食管癌術(shù)前新輔助放化療的研究進(jìn)展

李子豪 李 月 王瑞民 佟 倜

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院胸外科，吉林 長春 130021)

食管癌年新發(fā)病例約26萬例，占全國惡性腫瘤新發(fā)病例第5位，而其死亡率13.4/10萬人卻在所有惡性腫瘤的第4位〔1〕。Lin等〔2〕對于中國及日本的食管大規(guī)模調(diào)查中發(fā)現(xiàn)食管癌的5年生存率僅為13%。食管癌發(fā)病隱匿，當(dāng)有臨床癥狀時，多數(shù)食管癌病人已非早期，已錯過治療的最佳時期。有研究表明，術(shù)前新輔助放化療可以提高局部晚期食管癌患者的生存時間〔2〕。本文通過總結(jié)食管癌新輔助放化療的研究成果，對局部晚期的食管癌術(shù)前新輔助放化療的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 食管癌新輔助放化療指征

根據(jù)歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)在2016年提出的臨床實(shí)踐指南中提出：腫瘤分期較早的一項(xiàng)研究表明，相比于單純手術(shù)，術(shù)前用順鉑及氟尿嘧啶類化療藥后再行手術(shù)治療，沒有增加腫瘤完整切除的比率或生存率，反而增加術(shù)后死亡率。但是該研究也顯示，盡管cT2N0患者中有50%術(shù)后淋巴結(jié)證實(shí)存在轉(zhuǎn)移，但單純行手術(shù)治療也應(yīng)該是cT2N0的首要治療方法〔3〕。而對于局部晚期基于近期的meta分析及第三期臨床實(shí)驗(yàn)及大量前瞻性隨機(jī)對照研究顯示，局部晚期的患者可以從術(shù)前新輔助放化療中受益，比起單純手術(shù)，新輔助放化療可以提高腫瘤完整切除率和有效控制局部腫瘤及提高生存率〔4～6〕。日本于2007年JCOG9907的研究結(jié)果建議對于臨床分期較晚的Ⅱ～Ⅲ期食管鱗狀細(xì)胞癌患者使用術(shù)前化療加手術(shù)治療的方案。而針對食管鱗狀細(xì)胞癌，根據(jù)我國《中國食管癌規(guī)范化指南》〔7〕中所指出術(shù)前放化療建議為：未治療的臨床中晚期胸段食管鱗癌患者，可行術(shù)前放化療。

2 新輔助放化療的效果對比

2.1單純手術(shù)與新輔助放化療的治療效果對比 Cunningham等〔8〕研究顯示，新輔助放化療后手術(shù)組比單純手術(shù)組有更高的生存率和無進(jìn)展生存期。van Hagen等〔9〕研究顯示，新輔助放化療組較單純手術(shù)組腫瘤切除率、病理完全緩解率、術(shù)后總生存時間、中位生存期均有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而兩組術(shù)后并發(fā)癥無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2新輔助化療與新輔助放化療的治療效果對比 對于局部晚期的食管癌患者單純手術(shù)治療的效果不令人滿意。目前術(shù)前干預(yù)治療已成為標(biāo)準(zhǔn)療法。術(shù)前新輔助化療與新輔助放化療均被證明是有效的干預(yù)措施，而很少有研究對比這兩種療法，因此二者的優(yōu)越性尚未明確。Fan等〔10〕的一個系統(tǒng)回顧分析與meta分析對比術(shù)前新輔助放化療與新輔助化療的優(yōu)越性，結(jié)果顯示，共有五項(xiàng)研究滿足了其納入分析標(biāo)準(zhǔn)，meta分析顯示，術(shù)前新輔助放化療比新輔助化療的生存率更高。進(jìn)一步分析顯示術(shù)前新輔助放化療較術(shù)前新輔助化療有更高的圍術(shù)期死亡率和更多的術(shù)后并發(fā)癥。盡管通過現(xiàn)已發(fā)表的數(shù)據(jù)比較新輔助化療與新輔助放化療的不同效果，數(shù)據(jù)尚少。但此分析支持術(shù)前新輔助放化療較術(shù)前新輔助化療能提高患者遠(yuǎn)期生存時間的觀點(diǎn)。Stahl等〔11〕研究對局部晚期(cT3-4NXM0)的食管癌患者，隨機(jī)分配成兩組。A組：術(shù)前新輔助化療15 w后接受手術(shù)治療。B組：術(shù)前新輔助化療12 w、新輔助放療3 w，全部結(jié)束后接受手術(shù)治療。主要對比結(jié)果為總體生存時間，總數(shù)為354例患者接受觀察，接受放療組的患者其3年生存率由25%升至35%，提升了10%。該研究同時對病理結(jié)果進(jìn)行分析。中位觀察期為46個月，共有126例患者隨機(jī)分配，119例符合評估條件。完整腫瘤切除的患者數(shù)量兩組無明顯差別。接受放療的B組較單純化療的A組其病理完全緩解率和切除后的無瘤淋巴結(jié)緩解率有明顯提升。術(shù)前B組將病理完全緩解患者的3年生存率由27.7%提升至47.4%。而術(shù)前B組較A組沒有明顯提高患者術(shù)后死亡率。該研究結(jié)果顯示：針對于食管癌患者，新輔助放化療較新輔助化療有更大的生存優(yōu)勢。

