奧曲肽治療肝性胸水臨床觀察分析

李文忠+周清文+張宏博

【摘要】 目的：探討肝性胸水的發(fā)病機(jī)制及奧曲肽治療的臨床療效。方法：收集45例肝性胸水患者，隨機(jī)分為治療組23例和對(duì)照組22例，對(duì)照組采用常規(guī)限制水、鈉鹽攝入，補(bǔ)充血漿或白蛋白，利尿及營(yíng)養(yǎng)支持治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予奧曲肽0.1 mg皮下注射，8 h/次治療，療程2周，治療后觀察臨床癥狀、胸水及尿量變化情況。結(jié)果：根據(jù)胸片觀察胸水的變化，評(píng)估療效，治療組總有效率86.9%，明顯高于對(duì)照組68.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組24 h尿量（2045±352）mL較對(duì)照組24 h尿量（1468±187）mL明顯增加，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：奧曲肽通過降低門靜脈壓力，增加腎血流灌注，能有效治療肝性胸水。

【關(guān)鍵詞】 肝性胸水； 發(fā)病機(jī)制； 奧曲肽； 治療

【Abstract】 Objective：To investigate the pathogenesis of hepatic hydrothorax and the clinical efficacy of octreotide treatment for hepatic hydrothorax.Method：45 patients with hepatic hydrothorax were collected and randomly divided into treatment group of 23 cases and control group of 22 cases.The control group was treated with routine restriction of water and sodium，plasma or albumin infusion，applying diuretics and nutritional support.On the basis of routine treatment，the treatment group received Octreotide 0.1 mg subcutaneous injection，3 times daily for 2 weeks.After treatment，the clinical symptoms，hydrothorax and urine output of two groups were observed.Result：According to X-ray，evaluate the change of hydrothorax，the total effective rate was 86.9% in the treatment group，which was significantly higher than that control group of 68.1%，the difference was statistically significant（P<0.05）.The 24 h urine output in the treatment group was （2445±352）mL significantly increased than that of control group（1468±187）mL，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Octreotide can effectively treat hepatic hydrothorax by reducing portal venous pressure and increasing renal blood flow.

【Key words】 Hepatic hydrothorax； Pathogenesis； Octreotide； Treatment

First-authors address：Changan Hospital，Xian 710016，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.34.038

肝性胸水是肝硬化失代償期的并發(fā)癥之一，多在腹水的基礎(chǔ)上出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為胸悶、氣促、呼吸困難，早期癥狀不明顯，容易忽視，隨著病情發(fā)展，胸水量增多，癥狀的出現(xiàn)，治療比較困難。本院采用奧曲肽治療肝性胸水，并與常規(guī)治療比較，療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2013年6月-2017年5月收治的肝性胸水患者45例，男32例，女13例；年齡31～76歲，平均（57.6±9.3）歲；其中乙肝肝硬化33例，丙肝肝硬化5例，酒精性肝硬化3例，原發(fā)性膽汁性肝硬化2例，不明原因肝硬化2例；肝功能Child-pugh分級(jí)：B級(jí)19例，C級(jí)26例。入選條件：（1）腹部B超或CT檢查提示肝硬化門靜脈寬度﹥1.2 cm，排除門靜脈血栓及海綿樣變性；（2）胸片檢查提示胸腔積液，胸水穿刺化驗(yàn)為漏出液，排除結(jié)核、腫瘤等原因引起的胸腔積液；（3）治療前1周未出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病，未合并感染或感染得到控制。45例患者呼吸道臨床癥狀為胸悶、氣促、呼吸困難，胸片檢查提示胸腔積液，依據(jù)胸片評(píng)估胸水的量，液面內(nèi)緣超過第二前肋為大量胸水，液面內(nèi)緣在第四前肋以下為少量胸水，介于大量與少量之間為中等量胸水，大量15例，中量24例，少量6例，其中胸水位于右側(cè)36例，雙側(cè)7例，左側(cè)2例，B超檢查均有不同程度腹水。所有患者隨機(jī)分為兩組，治療組23例，對(duì)照組22例。兩組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組常規(guī)采用臥床休息，限制水、鈉鹽攝入，補(bǔ)充血漿或白蛋白，利尿及營(yíng)養(yǎng)支持治療，每日鈉的攝入量限制在2.0 g內(nèi)，利尿劑螺內(nèi)酯和呋塞米開始劑量各為100 mg和40 mg/d，晨頓服，若效果不明顯可逐漸增加至400 mg和160 mg/d。對(duì)大量胸水伴呼吸困難的患者，行胸腔穿刺放水治療1～2次，合并大量腹水患者，同時(shí)給予腹腔穿刺放腹水，以緩解癥狀。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予奧曲肽（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20090272，生產(chǎn)廠家：上海麗珠制藥有限公司）0.1 mg皮下注射，8 h/次，療程2周。endprint

