突發(fā)性聾治療的國際共識

李姝娜 李越摘譯 楊軍審校

1 上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(上海 200092)

突發(fā)性聾是耳鼻咽喉科常見急癥，目前該病的治療仍存在許多問題。雖然已有很多關于突發(fā)性聾的meta分析和治療指南問世，其治療方案(包括治療藥物、治療時程和給藥途徑)仍未形成標準。本文對突發(fā)性聾治療的臨床研究提出方法學建議，這些建議基于2017年法國巴黎國際耳鼻喉科學聯合會(International Federation of Oto-rhino-laryng ological Societies,IFOS)大會中與會專家目前使用的主要治療方案的臨床證據等級。突發(fā)性聾研究中存在的主要問題是疾病的異質性，即患者初始聽力損失程度及治療后的聽力恢復程度均有很大差異。全身應用糖皮質激素治療突發(fā)性聾的有效性，其證據水平并未達到推薦使用的程度，但仍是突發(fā)性聾的主要治療方法，可作為目前的標準方案，為減少受試者數量，建議將納入標準限制為中度到極重度的聽力損失。鼓室內糖皮質激素治療作為挽救性治療在幾個小樣本研究中被提及，需要大規(guī)模的隨機對照試驗加以證實。

1 簡介

突發(fā)性聾為標準純音聽力圖中連續(xù)三個頻率至少30 dB HL的單側聽力損失，發(fā)病率約5/10萬～30/10萬，是耳鼻咽喉科最常見的急癥之一。該病病因仍不明，常見的理論包括：病毒感染學說、耳蝸膜破裂學說和血管意外學說。突發(fā)性聾的自愈率高；低頻及中頻聽力損失患者的預后優(yōu)于平坦型和重度聽力損失患者。突發(fā)性聾患者需接受橋小腦腳MRI檢查，以排除聽神經瘤。目前，突發(fā)性聾的治療存在很多爭議，藥物治療的必要性也受到質疑?；诓煌牟±頇C制，采用不同的治療方案：使用糖皮質激素減輕炎性反應；高壓氧治療改善內耳缺氧。聽力損失程度不同、病情進展差異、發(fā)病原因多樣以及治療方案不同，都給基于證據的臨床研究帶來困難。

基于隨機對照實驗(randomized controlled trials, RCT)的幾篇系統(tǒng)綜述對糖皮質激素治療突發(fā)性聾的有效性進行了分析。伴發(fā)眩暈和耳鳴的突發(fā)性聾患者增加了研究中選擇性偏倚、組間不匹配的風險。同樣，聽覺功能判定標準的多樣性、對純音平均聽閾(pure tone average threshold，PTA)的不同定義，均降低了研究之間的可比性。因而，雖然應用糖皮質激素治療是最常用的治療手段，由于證據等級不足，在治療指南中不作為強烈推薦。但考慮到使用糖皮質激素的風險和收益比，仍將口服糖皮質激素用于一線治療。鼓室內糖皮質激素治療可以作為初始治療，但目前更常與全身使用糖皮質激素聯合使用或作為挽救性治療。

國際耳鼻喉科學會聯合會(IFOS)2017年巴黎會議共識的目的有二：①為全身和鼓室內應用糖皮質激素治療突發(fā)性聾提供最新的證據；②為突發(fā)性聾治療的臨床研究提供方法學建議。

1.1使用糖皮質激素的證據等級

1.1.1全身應用糖皮質激素 自1980年Wilson等對糖皮質激素治療突發(fā)性聾的研究工作開始，糖皮質激素對于突發(fā)性聾的治療作用被廣泛研究。這篇文章用來支持糖皮質激素的有效性被大量引用(超過900次)。在該研究中，接受糖皮質激素治療和安慰劑治療的患者有效率有顯著差異，因此，作者推論：糖皮質激素比安慰劑更有效地提高了患者聽力，在中度聽力損失的患者中更為顯著。但事實上，Wilson的研究中患者來自兩個不同的中心，接受不同劑量、不同類型糖皮質激素的治療(地塞米松和甲強龍)，治療組和對照組中患者的年齡、伴發(fā)癥狀(如眩暈)、聽力曲線分布不均，使該研究的隨機性被質疑。不僅如此，兩個中心的患者中接受口服糖皮質激素和安慰劑治療者的聽力恢復率分別為73%∶36%和50%∶31%，有顯著差異，所以兩個中心的患者數據不應被合并。

該文獻被選入Cochrane于2006年發(fā)表的關于突發(fā)性聾的綜述中，并于2013年更新。在該綜述文獻篩查中發(fā)現，盡管有超過200項研究被描述為隨機對照試驗，但只有3篇文章被納入。同樣，由于全球范圍內缺乏高質量隨機對照試驗，因此最終在數百項研究中選擇了2～4篇文章進行了幾項綜述或meta分析。根據Cochrane的綜述和美國耳鼻咽喉頭頸外科學會(AAO-HNS)的指南，全身用糖皮質激素未被證明有效，因此不推薦也不反對糖皮質激素的使用。但由于突發(fā)性聾可能出現的嚴重后果，AAO-HNS指南將全身應用糖皮質激素列入治療選項?？诜娔崴升埑Ｓ脛┝渴敲刻?0 mg(約1 mg/kg)，德國指南中推薦劑量為前三天每天至少250 mg。最近一項比較大劑量(每天500 mg，持續(xù)3天，然后每天60 mg，持續(xù)11天)與普通劑量(每天60 mg，持續(xù)14天)治療方案的RCT研究顯示，使用較大劑量并沒有明顯優(yōu)勢。然而，需要指出的是，這項研究中受試者數量不足(只包括67例受試者，而經過計算的受試者數量為106例)。

