“馬兜鈴酸致癌事件”帶來的警示與思考

劉國信+楊果平

近日，“馬兜鈴酸”成了熱搜詞。2017年10月18日，國際著名期刊《科學(xué)》旗下的《轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》子刊發(fā)表題為“馬兜鈴酸及其衍生物與臺(tái)灣和整個(gè)亞洲的肝癌廣泛相關(guān)”的封面文章。文章稱，研究人員通過對全世界共計(jì)1400多個(gè)肝癌樣本的測序分析，得出了亞洲肝癌的發(fā)生與馬兜鈴酸暴露存在相關(guān)性的結(jié)論。在國內(nèi)含馬兜鈴酸的中藥不算少見，那么，含有馬兜鈴酸的中藥究竟還能不能用？如何看待中藥的安全性問題呢？

何為馬兜鈴酸？危害有多大？

馬兜鈴酸也被稱為馬兜鈴總酸、增噬力酸或木通甲素，是一類具有強(qiáng)烈致癌性和腎毒性的硝基菲羧酸。這類有機(jī)化合物天然存在于馬兜鈴科植物中，而這些植物曾廣泛被用作中草藥。據(jù)相關(guān)資料，自然界中含有馬兜鈴酸成分的植物主要為馬兜鈴科植物，共8屬約600余種。我國產(chǎn)4屬約70余種，包括馬兜鈴屬、馬蹄香屬、細(xì)辛屬、線果兜鈴屬植物，但也不是所有馬兜鈴科植物都含馬兜鈴酸。

傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為，馬兜鈴屬的中草藥具有利尿、抗感染、消炎和抗蛇毒等功效。最常見的含馬兜鈴酸的中藥材主要有青木香、天仙藤、馬兜鈴、尋骨風(fēng)、朱砂蓮、細(xì)辛和關(guān)木通等等。含馬兜鈴酸的中草藥和中成藥曾用于治療風(fēng)濕、痛風(fēng)、傷口化膿等多種病癥，并廣泛應(yīng)用在減肥和減輕女性經(jīng)期癥狀上。

不過，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，馬兜鈴酸具有明顯的腎毒性。最初報(bào)道見諸于上世紀(jì)60年代，當(dāng)時(shí)只因是個(gè)例并未引起醫(yī)學(xué)界的重視。1992年，比利時(shí)爆發(fā)了一起醫(yī)療事故，該國很多婦女因?yàn)榉孟愀凵a(chǎn)的一款“減肥中藥”而導(dǎo)致急性腎衰竭。比利時(shí)布魯塞爾自由大學(xué)發(fā)表研究論文認(rèn)為，這些婦女的腎衰竭是因?yàn)闇p肥中藥中一種叫“馬兜鈴酸”的成分導(dǎo)致的。更進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，大量中藥都含有“馬兜鈴酸”，所以國外把這種腎病叫做“中草藥腎病”（國內(nèi)把這種病稱為“馬兜鈴酸腎病”），引起世界廣泛關(guān)注。

此后，澳大利亞、德國、埃及、委內(nèi)瑞拉、英國、日本等許多國家相繼出現(xiàn)相關(guān)報(bào)道。隨著國際上對“馬兜鈴酸”研究的不斷深入，證實(shí)馬兜鈴酸能引發(fā)的基因突變數(shù)量高于煙草和紫外線，是目前已知能導(dǎo)致基因突發(fā)的最強(qiáng)遺傳毒物。馬兜鈴酸不僅能引起腎臟的基因突變，而且具有極強(qiáng)的腎毒性和較強(qiáng)的致癌作用，可以造成腎炎、尿毒癥，還可導(dǎo)致輸尿管癌、腎盂癌、膀胱癌等。隨著醫(yī)學(xué)證據(jù)增多，2003年，世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究中心將馬兜鈴酸列為潛在的致癌物質(zhì)。

其實(shí)，早在十幾年前，國際醫(yī)學(xué)界就已經(jīng)對含有馬兜鈴酸的藥物喊停。1999年，英國藥物安全委員會(huì)（CSM ）建議應(yīng)立即禁止使用含有馬兜鈴酸的植物藥，同時(shí)英國醫(yī)藥管理局（MCA ）也提出對馬兜鈴在全英范圍內(nèi)進(jìn)行暫時(shí)性禁用。2000年，美國FDA命令停止進(jìn)口和銷售已知含有和懷疑含有馬兜鈴酸的原料和成品，多達(dá)70余種中藥材被列入名單。2001年，世界衛(wèi)生組織提出對馬兜鈴酸藥物的藥物警報(bào)。

隨后，我國香港、臺(tái)灣地區(qū)也先后宣布停止進(jìn)口及銷售含有馬兜鈴酸的中藥材。2003年，國家食品藥品監(jiān)督總局取消關(guān)木通的藥物標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)《中國藥典》從2005 年開始取消了記錄中含有馬兜鈴酸的中草藥。2012年，所有的馬兜鈴酸類物質(zhì)被升級為I類致癌物。目前列入I類致癌物質(zhì)的還有黃曲霉毒素、煙草、酒精飲料等共116種。

