腫瘤相關(guān)抑郁研究進展

呂素君 張艷景 王培培

(河北省中醫(yī)院腫瘤一科，河北 石家莊 050017)

腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)是指在惡性腫瘤診斷與治療過程中出現(xiàn)病理性抑郁狀態(tài)或綜合征，癥狀表現(xiàn)主要為情緒低落、興趣減退、精力不足、體力缺乏、悲觀傷感、自罪觀念與自殺傾向等。需要強調(diào)的是腫瘤相關(guān)抑郁是以腫瘤為基礎(chǔ)疾病引發(fā)的一組癥狀或狀態(tài)，并非精神病性抑郁。其發(fā)病與患者個人因素、社會因素及病情等多種因素有關(guān)。抑郁狀態(tài)是腫瘤患者常見的心理困擾形式，不僅對患者的治療有負(fù)面影響，對患者家屬也造成了嚴(yán)重困擾。抑郁等負(fù)性情緒可通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸產(chǎn)生一種非特異性應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致機體免疫監(jiān)視功能異常，降低對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷功能，影響抗腫瘤藥物的療效發(fā)揮，并引起不良反應(yīng)的發(fā)生或加重。治療方面有抗抑郁藥物、心理治療、中醫(yī)藥治療等多種方式。全面了解腫瘤相關(guān)抑郁的知識有助于探求更有效的治療方法。

1 腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)流行病學(xué)情況

腫瘤患者抑郁發(fā)生率比一般人群高3～5倍，而腫瘤診斷造成的心理應(yīng)激并不能完全解釋抑郁的高發(fā)病率〔1〕。據(jù)統(tǒng)計，高達(dá)38%的腫瘤病人情緒表現(xiàn)符合抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕。盡管抑郁在腫瘤患者中發(fā)病率較高，由于腫瘤本身和治療副作用引起的疲勞、失眠、認(rèn)知障礙、惡病質(zhì)等癥狀與抑郁癥狀非常相似，且患者多不愿主動與醫(yī)生交談“心理、精神、情感”等問題，抑郁沒有得到充分的認(rèn)識和及時的診療〔3〕。甚至絕望、自殺意愿和被動死亡愿望等典型的抑郁癥狀都被誤認(rèn)為是病人對基礎(chǔ)疾病——腫瘤的反應(yīng)，忽視了腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)的診斷。對北京某大學(xué)附屬醫(yī)院的460例腫瘤患者進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抑郁障礙和重度抑郁障礙的患病率分別是25.9%和12.6%，其中只有6.9%的抑郁患者被腫瘤專家識別〔4〕。腫瘤相關(guān)抑郁的高發(fā)病率和低識別率的現(xiàn)狀表明，有必要對腫瘤患者進行常規(guī)篩查、準(zhǔn)確評估和適當(dāng)治療。然而，目前卻缺乏腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)的通用診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕。

2 腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)發(fā)病影響因素

患者的性別、年齡、經(jīng)濟條件、受教育程度等一般因素和應(yīng)對方式、社會支持等社會因素及腫瘤類型及治療方法等與疾病本身相關(guān)的因素等都可以影響抑郁癥的發(fā)病〔6〕。

在一般人群當(dāng)中，女性抑郁癥的發(fā)病率是男性的2～3倍，而在腫瘤病人當(dāng)中，男、女抑郁狀態(tài)的發(fā)病率并無顯著差異〔7〕。腫瘤患者的年齡越低抑郁狀態(tài)的發(fā)病率也越低〔8〕，中年腫瘤患者抑郁狀態(tài)的患病率顯著高于青少年和青壯年腫瘤患者，而在可能罹患抑郁癥的比率上，青少年和青壯年腫瘤患者顯著高于其他年齡組〔9〕。隨著經(jīng)濟水平和文化程度的提高，腫瘤患者的抑郁狀態(tài)發(fā)生率也隨之降低〔10〕。腫瘤給患者及家人帶來的不僅是經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，還有巨大的精神壓力，積極的應(yīng)對方式、良好的心理承受能力和社會情感支持都能夠降低腫瘤患者發(fā)生抑郁的風(fēng)險；而負(fù)性生活事件與腫瘤患者發(fā)生抑郁的概率呈顯著正相關(guān)〔11〕。腫瘤類型不同，抑郁狀態(tài)的發(fā)病率也不同，發(fā)病率最高的是胰腺癌、口咽癌和乳腺癌，最低的是淋巴瘤、白血病和胃癌〔12〕；而病程階段〔13〕、嚴(yán)重程度〔14〕及治療方法〔15〕不同，發(fā)病率也隨之改變。

