帕金森病患者死亡原因

孫昱皓 李殿友 孫伯民

(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院，上海 200025)

帕金森病(PD)是神經系統(tǒng)常見疾病，全世界范圍內估計至2030年患者總數(shù)將增加至八百萬以上〔1〕。通過薈萃分析，多數(shù)研究提示PD病死率與普通人群相比有所增加〔2〕，但將病程長、進展期病例與早期或輕度PD進行分類分析，死亡率將可能會發(fā)現(xiàn)較大差異〔3〕，其死亡原因的構成亦與同年齡人群有較大的差異，提示尤其進展期PD死亡原因研究仍是目前重要的研究課題。本文綜述PD患者死亡原因的構成。

1 PD相關性死亡

1.1肺部感染 吞咽困難導致了食物的誤吸，從而誘發(fā)了吸入性肺炎。大宗的病例研究隨訪研究發(fā)現(xiàn)252例PD患者中，存在誤吸風險時約10%的患者最終導致了吸入性肺炎〔4〕。值得注意的是，吸入性肺炎往往是多因素的，偶然的食物或者唾液引起的嗆咳并非必然引起吸入性肺炎的發(fā)生。食道菌群改變、宿主免疫功能下降及肺清除功能下降均是引起吸入性肺炎的共同誘因〔5,6〕?？人苑瓷涞拿舾行院涂人粤Χ仍谶M展期PD患者中都有逐步下降的趨勢，提示了所謂的靜默性誤吸(Silent Aspiration)的發(fā)生，即指發(fā)生誤吸但沒有咳嗽。以往研究認為靜默性誤吸患者發(fā)生吸入性肺炎的危險性較顯性誤吸者要高。肺清除功能下降的因素部分解釋了肺炎是導致PD患者死亡的主要原因〔7,8〕。另外，晚期PD患者的另一個引起肺炎的原因，與其本身的長期臥床狀態(tài)密切相關。長期臥床將導致明顯的健康護理相關性肺炎發(fā)生率增加〔9〕。隨著抗生素治療的進步，晚期PD藥物治療和手術治療效果的不斷提升，患者生活質量改善的同時，長期臥床不起患者明顯減少，相應的并發(fā)健康護理相關性肺炎死亡者有逐漸減少的可能。

1.2窒息 與吞咽困難相關的窒息死亡占所有死亡患者的3%～28%〔10～13〕，這些結果提示了住院PD患者中食物噎塞導致的窒息死亡比例明顯高于普通人群。然而，多巴胺替代藥物治療由于主要用于增強突觸的多巴胺傳遞，理論上并不明顯改善患者的吞咽功能〔14〕，但患者在“關期”吞咽障礙可加重，藥物治療在縮短“關期”的同時對吞咽障礙部分起到間接改善作用。而作為外科治療的腦深部電刺激(DBS)是否改善吞咽功能目前仍存爭議，多數(shù)患者的術后進食量隨著運動癥狀改善而增加，而也有部分患者術后出現(xiàn)嗆咳〔15,16〕。因此，吞咽功能障礙在藥物治療或者治療后仍然持續(xù)存在，單純針對多巴胺不足的治療無法有效減少由于吞咽困難導致的PD進展期的死亡比例。

1.3跌倒/意外損傷 PD患者意外損傷，尤其是意外摔倒的風險明顯高于同年齡普通人群，文獻報道的結果是相對風險增加了至少50%〔17〕。PD引起的運動功能障礙不同程度地影響了患者的日常運動功能，無疑是患者的意外損傷風險增加的主要原因。因此在疾病治療過程中的意外損傷導致的死亡也同樣值得重視，相應的預防措施需要積極應用于進展期PD患者。

1.4自殺 PD患者中抑郁發(fā)生率較高，但是根據人群統(tǒng)計結果，此類患者的自殺率與對照正常普通人群相比，是否具有顯著差別目前尚無統(tǒng)一結論〔18,19〕。最近有研究顯示了關于進展期PD患者在DBS治療后，出現(xiàn)了顯著的自殺率增高。200例接受DBS治療的患者中，2例自殺，4例自殺未遂，結果提示和患者術后抑郁狀態(tài)和術后程控調節(jié)參數(shù)相關〔20〕。具體的原因目前尚不清楚，可能的因素包括患者對DBS副作用不能耐受。此外是否多巴胺替代治療劑量的降低引起一定程度的精神癥狀，仍然值得進一步研究。也有研究報道另一個可能的原因是DBS本身也可能影響到患者情緒，尤其當電極位置不理想，位于黑質〔21〕或者未定帶〔22〕時。然后，臨床隨機對照研究提示，DBS治療本身與自殺傾向的發(fā)生并無直接相關性〔23〕。

