臨床醫(yī)學上的難點。目前有關研究證實，血栓前狀態(tài)與復發(fā)性流產(chǎn)關系密切，是導致復發(fā)性流產(chǎn)的重要原因。因此抗凝治療被認為是治療復發(fā)性流產(chǎn)有效的方法。該研究將復發(fā)性流產(chǎn)患者隨機分兩組，觀察組用小劑量低分子肝素進行治療，取得較好的效果。

血栓前狀態(tài)又稱易栓癥，是自身免疫性復發(fā)性流產(chǎn)的一種類型。指凝血因子濃度升高，或凝血抑制濃度降低而產(chǎn)生的血液易凝狀態(tài)，尚未達到生成血栓的程度，或者形成的少量血栓正處于溶解狀態(tài)[4]。具有正常生理功能的孕婦，其血液中的抗凝因子、凝血因子和纖溶系統(tǒng)均保持在一定水平并調(diào)節(jié)體內(nèi)血液循環(huán)的動態(tài)平衡[5]。女性懷孕后，凝血因子增加，血液處于高凝狀態(tài)，可預防產(chǎn)后出血的產(chǎn)生，但是如果持續(xù)保持高凝狀態(tài)，血小板在血液中高度聚集，容易形成微血栓，不利于血液的正常流動，從而導致子宮胎盤微循環(huán)障礙，引起胎兒缺血、缺氧，最終流產(chǎn)、羊水過少、胎兒宮內(nèi)生長受限、妊娠期膽汁淤積癥、子癇前期。因此抗凝治療就顯得至關重要。小劑量阿司匹林和低分子肝素都是臨床上治療復發(fā)性流產(chǎn)的常用藥物[6]。阿司匹林屬于環(huán)氧酶抑制劑，能抗血栓形成和緩解血管痙攣，有效促進血液的流通，但是阿司匹林孕期用藥屬于C類，是否致畸尚不明確，同時可產(chǎn)生消化道潰瘍、出血、過敏等副作用。低分子肝素具有顯著的抗血栓、抗凝、抗炎和免疫調(diào)節(jié)的功能，同時對滋養(yǎng)細胞的分化和侵襲具有促進作用[7]。孕期用藥屬于B類，不通過胎盤屏障，孕期使用對母胎安全。該研究觀察組中54例患者使用低分子肝素均未出現(xiàn)副反應，該院使用過程中對患者嚴密觀察，囑其定期復查，出現(xiàn)異常及時停藥，避免副作用的發(fā)生。該文對照組在治療過程中孕婦的妊娠并發(fā)癥率為24.07%，顯著高于觀察組的7.41%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。該文觀察組的臨床療效（總有效率為87.04%）顯著高于對照組（總有效率為66.67%），（P<0.05），均說明了低分子肝素聯(lián)合傳統(tǒng)保胎治療可明顯降低妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生率，有效改善復發(fā)性流產(chǎn)的妊娠結局。王金英[8]的《低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮對復發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠結局的影響》這一研究中，其結果得出，對照組的早產(chǎn)率為28.6%、流產(chǎn)率為50.0%、足月生產(chǎn)率21.4%，而采用低分子肝素治療的試驗組，其早產(chǎn)率26.2%、流產(chǎn)率31.0%、足月生產(chǎn)率為42.8%，這一結果與本文研究結果相似，說明采用低分子肝素治療復發(fā)性流產(chǎn)能夠有效改善患者的分娩結局，促進胎兒成活。

綜上所述，該研究表明，對于排除了生殖道解剖、染色體、內(nèi)分泌、感染及內(nèi)外科合并癥等明確原因的復發(fā)性流產(chǎn)的患者，使用低分子肝素抗凝療法可以有效減少孕婦的妊娠并發(fā)癥，改善孕婦的妊娠結局，是一種安全、有效的治療方法，值得進行臨床推廣使用。

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[2] 謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：47-50.

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[4] 陳建明.復發(fā)性流產(chǎn)[M].廣州.廣東科技出版社，2015：19-20.

[5] 鄒琳，何紅華，龐小艷，等.低分子肝素在人類輔助生殖技術獲得妊娠后發(fā)生復發(fā)性流產(chǎn)患者中的臨床研究[J].醫(yī)學研究生學報，2017，30（4）：399-404.

[6] 楊艷敏，黃官友，趙淑云，等.孕前阿司匹林聯(lián)合孕期小劑量低分子肝素鈉治療血栓前狀態(tài)導致復發(fā)性流產(chǎn)的臨床效果[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2018，22（3）：115-119.

[7] 徐婉妍， 林朝鳳， 徐小鳳.低分子肝素聯(lián)合阿司匹林對復發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的臨床價值[J].中國當代醫(yī)藥， 2017， 24（4）：141-143.

[8] 王金英.低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮對復發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠結局的影響[J].中國藥物經(jīng)濟學， 2017， 12（7）：50-52.

（收稿日期：2018-07-25）