3 腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)發(fā)病機制

腫瘤相關(guān)抑郁發(fā)病機制尚不十分清楚，目前主要觀點認(rèn)為神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)功能紊亂是其病理基礎(chǔ)。腫瘤患者抑郁狀態(tài)的發(fā)病率比一般人群高3～5倍，其原因不能完全歸結(jié)于腫瘤診斷造成的心理應(yīng)激，腫瘤并發(fā)癥和治療副作用對患者身心的負(fù)面影響也發(fā)揮了一定作用〔1〕。癌性疼痛、癌性疲乏、睡眠障礙、手術(shù)創(chuàng)傷及放、化療不良反應(yīng)等應(yīng)激源對患者身心的強烈、持久性刺激導(dǎo)致人體下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進，引起糖皮質(zhì)激素分泌過多，致使交感神經(jīng)系統(tǒng)、各種肽類物質(zhì)和細(xì)胞因子活性發(fā)生改變，從而引起抑郁癥狀〔16〕。慢性炎癥可以誘發(fā)多種腫瘤及腫瘤復(fù)發(fā)，與腫瘤及其治療相關(guān)的炎癥反應(yīng)在抑郁癥狀的發(fā)展過程中也發(fā)揮了一定作用。炎癥因子通過室周器官到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響患者的行為、神經(jīng)遞質(zhì)功能和神經(jīng)內(nèi)分泌功能而產(chǎn)生抑郁樣癥狀，而阻斷炎癥因子可以改善腫瘤患者的抑郁癥狀〔1〕。研究發(fā)現(xiàn)晚期癌癥患者血漿白細(xì)胞介素-6水平與疲勞、失眠、食欲減退等自主神經(jīng)癥狀有關(guān)，而與情感抑郁癥狀及其嚴(yán)重程度無關(guān)，提示抑郁癥狀的病理生理機制之間可能存在差異〔17〕。當(dāng)前醫(yī)學(xué)界對腫瘤的研究已經(jīng)十分廣泛和深入，但對抑郁尤其是腫瘤相關(guān)抑郁的研究卻相對匱乏。只有明確了腫瘤相關(guān)抑郁的發(fā)病機制才能夠進行有的放矢的治療〔18〕。

4 腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)治療方法

抑郁狀態(tài)可以對腫瘤患者的診療及預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。抑郁狀態(tài)可以降低腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能〔19〕，重度抑郁通?？梢詫?dǎo)致治療時間延長、生活質(zhì)量降低、治療依從性下降，甚至自殺。據(jù)統(tǒng)計，腫瘤病人的自殺率幾乎是普通人群的兩倍，而腫瘤類型不同，自殺率也隨之變化〔20〕。抑郁狀態(tài)還可以縮短腫瘤患者的生存時間，抑郁程度越重存活時間越短〔21〕。腫瘤抑郁患者在確診后19個月內(nèi)的死亡率是沒有抑郁狀態(tài)同類腫瘤病人的2.6倍，這可能是抑郁使腫瘤患者的自理能力和治療依從性下降所致〔22〕。因此，對抑郁狀態(tài)進行干預(yù)對提高腫瘤患者生活質(zhì)量和治療效果、延長患者生存時間具有重要意義。

腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)的治療必須與抗腫瘤治療同時進行。輕度抑郁狀態(tài)可采用心理干預(yù)、音樂放松、教育引導(dǎo)、體育訓(xùn)練、針灸等非藥物干預(yù)的綜合療法；中度以上抑郁狀態(tài)應(yīng)輔助抗抑郁藥物治療；嚴(yán)重抑郁狀態(tài)或構(gòu)成精神疾病診斷時，應(yīng)及時轉(zhuǎn)診到精神病醫(yī)院或轉(zhuǎn)交精神科診治。心理干預(yù)和中醫(yī)藥干預(yù)在輕中度抑郁狀態(tài)治療方面的作用日益受到關(guān)注。