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 治療過程中觀察生命體征及臨床癥狀的變化，每天記錄尿量，每4～5天監(jiān)測(cè)電解質(zhì)的變化，2周后根據(jù)胸片檢查結(jié)果觀察胸水變化，評(píng)估療效。顯效：臨床癥狀消失，胸水基本消失，未出現(xiàn)并發(fā)癥或并發(fā)癥經(jīng)治療明顯好轉(zhuǎn)；有效：臨床癥狀基本消失，胸水量減少50%以上，未出現(xiàn)并發(fā)癥或并發(fā)癥經(jīng)治療明顯好轉(zhuǎn)；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)明顯改善，胸水量較前無(wú)明顯減少，或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥經(jīng)治療效果不佳?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的尿量及相關(guān)并發(fā)癥比較 治療組24 h尿量平均（2045±352）mL明顯高于比對(duì)照組的（1468±187）mL，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療過程中，治療組并發(fā)電解質(zhì)紊亂5例（21.7%），對(duì)照組并發(fā)電解質(zhì)紊亂4例（18.2%），并發(fā)肝性腦病2例，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組患者的治療效果比較 經(jīng)治療，治療組總有效率為86.9%（20/23）明顯高于對(duì)照組68.1%（15/22），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。兩組共有10例無(wú)效患者，均為大量胸水，出現(xiàn)時(shí)間超過2個(gè)月，且合并有大量腹水和嚴(yán)重低蛋白血癥（<28 g/L）。

3 討論

肝性胸水是肝硬化失代償期的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率占肝硬化患者的5%～10%[1]，肝性胸水一般是在大量腹水的基礎(chǔ)上產(chǎn)生，少量腹水或無(wú)腹水患者亦可發(fā)生，但病例不多。肝性胸水發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，據(jù)文獻(xiàn)[2-5]報(bào)道，其形成可能與以下因素有關(guān)：（1）門靜脈高壓，肝硬化產(chǎn)生門靜脈高壓導(dǎo)致側(cè)枝循環(huán)形成，食管靜脈叢的奇靜脈和半奇靜脈壓力升高，壁層胸膜靜水壓增高，從而導(dǎo)致胸水形成。（2）低蛋白血癥，肝硬化時(shí)由于蛋白合成功能障礙，加之80%～100%患者均存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良[6]，導(dǎo)致血漿膠體滲透壓降低，致使血漿外滲，產(chǎn)生胸水、腹水。（3）橫隔裂孔，這可能是目前認(rèn)為肝性胸水形成的主要原因，肝硬化腹水時(shí)，腹腔內(nèi)壓升高，橫隔腱索部的膠原囊分開，覆蓋在膈肌表面的漿膜變薄、外翻、形成小泡，一旦小泡破裂，相對(duì)正壓的腹內(nèi)壓就可以驅(qū)使腹水進(jìn)入負(fù)壓的胸腔，形成胸腔積液。（4）淋巴管通路，肝硬化時(shí)淋巴液生成增多導(dǎo)致胸內(nèi)淋巴管壓力增高，管壁外滲或淋巴管破裂，也是胸水形成機(jī)制之一。（5）神經(jīng)-內(nèi)分泌紊亂，肝硬化高排低阻狀態(tài)使大量血液瘀滯，有效循環(huán)血量下降，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等，發(fā)生水鈉潴留，產(chǎn)生肝硬化腹水、胸水。肝性胸水一般多發(fā)生在右側(cè)，可能與左右橫隔的解剖差異、肝臟的解剖位置及淋巴回流的分布等因素有關(guān)，左側(cè)膈肌具有較多的肌纖維，可以抵御腹腔內(nèi)高壓，膈肌缺陷發(fā)生的可能性相對(duì)較小[7]。比較少見的單純性肝性胸水產(chǎn)生的機(jī)制可能是較小的膈肌小孔形成單向流動(dòng)的活瓣，吸氣時(shí)胸腔負(fù)壓增加，腹水通過膈肌小孔進(jìn)入胸腔，當(dāng)腹水的生成量和吸進(jìn)胸腔的量相等時(shí)，且腹水生成的速度等于腹水進(jìn)入胸腔的速度，就形成單純性肝性胸水[8]，單純性肝性胸水必須與結(jié)核、腫瘤等引起的胸腔積液鑒別。本組資料肝性胸水均合并有腹水，無(wú)單純性肝性胸水，可能與入選病例少有關(guān)。胸水右側(cè)占80.0%，雙側(cè)15.6%，左側(cè)4.4%，與文獻(xiàn)[9]報(bào)道基本一致。