1.5營養(yǎng)不良 隨著PD患者病情進展，體重下降較為普遍，主要原因通常是相對的能量消耗增加和能量攝入不足引起。咀嚼吞咽困難〔24〕、嗅覺味覺的減弱引起的食欲下降〔25〕都不同程度地導致了能量攝入的不足。而肌肉僵硬導致了能量消耗的增加，PD患者在靜息狀態(tài)下的能量消耗增多，并且與肌肉強硬的程度具有相關性〔26〕，同時這類患者的臨床癥狀中，左旋多巴引起的異動與患者體重的下降亦具有顯著的相關性。該類因素往往被患者家屬所忽視，PD診斷明確后體重的下降通常緩慢發(fā)生，一般大約每8年下降3.5 kg〔27〕，很可能逐漸導致營養(yǎng)不良的發(fā)生，最終并發(fā)感染和壓力性潰瘍，引起死亡〔28〕。

2 非PD相關性死亡

2.1心血管疾病 PD與急性心肌梗死的發(fā)生率增高有關〔29〕，主要的原因可能是PD與血管性危險因素存在相關性，例如常見的有糖尿病〔30,31〕和低血壓〔32〕。由于這兩種危險因素同樣也是引起急性心肌梗死的重要危險因素，因此這兩種并發(fā)癥可能間接引起了缺血性心血管疾病的發(fā)生。另外也有報道顯示PD治療中廣泛使用的多巴胺激動劑培高利特和卡麥角林均可能引起心臟瓣膜病〔33〕。上述的發(fā)現(xiàn)均提示了PD患者中心血管疾病的發(fā)病率有增高趨勢。Hoehn等〔34〕和Di Rocco等〔35〕的研究都顯示了PD患者死于心血管疾病的危險性是下降的。而相反，Wermuth等〔36〕的研究發(fā)現(xiàn)PD患者與對照組相比心臟病是引起死亡的主要原因。其中，支持心血管病作為死亡原因相對比例下降的主要理論依據是吸煙作為心血管病的主要原因，在PD患者中的比例相對較低有關〔37〕。

2.2腦卒中 腦血管病是PD患者的主要死亡原因之一，而腦梗死又往往是各類腦血管病的主要病因，與普通人群相比也較為符合。腦梗死作為PD患者的主要死亡原因，是由于此類患者的靜息血壓和普通人群相比沒有明顯差別〔38〕。長期的左旋多巴治療可以引起低血壓〔39〕，可因此降低了腦出血為死亡原因的風險。其次，體位性低血壓是PD的非運動性癥狀之一，往往也可由藥物治療所致或加重。根據薈萃分析的結果，體位性低血壓在PD中的發(fā)生率約為30%〔40〕，并且以往的流行病學調查顯示體位性低血壓是缺血性腦血管病的主要危險因素之一〔41,42〕。因此，推測PD相關性的體位性低血壓可能是導致缺血性腦卒中高發(fā)的主要因素。

2.3惡性腫瘤 PD與惡性腫瘤的關系很早就有報道。多數(shù)的腫瘤發(fā)生率有降低的趨勢，12%的散發(fā)性PD患者最終死于惡性腫瘤，而同期同年齡人群的27%死于惡性腫瘤〔43〕。此結論在其他大樣本回顧研究中類似，PD患者的死亡原因構成中惡性腫瘤占6%～12%〔44～46〕，也均提示該比例小于普通人群。病例對照研究和大宗前瞻性研究都報道了一些常見腫瘤相關性危險因素如吸煙與PD的關系。較為常見的解釋是總體的腫瘤危險性降低，可能與本病吸煙者相對較少有關。在吸煙人群中PD的發(fā)病率較低，目前大多推測吸煙時的尼古丁刺激紋狀體多巴胺能神經元發(fā)揮了神經保護作用〔47〕。也有一種解釋是，惡性腫瘤引起的死亡率降低是由于其他非腫瘤性死亡原因的相對高發(fā)造成。但也有少數(shù)相反的情況，例如黑色素瘤和乳腺癌的發(fā)生率增加〔48〕。但也有研究顯示總體的腫瘤發(fā)生率與PD沒有顯著的相關性〔49〕?？傊?，在PD合并惡性腫瘤的問題上，目前尚無一致看法。

綜上，針對運動性癥狀和非運動性癥狀相關的死亡原因，與PD患者死亡之間的相關性在該領域的研究中尚未得出系統(tǒng)性的總結。PD治療隨著藥物開發(fā)和DBS手術技術的進步，總體治療水平在迅速提高，尤其對PD運動障礙的療效已得到明確肯定，同時伴隨抗生素和全身營養(yǎng)支持療法的輔助，本病的帶病生存期得到明顯延長，生活質量明顯提高，近年來總的PD人群死亡率有明顯降低趨勢〔45〕。然而，非運動性癥狀改善的重要性對病程較長、病情較重的晚期病例的治療和管理逐漸顯現(xiàn)。目前針對運動性癥狀和非運動性癥狀相關的死亡原因，在該領域的研究中尚未進行規(guī)范化的分類研究和總結。希望研究者將熱點逐步轉向患者非運動癥狀研究的同時，明確并預防加重病情進展的誘因和直接導致死亡的原因，進行早期積極的治療，對延長患者生命具有重要意義。

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