4.1中醫(yī)藥治療 腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)中醫(yī)診療專家共識建議用“郁證”作為中醫(yī)病證名。郁證是由情志不舒、氣機郁滯所致，以心情抑郁、情緒不寧、胸部滿悶、脅肋脹痛或易怒喜哭等癥為主要臨床表現(xiàn)的一類病癥。惡性腫瘤屬“積聚”范疇，積聚亦稱“癥瘕”，是腹內(nèi)結(jié)塊，或痛或脹的病癥?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)》言：“郁為七情不舒，遂成郁結(jié)，既郁之久，變病多端。” 《金匱翼·積聚統(tǒng)論》篇說：“凡憂思郁怒，久不得解者，多成此疾”。可見其共同病機多為“內(nèi)傷七情、氣血不調(diào)”。孟靜巖等〔23～25〕對癌癥抑郁患者的中醫(yī)證型進行分析，發(fā)現(xiàn)其病機多屬肝郁氣滯、心脾兩虛、氣陰兩虛。在治療上亦多采用“疏肝解郁、行氣散結(jié)、活血化瘀、扶正”等法。腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)中醫(yī)診療專家共識將證型歸納為：肝氣郁結(jié)證、肝郁脾虛證、心脾兩虛證、痰瘀互阻證、氣滯血瘀證、痰濕阻滯證，并指出了相應(yīng)的治法方藥〔26〕。

在扶正抑瘤的基礎(chǔ)上，疏肝解郁、調(diào)暢情志是治療腫瘤情緒障礙的首要法則。呂玲玲等〔27〕采用具有調(diào)和氣血作用的血府逐瘀湯分別干預(yù)肉瘤小鼠和抑郁小鼠，發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯口服液灌胃可以顯著改善小鼠的抑郁傾向，提高抑郁小鼠和腫瘤小鼠中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)含量，且效果明顯優(yōu)于抗抑郁藥黛力新；此外，血府逐瘀湯還能夠抑制小鼠腫瘤生長。以調(diào)和肝脾為原則，采用柴胡疏肝散、逍遙散、痛瀉要方、丹梔逍遙散、調(diào)營飲等方藥治療惡性腫瘤抑郁狀態(tài)，取得了顯著臨床療效〔28〕。中醫(yī)所謂的肝是機體調(diào)節(jié)心理應(yīng)激反應(yīng)的核心，“肝主疏泄”功能在機體心理應(yīng)激中起著決定性作用。肝的虛癥和實證都表現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，調(diào)肝方藥可以明顯改善慢性應(yīng)激引起的抑郁、焦慮等情緒和行為障礙，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)功能紊亂〔29〕。

此外，中藥注射、穴位敷貼、針灸、音樂療法等在治療腫瘤相關(guān)抑郁方面也取得了確切療效。賈玫等〔30〕采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)17條目版本作為評估標(biāo)準(zhǔn)觀察兩種廣譜抗腫瘤藥物苦參注射液和艾迪注射液的抗抑郁作用，結(jié)果顯示，兩種注射液都可以減輕患者的抑郁癥狀，且艾迪注射液的總體療效優(yōu)于苦參注射液，并推測其作用機制可能是由于艾迪注射液的中藥成分能夠增強機體非特異性防御功能、對神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用。趙遠(yuǎn)紅等〔31〕以抑肝扶脾法為治療原則，在口服中藥湯劑基礎(chǔ)上辨證取穴進行中藥穴位敷貼治療惡性腫瘤患者的抑郁狀態(tài)，取得了顯著療效，且無明顯不良反應(yīng)。陳立偉等〔32〕以調(diào)補肝腎、暢郁寧神為原則進行選穴治療，結(jié)果顯示針刺治療能顯著改善惡性腫瘤患者的焦慮、抑郁狀態(tài)，提高患者生活質(zhì)量。采用“靳三針”調(diào)神針法和抗抑郁藥曲舍林治療腫瘤抑郁患者，結(jié)果顯示兩組患者HAMD、自評抑郁量表(SDS)評分均有明顯改善，且靳三針組療效優(yōu)于曲舍林〔33〕。而祝亞男等〔34〕的研究結(jié)果顯示，艾灸可以緩解婦科腫瘤術(shù)后患者的抑郁、焦慮情緒。角、徵、宮、商、羽五音配五行，項春雁等〔35〕采用中醫(yī)五行音樂療法對腫瘤抑郁患者進行治療，結(jié)果表明患者的抑郁癥狀有明顯改善，5-HT、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及中國癌癥化療患者生活質(zhì)量量表等指標(biāo)也有明顯改善。