肝性胸水依據(jù)病史、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查診斷并不困難，早期由于胸水量少，呼吸道癥狀不明顯，容易漏診，隨著胸水量的增多，胸悶、氣促、呼吸困難等癥狀的出現(xiàn)，會(huì)加重肝臟缺氧，導(dǎo)致肝性腦病、肝腎綜合征、腹腔感染、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥的發(fā)生或加重，最終導(dǎo)致肝功能衰竭而危及患者生命[10-11]。肝性胸水發(fā)病機(jī)制尚不完全明顯，臨床缺乏有效的治療方法，常用的方法有：（1）一般常規(guī)治療，限制水、鈉鹽攝入，補(bǔ)充血漿或人血白蛋白、利尿及營(yíng)養(yǎng)支持治療，效果不穩(wěn)定，易反復(fù)，尤其對(duì)大量胸水患者，癥狀難以控制。（2）胸腔穿刺或置管放液，可以減輕癥狀，但不能解決胸水產(chǎn)生的根本問題，容易出現(xiàn)血容量減少、電解質(zhì)紊亂、白蛋白丟失、感染、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥。（3）胸膜固定術(shù)：通過胸腔鏡或胸腔穿刺放水后將高滲葡萄糖、四環(huán)素、滑石粉等具有刺激性藥物注入胸腔，產(chǎn)生化學(xué)性炎癥，使臟層胸膜與壁層胸膜粘連在一起，從而減少胸水的產(chǎn)生，但對(duì)漏出性胸水作用甚微，因?yàn)槁┏鲆寒a(chǎn)生較快，不利于臟壁胸膜粘連，且易發(fā)生胸痛、發(fā)熱、肺炎、膿胸、肺不張等并發(fā)癥[12]。因患者免疫力低，耐受性差，臨床需慎用。（4）經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS），可以有效降低門脈壓力，減少腹水的產(chǎn)生，進(jìn)一步減少胸水的形成，缺點(diǎn)是增加肝性腦病的發(fā)生率，誘發(fā)或加重肝衰竭和右心衰竭。（5）肝移植，是唯一有效的治療方法，從根本上改善肝功能，治療肝硬化及其相關(guān)并發(fā)癥，但供體緊缺，移植費(fèi)用高移植后免疫排除反應(yīng)等諸多因素限制其臨床應(yīng)用。

