IGF—1生成試驗(yàn)在ISS患兒生長激素治療前的療效評(píng)估

黎娟娟+但揚(yáng)華+胡華燕

【摘要】 目的：探討IGF-1生成試驗(yàn)在ISS患兒生長激素治療前的療效評(píng)估，以期為ISS患兒的治療提供一定的理論依據(jù)。方法：選取2012年1月-2015年1月期間于本院經(jīng)左旋多巴激發(fā)試驗(yàn)及精氨酸激發(fā)試驗(yàn)診斷為ISS及GHD的青春期前患兒共80例，其中ISS患兒50例，GHD患兒30例。對(duì)50例ISS患兒進(jìn)行IGF-1生成試驗(yàn)，根據(jù)IGF-1結(jié)果，將IGF-1增長2倍及以上者分為ISS-A組（30例），增長不足2倍者分為ISS-B組（20例）。將30例GHD設(shè)為GHD組。對(duì)三組患者均予以重組人生長激素治療

2年，比較三組患者的療效。結(jié)果：治療后，第一年三組患兒增加的平均身高比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；第二年ISS-A組與GHD組患兒增加的平均身高分別為（9.12±1.58）、（9.23±1.66）cm，明顯高于ISS-B組（7.18±1.43）cm，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），ISS-A組與GHD組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。ISS-A組與GHD組的身高SDS分別為（-2.11±0.28）、（-2.06±0.31），明顯高于ISS-B組（-2.45±0.39），比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），ISS-A組與GHD組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。ISS-A組與GHD組的IGF-1水平分別為（328.64±58.47）、（332.59±60.83）ng/mL，明顯高于ISS-B組（279.83±50.63）ng/mL，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），ISS-A組與GHD組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。三組患者的BMI及IGFBP-3水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：重組人生長激素治療IGF-1生成試驗(yàn)中IGF-1增長2倍及以上患兒的臨床療效與GHD患兒差異不明顯，但顯著優(yōu)于IGF-1增長不足2倍的患兒，故IGF-1生成試驗(yàn)在ISS患兒生長激素治療前的療效評(píng)估中具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】 IGF-1生成試驗(yàn)； ISS患兒； GHD患兒； 治療前； 評(píng)估

【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy of IGF-1 production in the treatment of children with ISS before growth hormone therapy，with a view to provide a theoretical basis for the treatment of children with ISS.Method：A total of 80 children with pre-puberty were diagnosed by Levodopa challenge and Arginine challenge in our hospital from January 2012 to January 2015. Of these，50 children with ISS were given IGF-1 production，according to IGF-1 results，IGF-1 increased by 2 times and above were divided into ISS-A group of 30 cases，less than 2 times the growth of children with IGF-1 divided into ISS-B group of 20 cases.30 cases of GHD set to GHD group.Three groups of patients were treated with recombinant human growth hormone for 2 years，the efficacy of three groups were compared.Result：The average height of the children in the first year of three groups were not statistically significant differences（P>0.05）.In the second year，the average height of ISS-A group and ISS-B group were respectively （9.12±1.58） and （9.23±1.66）cm，significantly higher than that of ISS-B group （7.18±1.43）cm，the differences were statistically significant（P<0.05），there was no significant difference between ISS-A group and GHD group（P>0.05）.The standard deviation of mean height of ISS-A group and GHD group were respectively （-2.11±0.28），（-2.06±0.31），which were significantly higher than that of ISS-B group （-2.45±0.39），the differences were statistically significant（P<0.05）.Between ISS-A group and GHD group there was no significant difference（P>0.05）.The levels of IGF-1 in ISS-A group and GHD group were respectively （328.64±58.47） and （332.59±60.83）ng/mL，which was significantly higher than that of ISS-B group（P<0.05），there was no significant difference between ISS-A group and GHD group（P>0.05）.There were no significant differences in BMI and IGFBP-3 levels of three groups （P>0.05）.Conclusion：The clinical efficacy of recombinant human growth hormone in IGF-1 production of patients with growth IGF-1 production test 2 times and above compared with GHD children are not obvious，but significantly better than the IGF-1 growth of less than 2 times，so it has important significance to the IGF-1 generation test in ISS children with growth hormone therapy before the assessment of curative effect.endprint

【Key words】 IGF-1 production test； ISS children； GHD children； Before treatment； Assessment

First-authors address：Jiujiang City Maternal and Child Health Hospital，Jiujiang 332000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.34.003

