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    通過分子對接確定并優(yōu)化先導化合物

    2018-01-24 18:02:37劉景陶柳耀花
    科技創(chuàng)新與應用 2018年3期
    關鍵詞:優(yōu)化

    劉景陶+柳耀花

    摘 要:先導化合物的確定是新藥開發(fā)鏈中極其重要的環(huán)節(jié)。分子對接是藥物設計的重要手段,通過分子對接篩選出大量具有生理活性的藥物小分子,這些小分子作為先導化合物再經過多輪反復與受體靶標分子進行對接,不斷優(yōu)化結構,最終產生可能成藥的候選物。

    關鍵詞:先導化合物;優(yōu)化;候選藥物

    中圖分類號:TQ460.1 文獻標志碼:A 文章編號:2095-2945(2018)03-0003-02

    Abstract: The determination of lead compounds is an extremely important link in the new drug development chain. Molecular docking is an important means of drug design. Through molecular docking, a large number of drug small molecules with physiological activities are screened out. These small molecules are used as lead compounds and then docked repeatedly with receptor target molecules after many rounds of docking. The structure is constantly optimized to produce potential candidates for proprietary medicines.

    Keywords: lead compounds; optimization; candidate drugs

    1 先導化合物

    先導化合物(lead compound),是通過各種途徑、方法和手段得到的具有某種生物活性和化學結構的化合物,先導化合物能與受體分子結合形成契合態(tài)的配體分子,用于進一步的結構改造和修飾,以減少毒性和副作用,使其轉變?yōu)橐环N新藥的化合物。

    先導化合物是藥物設計學研究的主要對象,是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點,發(fā)現(xiàn)先導化合物是藥物發(fā)現(xiàn)的笫一步,一經通過基因組學和藥理學方法發(fā)現(xiàn)和證實了一個新化學實體(NCE)有一定生物活性,具有進一步研究價值,則通過程序研究??芍瞥鼍哂行滦徒Y構及特殊藥理作用的新藥。所以發(fā)現(xiàn)先導化合物是尋找新藥的主要途徑,也是新藥R&D的關鍵。

    先導化合物首要條件是具有活性,經過多次篩選、優(yōu)化、修飾成為藥物研發(fā)的候選藥物,對確定候選藥物的質量有決定意義。先導化合物除具備活性以外,還具有適宜的物理化學性質,吸收、代謝的藥代動力學性質,無明顯毒性,化學合成上有可行性,沒有化學反應性。

    2 先導化合物的發(fā)現(xiàn)途徑

    發(fā)現(xiàn)先導化合物的途徑分為篩選途徑和合理藥物設計兩條。

    在先導化合物衍生的基礎上,進行先導化合物優(yōu)化(lead optimization)研究,即me-too藥物設計,過程如下:先導化合物經過結構剖析與改造,確定與藥理活性有關的藥效基團(pharmacophore),根據(jù)不同的目的(改善藥效學和(或)藥動力學性質),運用藥物設計原理和方法,如生物電子等排原理、前體藥物(前藥)原理、拼合原理、酶抑制劑、類似物和擬肽設計等,進行構效關系(SAR)、定量構效關系(QSAR)或三維定量構效關系(3D-QSAR)研究,運用計算機輔助藥物設計的方法可設計一大批基本結構類似的優(yōu)良藥物。

    3 先導化合物的確定和標準

    經過計算機模擬手段,完成分子對接后,在生物大分子不同活性位點產生大量與藥物小分子形成穩(wěn)定的復合物,這些藥物小分子就是確定先導物的苗頭化合物。先導化合物除具有藥理活性之外,還應具有適宜的物理化學性質,吸收、代謝的藥代動力學性質,沒有明顯的毒性,化學合成上可行性,也沒有化學反應等。根據(jù)這樣的標準在苗頭化合物中最終確定符合成藥的先導化合物。

    苗頭化合物是對特定靶標有初步活性的化合物,與先導物尚有很大距離。苗頭化合物未必都能進入研發(fā)階段,這是因為有時會因有難以克服的缺陷沒有進一步發(fā)展的價值,所以,由苗頭物到先導物是必須經過的階段,將苗頭物發(fā)展到先導物的標準進而優(yōu)化先導物的結構,目的是獲得有開發(fā)前景的候選藥物。顯然,重要的環(huán)節(jié)是要選擇正確和適宜的先導物。

    藥物設計的最終目標是發(fā)現(xiàn)具有藥理活性物質,為進一步的研發(fā)提供具有高活性的先導物。先導物除具有活性外,還應該考慮分子的大小、極性和其他性質。如果不適宜成藥,就會在優(yōu)化時遇到困難,所以要對苗頭分子進行甄別,挑選有發(fā)展前景的苗頭分子,將其修正為值得改造、能夠“成材”的分子,即演化成先導物,然后對先導物進行優(yōu)化結構,在優(yōu)化時,分子骨架主要片斷不宜有重大的改變,因而先導物一般有了候選藥物的雛形。

    4 先導化合物的藥效學標準

    在藥效性質上,具備活性或藥效學特征,是先導化合物的前提。

    對離體靶標的活性強度和選擇性越高越好,一般要求活性強度Ki或IC50值低于1μmol/L(酶)或0.1μmol/L(受體)。

    先導化合物應在靶標高表達的細胞水平上也呈現(xiàn)活性,細胞水平的活性與酶或受體水平的活性若相近,表明先導物的通透性好,若濃度相差太遠,意味著過膜性差。用組織或細胞的評價試驗還體現(xiàn)了化合物的功能和功效,表明作用機制、作用方式和環(huán)節(jié)是明確的。