上述中醫(yī)藥治療腫瘤相關(guān)性抑郁的研究主要集中于生存質(zhì)量、身體狀態(tài)、情緒和心理狀態(tài)等宏觀領(lǐng)域及免疫功能指標(biāo)的變化，對藥物藥理學(xué)研究及分子作用機制等微觀領(lǐng)域研究仍需深入。中醫(yī)藥治療腫瘤相關(guān)抑郁雖有明顯優(yōu)勢，但目前對于其辨證分型和治法治則尚未統(tǒng)一。因此仍需基于證型和臨床分期等相關(guān)因素進行大樣本相關(guān)性研究，以進一步規(guī)范中醫(yī)治療。

4.2心理治療 心理干預(yù)治療能有效改善腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)患者的生活質(zhì)量及患者對疾病的應(yīng)對方式〔36〕。對于飽受病痛折磨的腫瘤患者，提供心理支持不僅是出于人道主義，相比抗腫瘤藥物而言，心理治療更關(guān)注緩解患者的疼痛及其他癥狀，同時重視患者的心理、社會和精神問題，而且與單獨應(yīng)用藥物治療相比更有效〔37〕。有多種心理療法可有效改善腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)患者的癥狀，為了更好地解決腫瘤患者存在的問題，對原始的心理治療干預(yù)方法進行了改進以助于患者更好地應(yīng)對生活方式的改變及提高生活質(zhì)量。目前針對腫瘤抑郁患者常用的心理干預(yù)方法有認(rèn)知行為、支持表達(dá)性團體心理治療、問題解決、認(rèn)知存在團體、支持、正念減壓療法等。

研究人員對認(rèn)知行為療法和對癥藥物治療咽喉癌喉切除術(shù)后焦慮、抑郁患者進行回顧性比較，發(fā)現(xiàn)兩種治療方法都能夠有效改善患者的焦慮、抑郁癥狀，降低焦慮、抑郁評分，提高生活質(zhì)量，即使患者不能說話，認(rèn)知行為療法同樣具有顯著療效〔38〕。一項長期隨訪結(jié)果顯示，正念減壓療法比支持表達(dá)性團體心理療法更能夠顯著改善乳腺癌患者的情緒障礙(疲勞、焦慮和困惑等)、應(yīng)激癥狀(緊張、交感神經(jīng)興奮)和認(rèn)知障礙，提高患者的情感和生活質(zhì)量，使患者重新燃起對生活的希望。正念減壓療法在長期改善患者心理狀態(tài)方面也優(yōu)于支持表達(dá)性團體心理療法，提示正念減壓療法可能是乳腺癌患者應(yīng)對心理障礙長期而有效的工具〔39〕。研究人員對80例重度抑郁的乳腺癌患者采用問題解決療法和行為激活療法進行治療，發(fā)現(xiàn)兩種方法都能夠顯著患者的抑郁焦慮狀態(tài)、提高生活質(zhì)量和治療效果，有長期效果，并且兩種方法的療效并沒有顯著差異〔40〕。對33例非轉(zhuǎn)移性癌癥抑郁患者進行為期3個月的治療，結(jié)果顯示認(rèn)知存在團體療法深受患者認(rèn)可，顯著改善了患者的生活質(zhì)量，94.5%患者認(rèn)為重新找到了生活的意義〔41〕。越來越多的研究表明在沒有其他更具針對性和有效的治療方法的情況下，心理治療可以顯著改善生活質(zhì)量、延長生存時間。