1.1.2鼓室內糖皮質激素注射 鼓室內糖皮質激素注射的主要理論依據是繞過血迷路屏障，使藥物在內耳達到更高的濃度，這種給藥方式避免了全身應用糖皮質激素的副作用。由于鼓室內注射有時被用作單獨的初始治療，也與全身用糖皮質激素聯合應用，或將其作為全身用糖皮質激素治療失敗后的挽救性治療，所以鼓室內注射糖皮質激素治療突發(fā)性聾的效果難以確定。最近的meta分析表明，全身用糖皮質激素和鼓室內注射糖皮質激素兩種治療方案對于PTA的改善和恢復率并無顯著差異。Qiang等的meta分析指出，經過一線鼓室內注射治療的225例患者比226例對照受試者(全身用糖皮質激素)的恢復率更高，尤其是輕到中度聽力損失的患者。由Plontke領導并提交的正在進行的Cochrane評價強調，大多數此類隨機對照試驗樣本量較小，偏倚風險較大。

將鼓室內注射糖皮質激素作為挽救治療的研究顯示，鼓室內注射糖皮質激素可以獲得比對照組PTA提高和/或恢復率更好的效果。最近的一項meta分析顯示，經鼓室內注射治療后的治療組患者平均PTA改善11.54 dB，安慰劑或空白對照組患者僅改善2.68 dB，但應考慮到這些研究中樣本量通常<30例。

1.2方法學

RCT是評估療效的金標準，但并不是所有的隨機對照試驗都有同等說服力，在突發(fā)性聾的療效研究中尤其如此。從研究設計到方法和結果的報告，都有可能是Cochrane綜述拒絕納入這些文獻的原因。在綜述和meta分析的文獻中，突發(fā)性聾的研究質量普遍較低。必須認識到，突發(fā)性聾較低的發(fā)病率、聽力損失水平的高異質性、高自愈率，導致研究設想和結果分析更加復雜。因此，在此次國際共識會議上專家們提出了以下建議，以提高突發(fā)性聾RCT的研究質量。

1.2.1納入標準 限制納入標準雖然增加入組難度，但可減少初始偏倚。聽力損失水平在突發(fā)性聾受試者中變化多樣，一些質量較高的研究僅選擇中度聽力損失患者或至少有中度聽力損失的患者來研究糖皮質激素在相對同質人群中的作用；中度及中度以上聽力損失的患者自發(fā)性恢復的可能性較小，因此偏倚也較少。

1.2.2結果評價 關于結果評價在文獻中存在多種分類標準。Wilson等將PTA或語音識別閾10 dB以內定義為痊愈。在Furuashi或 Siegel’s標準中，將PTA優(yōu)于25 dB HL定義為痊愈。日本勞動部、福利部都認為最終PTA優(yōu)于20 dB HL為痊愈。完全恢復的定義不統(tǒng)一，“顯著”或“輕微”恢復的定義更加混亂。因此，專家組成員建議使用純音聽閾的變化作為突發(fā)性聾治療研究的主要療效指標，PTA變化超過10 dB HL即為顯著。起病到最后一次測量PTA的間隔時間不等，從30天到3個月在文獻中都有報道。

1.2.3樣本量計算 樣本量的計算在突發(fā)性聾研究中經常缺失，對于自愈性較高的疾病，為了顯示治療組療效優(yōu)于自愈率，樣本量需大于150～200；而且，這個樣本量是建立在所有患者都有聽力改善的基礎上，而聽覺恢復的個體差異是突發(fā)性聾的固有特征。所以，疾病的自然演變和恢復的不一致都應該在計算樣本量時充分考慮。O’Leary指出如果僅對中度及以上聽力損失的受試者進行研究，樣本量會顯著下降；由于聽力恢復的非正態(tài)分布，需要將非參數統(tǒng)計應用于結果分析。

1.2.4對照組 對照組的設定有爭議，理論上，突發(fā)性聾新療法的有效性研究需要設立安慰劑組進行對照。很多隨機對照試驗被Cochrane評價排除就是由于缺乏安慰劑對照組，糖皮質激素的真實效果不能確定。所有專家都認為，新的治療方法應有較糖皮質激素治療相對更好的聽力療效。

2 結論

突發(fā)性聾患者初始聽力損失和聽力恢復的廣泛異質性，增加了突發(fā)性聾的研究難度。雖然全身用糖皮質激素的療效證據存在爭議，但仍是最主要的治療方法，同樣，鼓室內注射糖皮質激素治療作為挽救性治療的確切效果仍有待商榷，但一些隨機對照試驗顯示鼓室內注射糖皮質激素治療使聽力有顯著改善。通過納入中度及以上聽力損失的受試者和/或使用分層隨機方法可以提高研究的有效性，但納入限制可使樣本量降低。作為目前唯一常用的國際標準，應該在主要終點上采用純音聽閾的變化(評價療效)。

(摘譯自：Marx M, Younes E, Chandrasekhar SS, et al. International consensus (ICON) on treatment of sudden sensorineuralhearing loss. European Annals of Otorhinolaryngology, Head and Neck Diseases 2018,135: S23.)