    特異作用還應以下兩個相關性上:濃度和活性之間的相關性;化學結構與活性之間的相關性。

    5 先導化合物的優(yōu)化

    5.1 優(yōu)化目的

    先導化合物的優(yōu)化是通過結構變換將有活性的化合物轉化成藥物、將非藥演化成候選藥物或新藥的過程,主要目標是尋找并確定可供開發(fā)的候選藥物。應用藥物化學原理和方法,通過設計與合成,把臨床對藥物品質的要求,融入并體現(xiàn)在結構優(yōu)化和改造中,使藥物的安全性、藥效性、藥代性、代謝穩(wěn)定性和藥學(物理化學)等性質和諧地統(tǒng)一在分子結構之中,成為有治療價值、人體可接受的新的化學實體。endprint

    從物質角度看,新藥創(chuàng)制過程是從眾多的化合物中選取苗頭化合物,經過分子對接和藥物篩選演化成先導物,再經過多輪對接、優(yōu)化成有開發(fā)前景的候選藥物;從生物學角度看,這是物質的化學結構與生物學性質不斷反饋并交織在一起的實驗過程;從計算機角度看,就是把藥物小分子和生物大分子的構象按幾何互補原則以圖形方式進行揉合成一個復合物的過程,形成了一條創(chuàng)制新藥的知識價值鏈。在這個價值鏈中,每個節(jié)點或環(huán)節(jié)體現(xiàn)了知識、技術和投入的價值,而且后面環(huán)節(jié)的價值含量包含了前面的付出所涵蓋的價值,因而越到后期價值的含量越高。新藥的研發(fā)如果到后期失敗,會造成很大的損失。因此在優(yōu)化階段要對活性和影響成藥性的各種性質與因素進行考察與測定。在研發(fā)過程中,凡有明顯缺陷、無成藥前景的化合物應盡早摒棄。各種體內和體外的試驗結果實時地反饋于新一輪的設計與合成中,直至化合物的諸多性質達到最佳匹配,得以確定候選藥物。

    5.2 優(yōu)化內容

    先導化合物優(yōu)化的總目標是確定進入臨床研究的候選藥物,但在具體項目和化合物的優(yōu)化目標是不同的,一般是根據(jù)先導物的特點和品質作有的放矢的優(yōu)化。已知靶標的三維結構,可以通過理性設計加以優(yōu)化,用分子對接方法,指導設計高親和力的化合物。

    先導化合物優(yōu)化的總目標是確定進入臨床研究的候選藥物,但在具體項目和化合物的優(yōu)化目標是不同的,一般是根據(jù)先導物的特點和品質作有的放矢的優(yōu)化。

    分子結構中凝聚眾多性質,結構的優(yōu)化導致微觀結構的變化和宏觀性質的改變,因此在重點優(yōu)化某一性質時,不可避免地會涉及其他性質的變化,變化可能是有利的,也可能是產生不利的影響。這樣在優(yōu)化和選取候選物的時候,就需要從全部性質上加以權衡,全局上加以把握,最終使在物化性質、藥代性質、藥效性質和安全性質等綜合性質上,在體內的藥劑過程、藥代過程和藥效過程中呈現(xiàn)最佳效果。

    5.3 優(yōu)化方法

    優(yōu)化是在多維度性質空間中將先導物變換成藥物分子的操作。

    通過計算機軟件,利用分子對接手段,經過理性設計加以優(yōu)化,進行多輪反復對接,設計高親和力的化合物,使藥物分子與受體大分子的復合結構為最穩(wěn)定狀態(tài),篩選出成藥性最好的分子作為候選藥物。

    6 先導化合物的優(yōu)化前提

    6.1 研究先導化合物的性質

    了解相應的作用機制,清楚地知道先導化合物的結構,理化性質,具有的藥理活性,副作用、毒性以及體內代謝過程和相關代謝物的具體信息。

    6.2 確定優(yōu)化目標

    在進行先導化合物優(yōu)化以前,首先應明確優(yōu)化的目的,制定一個簡明的優(yōu)化目標。先研究先導化合物的不足之處,再針對性進行優(yōu)化修飾,是研究策略。

    7 結束語

    發(fā)現(xiàn)先導化合物是新藥研究中關鍵的一步,大量高活性、高選擇性、低毒性且適合臨床應用的藥物則來自于先導化合物的優(yōu)化,均稱為模仿藥物,是新藥R&D的捷徑,在進行先導化合物優(yōu)化時,應在結構關系研究的基礎上,明確優(yōu)化目的,確定修飾目標,選擇合適的方法才能獲得成功。生物電子等排原理和拼合原理是改變化合物作用方式,增強藥效的最常用的方法;而前藥(包括靶向藥物)和軟藥的方法有利于增強生物利用度,提高選擇性,降低毒副作用。

    先導物優(yōu)化的目的是確定候選藥物的結構并進入新藥開發(fā)階段,它標志著優(yōu)化過程的分子設計——化學合成——生物評價的循環(huán)操作和往復反饋的完成,進入新藥開發(fā)階段。

    參考文獻:

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