胰島素樣生長因子-1（IGF-1）是一種介導(dǎo)生長激素（GH），為促進(jìn)人體生長的重要物質(zhì)[1]。其直接作用在GH受體上，并誘導(dǎo)其合成，而GH的分泌情況會(huì)受到IGF-1的影響[2-3]。IGF-1生成試驗(yàn)的主要機(jī)制為：通過借助外源性的GH對(duì)外周靶細(xì)胞產(chǎn)生一定的刺激作用，從而促進(jìn)IGF-1的分泌，同時(shí)根據(jù)發(fā)生反應(yīng)的情況對(duì)GH產(chǎn)生的刺激效應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的評(píng)價(jià)[4-5]。IGF-1生成試驗(yàn)最早應(yīng)用于完全性生長激素不敏感（GHI）即Laron綜合征的診斷，目前常將其用于生長激素（GH）敏感性的評(píng)估[6]。本研究以ISS及GHD患兒為研究對(duì)象，探討IGF-1生成試驗(yàn)在ISS患兒生長激素治療前的療效評(píng)估，以期為ISS患兒的治療提供一定的理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取在2012年1月-2015年1月期間于本院經(jīng)左旋多巴激發(fā)試驗(yàn)與胰島素低血糖激發(fā)試驗(yàn)診斷為ISS及GHD的青春期前患兒共80例，其中ISS患兒50例，GHD患兒30例。對(duì)50例ISS患兒進(jìn)行IGF-1生成試驗(yàn)，根據(jù)IGF-1結(jié)果，將IGF-1增長2倍及以上者分為ISS-A組（30例），增長不足2倍者分為ISS-B組（20例），將30例GHD設(shè)為GHD組。所有的患兒均無系統(tǒng)性疾病或綜合征、染色體異常等可以導(dǎo)致生長受限的疾病。本研究已通過本院倫理委員會(huì)審批，且取得了所有患兒家屬的知情同意，簽署了知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）ISS診斷標(biāo)準(zhǔn)：身高比正常兒童低3個(gè)百分?jǐn)?shù)以下或-2SD以下，但GH激發(fā)試驗(yàn)的結(jié)果處于正常范圍。（2）GHD診斷標(biāo)準(zhǔn)：身高比正常兒童低3個(gè)百分?jǐn)?shù)以下或-2SD以下，并且在生長激素（GH）激發(fā)試驗(yàn)中，血清GH峰值不足10 ng/mL。

1.3 方法

1.3.1 藥物激發(fā)試驗(yàn) 試驗(yàn)前一夜禁食，于第2天清晨空腹采集約2 mL外周靜脈血，將血清分離之后測定IGF-1，在之后的2 d均于空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行藥物激發(fā)GH釋放試驗(yàn)，采用左旋多巴以及精氨酸激發(fā)。左旋多巴激發(fā)試驗(yàn)的主要步驟為：按10 mg/kg劑量給患兒服用左旋多巴，在服藥前以及服藥后的30、60、90、120 min各采集一次外周靜脈血，進(jìn)行血清分離后測定GH。胰島素低血糖激發(fā)試驗(yàn)的主要步驟為：讓患者空腹過夜，于第2天清晨靜脈注射普通胰島素0.1 U/kg，注射前及注射后30、60、90、120 min分別測定血漿血糖及生長激素水平[7]。

1.3.2 IGF-1生成試驗(yàn) 進(jìn)行完藥物激發(fā)試驗(yàn)之后，連續(xù)4 d下午16：00-19：00對(duì)所有患兒進(jìn)行皮下注射國產(chǎn)重組生長激素（rhGH），劑量為

0.3 U/（kg·d），在試驗(yàn)結(jié)束后的次日（即第5天）清晨再次采集外周靜脈血，進(jìn)行血清分離后測定IGF-1。

1.3.3 檢測方法 治療前后，均測量三組患兒的身高、體重、骨齡，計(jì)算出患兒的身高均值標(biāo)準(zhǔn)差積分（SDS）以及體重指數(shù)（BMI）；并于清晨空腹采集患兒的外周靜脈血約5 mL，采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測患兒血清中的IGF-1以及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）。IGF-1及IGFBP-3試劑盒均購自美國DSL公司，檢測操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3.4 治療方案 三組患兒均予以安徽安科生物工程股份有限公司生產(chǎn)的注射用國產(chǎn)rhGH進(jìn)行治療，其中GHD組患兒予以生長激素0.1 U/（kg·d），ISS-A組及ISS-B組患兒予以生長激素0.15 U/（kg·d），分別治療2年。治療期間讓所有患兒保持充足的睡眠，適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑、鋅劑，增加營養(yǎng)，加強(qiáng)體育鍛煉等一般治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患兒治療前各項(xiàng)指標(biāo)比較 治療前，三組患兒的性別構(gòu)成比（男∶女）、年齡、骨齡、身高、身高SDS、體重、BMI、IGF-1、IGFBP-3水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 三組患兒治療后各項(xiàng)指標(biāo)比較 治療后，第一年三組患兒增加的平均身高比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；第二年ISS-A組與GHD組患兒增加的平均身高明顯高于ISS-B組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），ISS-A組與GHD組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。ISS-A組與GHD組的身高SDS明顯高于ISS-B組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），ISS-A組與GHD組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。ISS-A組與GHD組的IGF-1水平明顯高于ISS-B組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），ISS-A組與GHD組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。三組患者的BMI及IGFBP-3水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