2.3新輔助放療與新輔助放化療的治療效果對比 2011年，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN) 食管癌臨床指南指出，對于新輔助治療，單純行新輔助放療的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)顯示：其治療方案并沒有延長患者生存期〔12〕。同時有研究〔13〕將176例可切除的食管癌患者隨機(jī)分為術(shù)前放療組與單獨(dú)手術(shù)組。術(shù)前放療組患者，接受總劑量20 Gy，10次照射，2 w放完。接受術(shù)前放療的90例患者術(shù)后生存時間與86例單純行手術(shù)治療的患者無顯著改變。176例患者的中位生存期為8個月，5年生存率為13%。風(fēng)險(xiǎn)比例分析證明，淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移，腫瘤分期較高及男性患者為不利的預(yù)后因素，但其是否行術(shù)前放療選擇，無明顯預(yù)后意義。此研究總結(jié)出低劑量術(shù)前放療相比于單獨(dú)手術(shù)治療無明顯積極作用。單獨(dú)術(shù)前放療已經(jīng)逐漸被否定，因其沒提高生存期反而增加了圍術(shù)期并發(fā)癥與死亡率。而術(shù)前新輔助化療與新輔助放化療均在近期認(rèn)為可以提高食管癌患者的生存期。新輔助放化療在提升患者術(shù)后生存期的優(yōu)勢明顯。

3 新輔助放化療存在的爭議

Stiles等〔14〕通過對術(shù)前新輔助放化療與術(shù)前新輔助化療的回顧性對比分研究顯示，新輔助放化療組病理完全緩解率明顯高于新輔助化療組，但兩組總生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。新輔助放化療組與單純新輔助化療組相比，圍術(shù)期死亡率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。新輔助放化療組術(shù)后90 d內(nèi)的病死率也高于新輔助化療組。有研究〔15〕也將術(shù)前新輔助放化療與單純手術(shù)治療進(jìn)行對比，其納入標(biāo)準(zhǔn)主要為食管癌Ⅰ期、Ⅱ期患者。術(shù)前采用5-氟尿嘧啶(5-FU)+順鉑化療方案，并且同期放療，總劑量為45 Gy。其結(jié)果顯示，術(shù)前新輔助放化療組比單獨(dú)手術(shù)組圍術(shù)期死亡率高接近3倍。但鑒于該研究中入組病例主要為Ⅰ期、Ⅱ期患者，其研究結(jié)果對局部晚期食管癌意義有待商榷。李學(xué)健等〔16〕研究認(rèn)為，與單純手術(shù)相比，食管癌術(shù)前新輔助放化療術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陳華林等〔17〕研究認(rèn)為，盡管食管癌術(shù)前新輔助放化療較單純術(shù)前化療的患者出現(xiàn)輕中度的食管炎，但骨髓抑制等副反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合所查文獻(xiàn)及相關(guān)指南〔7〕指出：術(shù)前新輔助放化療較單一放療或化療的效果為佳，雖然加重了毒性反應(yīng)，但仍安全可行。術(shù)前放化療能提高手術(shù)切除可能性，且使部分病人可達(dá)病理完全緩解。

4 新輔助放化療結(jié)束后手術(shù)時機(jī)的選擇

對于新輔助放化療后，患者手術(shù)時機(jī)的選擇在臨床中也尚未形成統(tǒng)一意見。Chiu等〔18〕通過對比新輔助放化療后8 w內(nèi)行手術(shù)治療的138例A組患者與新輔助放化療后8 w之后接受手術(shù)治療的138例B組患者的病理完全緩解率、腫瘤衰退分級、總體生存率，結(jié)果表明，新輔助放化療后8 w內(nèi)行手術(shù)治療較8 w后手術(shù)治療其治療效果更佳。

綜上所述，術(shù)前干預(yù)治療已成為治療食管癌的重要手段，且隨著近些年放化療技術(shù)的完善及設(shè)備的日益更新，食管癌的術(shù)前新輔助放化療也到達(dá)了前所未有的高度。術(shù)前新輔助放化療。其療法有助于提高患者的遠(yuǎn)期生存率，增加中位生存期，提高病理完全緩解率等諸多優(yōu)勢。

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