心理療法對腫瘤抑郁狀態(tài)的干預(yù)效果明確，應(yīng)對腫瘤科的醫(yī)護人員進行心理治療技能培訓(xùn)、建立心理咨詢室并配備專業(yè)的心理治療人員，以便早期發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的情緒障礙并及早進行干預(yù)。

4.3抗抑郁藥物 中重度抑郁狀態(tài)多需要采用抗抑郁藥物進行治療。目前臨床使用的抗抑郁藥物主要包括三環(huán)類抗抑郁藥、去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制藥、選擇性5-HT再攝取抑制藥(SSRI)及其他抗抑郁藥。1999～2012年癌癥病人抗抑郁藥的平均使用率達(dá)18.3%，而非癌癥患者抗抑郁藥的使用率僅12.3%；癌癥患者抗抑郁藥的使用率顯著增加，2011～2012年的使用率(20.8%)約為1999～2000年(10.6%)的兩倍〔42〕?？挂钟羲?特別是SSRI和米安色林)在腫瘤患者的抑郁癥狀和其他腫瘤相關(guān)癥狀方面與安慰劑比較有顯著效果，且療效與治療時間呈正相關(guān)〔43〕。米帕明、阿米替林等均為三環(huán)類抗抑郁藥物，口服吸收快而完全，具有較強的抗抑郁作用。但三環(huán)類抗抑郁藥容易抑制多種心血管反射，導(dǎo)致心律失常，還有便秘、排尿困難等自主神經(jīng)系統(tǒng)副作用及譫妄、昏迷等急性中毒癥狀，由于副作用較大，一般不作為治療首選。氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等屬于選擇性SSRIs類藥物，具有對5-HT選擇性高、對其他遞質(zhì)影響小、對心血管系統(tǒng)和膽堿能作用少、半衰期較長、患者依從性好等優(yōu)點，是抑郁治療的首選藥物〔44〕。對于接受放療的乳腺癌患者〔45〕和接受大劑量干擾素α治療的惡性黑色素瘤患者〔46〕，帕羅西汀可以顯著降低患者的抑郁癥發(fā)病率并改善抑郁癥狀〔2〕。有學(xué)者認(rèn)為幾近90%的癌癥患者長期受到抑郁的折磨，抗抑郁藥可有效改善癌癥病人的抑郁癥狀〔47〕。而且抗抑郁藥還可以改善潮熱〔48〕、病理性疼痛〔49〕等與癌癥及其治療相關(guān)的其他癥狀?？挂钟羲帉δ[瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)的療效值得肯定，但容易引起頭痛、血壓波動、心律失常、肝腎功能損害等不良反應(yīng)。由于其較高的價格、人們對精神藥品的擔(dān)憂，導(dǎo)致抗抑郁藥在腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)的治療方面取得的療效并不理想。研究人員對關(guān)于抗腫瘤藥物在腫瘤相關(guān)抑郁中的研究進行了較為全面的總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有研究數(shù)量較少且質(zhì)量較低，以目前的實驗結(jié)果為基礎(chǔ)，尚不能說明抗抑郁藥物與安慰劑相比有更為明確的抗抑郁作用〔50〕。

綜上，腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)是一個非常重要的問題，對其進行早期篩查、準(zhǔn)確評估和適當(dāng)治療可以改善患者的生活質(zhì)量和疾病進展，并且能夠減少總體的醫(yī)療消耗〔51〕。目前國內(nèi)外對腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)的發(fā)病機制研究尚不夠深入，治療方面也缺乏針對、有效、副作用較少的藥物，很多患者迫于經(jīng)濟壓力而停止或放棄治療。心理療法和中醫(yī)藥治療可有效改善患者生存質(zhì)量、延長生存時間，具有獨特優(yōu)勢，但廣泛應(yīng)用于臨床治療卻有一定難度。建立一套系統(tǒng)完善、易于被患者接受、行之有效的篩查、評估、治療臨床路徑是一項亟待解決的問題〔52〕。針對腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)需開展簡單易行且實用價值較高的大型隨機實驗及深入的機制研究，以便開發(fā)出更具針對性的治療方案，更好地指導(dǎo)臨床治療。