IGF-1是一種多肽類生長因子，可以介導(dǎo)GH，促進(jìn)機(jī)體的生長，在其作用下，軟骨細(xì)胞發(fā)生有絲分裂，從而產(chǎn)生了生長效應(yīng)[8]。人體血清中存在的IGF-1大部分由肝臟合成，其在血清中的水平會(huì)受到各種各樣因素的影響，以GH對(duì)其的影響最大。肝臟中的GH在結(jié)合GH后，將分泌出IGF-1，通過負(fù)反饋?zhàn)饔?，IGF-1又將抑制GH的分泌[9]。GHD患兒IGF-1水平的降低主要是由于GH水平的降低所致。胰島素樣生長因子-1（IGF-1）生成試驗(yàn)主要是通過外源性添加生長激素（GH），對(duì)外周靶細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用，從而促進(jìn)IGF-1的分泌，再通過測定IGF-1的水平來判斷GH-IGF-1軸的功能，進(jìn)而對(duì)生長障礙患兒的受體或受體后通路狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估[10]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1生成試驗(yàn)可以檢測GH受體的功能，在進(jìn)行皮下注射rhGH后，正常人血清中的IGF-1水平通常會(huì)升高3倍及以上[11]。endprint

1985年美國FDA就已經(jīng)批準(zhǔn)rhGH上市銷售，自此以后rhHG就被廣泛地用于治療兒童矮小癥，并且具有良好的臨床療效[12]。根據(jù)目前的研究結(jié)果顯示，ISS與GHD具有不同的致病機(jī)制，ISS是因?yàn)闄C(jī)體對(duì)GH的敏感性降低而使得機(jī)體內(nèi)GH水平稍降低或正常，而GHD則是由于各種因素導(dǎo)致體內(nèi)的GH水平顯著降低，從而限制了生長發(fā)育[13]。目前國內(nèi)外關(guān)于rhGH治療ISS及GHD臨床療效比較的研究并不多，有國外學(xué)者通過對(duì)ISS及GHD患兒進(jìn)行rhGH治療后發(fā)現(xiàn)，其可以明顯提高GHD患兒的身高均值標(biāo)準(zhǔn)差積分[14]。在另一項(xiàng)研究結(jié)果中，與GHD患兒比較，rhGH可明顯提高ISS患兒成年后的身高[15]。也有研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)于ISS及GHD患兒而言，rhGH確是一種安全、有效的治療方案[16]。Lanes等[17]等探討了rhGH治療ISS及GHD的安全性后證實(shí)，rhGH確實(shí)是一種安全的治療方法。

ISS的病因具有特異性，在進(jìn)行rhGH治療后患兒最終身高的改善程度具有較大的差異性，因此預(yù)測rhGH的促生長療效具有重要的意義[18]。在本研究中，提前進(jìn)行IGF-1生成試驗(yàn)對(duì)ISS患兒進(jìn)行分組治療后發(fā)現(xiàn)，IGF-1增長2倍以上患兒增加的平均身高、身高均值標(biāo)準(zhǔn)差積分、IGF-1均明顯優(yōu)于IGF增長不足2倍的患兒。本研究結(jié)果說明，對(duì)于在IGF-1生成試驗(yàn)中IGF-1反應(yīng)水平較高的患兒，其體內(nèi)的IGF-1會(huì)對(duì)外源性的GH起反應(yīng)，故在進(jìn)行rhGH治療后具有良好的臨床療效，與Smyczynska等[19]研究結(jié)果基本相符，說明在使用rhGH進(jìn)行治療中，IGF-1生成試驗(yàn)具有一定的預(yù)測價(jià)值。本研究結(jié)果還說明部分ISS的患兒可能存在GH-IGF軸功能異常情況，也證實(shí)IGF-1生成試驗(yàn)可以為ISS患兒的鑒別診斷提供很好的參考價(jià)值。但Cohen等[20]卻認(rèn)為目前還未建立ISS患兒開始rhGH治療的具體時(shí)間以及公認(rèn)的IGF-1試驗(yàn)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，故不能將IGF-1生成試驗(yàn)作為獨(dú)立預(yù)測rhGH治療效果的指標(biāo)。有相關(guān)研究認(rèn)為可以將瘦素水平、GH受體基因能與IGF-1生成試驗(yàn)聯(lián)合預(yù)測rhGH的治療效果，增加其敏感度[21]。

綜上所述，重組人生長激素治療IGF-1生成試驗(yàn)中IGF-1增長2倍及以上患兒的臨床療效與GHD患兒差異不明顯，但顯著優(yōu)于IGF-1增長不足2倍的患兒，故IGF-1生成試驗(yàn)在ISS患兒生長激素治療前的療效評(píng)估中具有重要意義。

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（收稿日期：2017-07-26） （本文編輯：周亞杰）endprint