臨床上基本采取常規(guī)治療和胸腔穿刺放水，胸膜粘連術(shù)因容易產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床用之甚少，TIPS和肝移植因技術(shù)、設(shè)備及相關(guān)配套要求高，基層醫(yī)院很難開展。常規(guī)治療對(duì)大部分患者有效，但仍有約25%患者對(duì)常規(guī)治療無(wú)效[13-14]，對(duì)大量胸水常規(guī)治療無(wú)效的患者臨床常反復(fù)抽放胸水緩解癥狀，但頻繁放胸水會(huì)打破胸腹腔壓力平衡，使腹水不斷地由橫隔裂孔進(jìn)入胸腔，膈肌活瓣頻繁開放，不利于愈合反而延長(zhǎng)了病程，而且還會(huì)引起相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生或加重。肝性胸水基本上是在肝硬化腹水的基礎(chǔ)上產(chǎn)生，門靜脈高壓和水鈉潴留是肝硬化腹水形成的兩個(gè)重要因素，因此降低門脈高壓、減少水鈉潴留是治療肝硬化腹水的關(guān)鍵[15-16]。奧曲肽是生長(zhǎng)抑素類似物，屬于人工合成的八肽化合物，其半衰期是天然生長(zhǎng)抑素的30倍，通過抑制具有血管活性的胃腸肽激素釋放，促進(jìn)內(nèi)臟血管的收縮，縮小門靜脈及脾靜脈的主干內(nèi)徑，減少門靜脈血流量，降低門靜脈壓力，臨床多用于食管-胃底靜脈曲張破裂出血。臨床研究表明奧曲肽還可以抑制腎素的釋放，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使血管阻力下降，降低血漿中醛固酮水平，同時(shí)減少抗利尿激素的釋放，從而改善腎臟的血流灌注，增加尿量，減少水鈉潴留，促進(jìn)腹水的消退，基于這種理論，臨床上利用奧曲肽治療肝硬化腹水取得了良好效果[17]。通過對(duì)肝性胸水發(fā)病機(jī)制探討，發(fā)現(xiàn)門靜脈高壓、水鈉潴留也與肝性胸水的形成密切相關(guān)，Dumortier等[18]報(bào)道，靜脈應(yīng)用奧曲肽5 d可引起尿鈉和尿量排除增加，有利于肝性胸水的消退，而臨床上常規(guī)治療肝性胸水時(shí)，常忽視了降低門脈壓，改善腎血流治療。本研究在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合奧曲肽治療，治療4～5 d后患者尿量明顯增加，胸水減少，呼吸道癥狀改善，奧曲肽通過收縮內(nèi)臟血管，降低門靜脈壓力，通過改善腎臟血流，增加排尿量，對(duì)肝性胸水有顯著的治療作用，還可預(yù)防門脈高壓引起的消化道出血。對(duì)照組癥狀無(wú)明顯改善的患者不斷加大利尿藥物劑量或反復(fù)胸腔穿刺放水，由于存在明顯的體循環(huán)血容量不足，使用較大劑量利尿劑，非但利尿效果不佳，反而使腎小球?yàn)V過率及腎血流量明顯減少，從而導(dǎo)致腎功能衰竭及嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂，反復(fù)胸穿放水還會(huì)引起蛋白丟失、感染、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥。兩組在治療過程中均有電解質(zhì)紊亂發(fā)生，治療組電解質(zhì)紊亂發(fā)生率為21.7%，與對(duì)照組的18.2%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可能與過量使用利尿劑有關(guān)，與許亮等[19]學(xué)者研究結(jié)果一致。對(duì)照組出現(xiàn)肝性腦病2例，均為大量胸腔積液，可能與在利尿治療無(wú)效的情況下反復(fù)胸腔穿刺放水，引起電解質(zhì)紊亂、腹腔感染有關(guān)。無(wú)論治療組還是對(duì)照組，均有無(wú)效患者，分析原因發(fā)現(xiàn)患者均有大量胸水，持續(xù)時(shí)間超過2個(gè)月，且合并多種其他并發(fā)癥，肝功能分級(jí)C級(jí)，對(duì)治療反應(yīng)差，說(shuō)明肝硬化并發(fā)胸腔積液是病情危重的征兆，并且與胸腔積液量的多少，出現(xiàn)時(shí)間呈正相關(guān)[20]，最終可能還需依靠肝移植從根本上解決患者的治療，因此對(duì)肝硬化患者應(yīng)注意密切監(jiān)測(cè)胸水產(chǎn)生情況，及早期治療，改善預(yù)后。endprint

綜上所述，肝性胸水發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，與多種因素有關(guān)，治療需早期、綜合治療，奧曲肽通過降低門靜脈壓力和抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，改善腎血流灌注，減少水鈉潴留，能有效治療肝性胸水，并能預(yù)防肝硬化門脈高壓引起的消化道出血的發(fā)生。

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（收稿日期：2017-09-07） （本文編輯：周亞杰）endprint