近年來，關(guān)于中草藥導(dǎo)致肝損傷的報(bào)道很多，相關(guān)研究也越來越多。俗語說“是藥三分毒”，不論是西藥還是中草藥，都可能增加肝臟代謝負(fù)擔(dān)，甚至引起肝臟毒性。其實(shí)，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，中藥不良反應(yīng)的發(fā)生率仍遠(yuǎn)低于化學(xué)藥品。以2013年的數(shù)據(jù)為例，藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告按藥品類別統(tǒng)計(jì)，化學(xué)藥占81.3%、中藥占17.3%、生物制藥占1.4%。

最近，為了規(guī)避含馬兜鈴酸藥材帶來的風(fēng)險(xiǎn)，國家食品藥品監(jiān)督管理總局要求，所有把含馬兜鈴酸藥材作為原料生產(chǎn)的企業(yè)，都要對其產(chǎn)品進(jìn)行安全性評價(jià)，限期提供評估結(jié)論，逾期未能提供評估結(jié)論，要停止生產(chǎn)，注銷藥品批準(zhǔn)文號；有評估結(jié)論的，要提出風(fēng)險(xiǎn)控制措施，經(jīng)藥品審評中心審評后，對獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的修改完善說明書，對風(fēng)險(xiǎn)大于獲益的予以淘汰。此外，將對上市的含馬兜鈴酸產(chǎn)品進(jìn)行專項(xiàng)檢查，加強(qiáng)檢驗(yàn)檢測，嚴(yán)厲打擊違法生產(chǎn)、經(jīng)營行為。同時(shí)，要加強(qiáng)中成藥基礎(chǔ)性研究，開展相關(guān)藥材和中成藥使用的流行病學(xué)調(diào)查，有針對性地對國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)中肝損傷病例進(jìn)行系統(tǒng)分析，并組織技術(shù)機(jī)構(gòu)和專家對含馬兜鈴酸藥材和中成藥進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，研究采取慎用、限用、停用等風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

規(guī)范中藥使用迫在眉睫。

很多人習(xí)慣性地相信一個(gè)說法：中藥經(jīng)過了千百年的實(shí)踐，不會(huì)有什么問題。認(rèn)為中藥來源天然，是安全、有效、無毒的，因而也不需要檢驗(yàn)。其實(shí)，這個(gè)認(rèn)知也是片面的。

近年來，隨著全球進(jìn)入老齡化社會(huì)等原因，包括中藥在內(nèi)的傳統(tǒng)療法在世界各地的運(yùn)用愈來愈廣泛，中醫(yī)藥迎來難得的發(fā)展機(jī)遇。然而，不斷曝光的中藥安全性事件卻對中醫(yī)藥的發(fā)展及走向世界產(chǎn)生了極大的負(fù)面影響。

藥品具有毒副作用是公認(rèn)的，在存在毒副作用的前提下，衡量和調(diào)整毒性與藥效之間的關(guān)系，就成為安全使用中藥的關(guān)鍵。雖說“是藥三分毒”，但是有病時(shí)又不得不用藥。馬兜鈴酸致癌的研究提醒我們，對于含有馬兜鈴酸的藥物要非常謹(jǐn)慎，對于藥物性肝損傷的問題不容忽視。沒有哪種藥能夠治療百病，也沒有哪味藥適合大劑量長期服用。長期大劑量使用任何藥物，都可能出現(xiàn)藥物毒副作用，濫用中藥、中成藥同樣會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。

事實(shí)上，從古到今，中醫(yī)從未否定過中藥的毒性。早在戰(zhàn)國時(shí)期的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有“蜂螯有毒可療疾”的記載?！侗静菥V目》中亦有說明，如“有大毒”“不宜久服”“不作內(nèi)服”等；還有“然中有毒，須其疾廖而止，過當(dāng)則傷和，是以微其劑也”。說的就是“藥中是有毒的，必須病好了就停藥，過量了就會(huì)打破和諧，所以給你的劑量要少”的意思。可見，中醫(yī)對于中藥的毒性并非視而不見，關(guān)鍵是把握好這把“雙刃劍”。

專家表示，要避免中藥不良反應(yīng)，首先要規(guī)范中藥臨床使用。此外，中藥不良反應(yīng)中有相當(dāng)部分并非醫(yī)院臨床使用不當(dāng)造成的，比如，有的患者盲目聽信電桿廣告和網(wǎng)絡(luò)游醫(yī)而隨意應(yīng)用；有的患者私自購買中藥，甚至將中藥當(dāng)補(bǔ)品、當(dāng)零食來食用。這些都是十分危險(xiǎn)的。endprint