黃芪桂枝五物湯聯(lián)合溫針灸治療奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的理論探討

廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(佛山市南海區(qū)中醫(yī)院)，廣東 佛山 528200

奧沙利鉑(Oxaliplatin，OXA)是抗癌譜廣、使用較為廣泛的第三代鉑類抗腫瘤化療藥，對消化系統(tǒng)腫瘤如胃癌、結(jié)直腸癌等具有較好的療效[1]，對非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤以及非霍奇金淋巴瘤等多種不同類型的腫瘤，均顯示出抗瘤活性[2]，且與其他化療藥物，如卡鉑、順鉑等無交叉耐藥，亦無順鉑的腎、耳等毒性，但常引起周圍神經(jīng)毒性，發(fā)生率可高達79%[3]，影響患者的書寫、行走、觸覺等，并對患者的精神、睡眠及飲食均有明顯的影響。雖為可逆的神經(jīng)毒性，但恢復時間長，影響患者生存質(zhì)量及OXA規(guī)范化周期治療。目前西醫(yī)仍未有確切療效的藥物用于防治奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性(Oxaliplatin-induced Peripheral Neurotoxicity,OIPN)[4]，而中醫(yī)藥的治療顯示出其獨特的優(yōu)勢。本課題組前期對黃芪桂枝五物湯聯(lián)合溫針灸治療OIPN進行的隨機對照試驗，顯示出較好的療效且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，現(xiàn)對其作用機制作進一步的探討。

1 奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性發(fā)生機制

OIPN主要有急性和慢性神經(jīng)毒性兩種類型，主要癥狀為肢體末端或口周感覺異?；蚵槟?，甚或出現(xiàn)肢體疼痛、共濟失調(diào)或功能障礙，遇冷癥狀加重等。目前尚未能明確OIPN的發(fā)生機制。有可能是由于OXA作用于電壓依從性的鈉離子或鉀離子通道,神經(jīng)元興奮性增高，也可能與體內(nèi)脂質(zhì)過氧化，氧自由基清除能力下降，自由基增加，從而誘發(fā)OIPN[5]。西醫(yī)尚無推薦治療方案，臨床上針對其可能的發(fā)病機制，可選用鈉通道阻滯劑卡馬西平，鈣劑、鎂劑如葡萄糖酸鈣和硫酸鎂等，抗氧化劑如還原型谷胱甘肽，B族維生素等營養(yǎng)神經(jīng)類藥物等以減輕神經(jīng)毒性。

2 中醫(yī)對奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的認識

根據(jù)OIPN所表現(xiàn)的肢體麻木、疼痛，遇冷加重等癥狀，中醫(yī)將其歸為“血痹”范疇?！秲?nèi)經(jīng)》初次提出“血痹”的病名，并提出“在于脈則血凝而不流……在于肉則不仁……遇寒則急，逢熱則縱”的病因病機?！督饏T要略》中對血痹的病因病機、癥狀和治療均有較詳細的論述，認為血痹的成因是素體陽虛，衛(wèi)氣營血不足，主要癥狀為肢體麻木不仁，有時如風痹一樣疼痛的感覺。汪機的《醫(yī)學原理》亦有提及麻木的病因為氣虛、血虛，筋脈失去榮養(yǎng)而致。

3 中醫(yī)治療原則

林佩琴《類證治裁》提出諸痹的成因：“營衛(wèi)先虛……正氣為邪氣所阻……氣血凝澀，久而成痹”，強調(diào)痹與營衛(wèi)失調(diào)、氣血凝滯的關(guān)系，為臨床運用調(diào)和營衛(wèi)之法治療諸痹提供了理論基礎(chǔ)?！端貑?調(diào)經(jīng)論》則提出，“血氣者……寒則泣不能流，溫則消而去之”，血脈喜溫，寒則氣血凝滯，血痹阻癥狀加劇，溫則使凝滯的氣血恢復相對的暢通，麻木疼痛等癥狀得以緩解。故溫經(jīng)通脈亦是其治療大法。

現(xiàn)代醫(yī)家提出[6]，以溫經(jīng)通痹、益氣通絡(luò)、溫補氣血、扶正散結(jié)等為治則，辨證選用黃芪桂枝五物湯、補陽還五湯、八珍湯、當歸四逆湯等方劑口服均能對OIPN起到一定的防治作用。

4 溫針灸及黃芪桂枝五物湯治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性的可能機制

《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治第六》描述了血痹輕證主要表現(xiàn)為寸、關(guān)脈“小緊”，并提出“針引陽氣”，使其氣行邪去，血行復暢以治血痹。在辨證取穴的基礎(chǔ)上，根據(jù)其遇冷加重的臨床表現(xiàn)，多取三陽經(jīng)穴位，并于針尾加以艾柱的溫針灸，能結(jié)合艾灸和針刺的作用，可增強溫經(jīng)、通絡(luò)的療效。田艷萍[7]等研究發(fā)現(xiàn)，溫針灸較傳統(tǒng)藥物神經(jīng)妥樂平對防治奧沙利鉑化療后神經(jīng)毒性，提高生活質(zhì)量方面，療效更佳。崔德利等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在西藥還原型谷胱甘肽的基礎(chǔ)上合用溫針灸，較單獨使用西藥能更有效地防治OIPN。

《金匱要略》中亦論述了血痹重證的脈象為“陰陽俱微”、寸關(guān)尺脈“微”，尺脈“小緊”，主癥為“身體不仁”、“如風痹狀”，即肢體麻木不仁、疼痛，主方為黃芪桂枝五物湯，以達到補氣、和營、通陽、行痹止痛之效。田君等[9]通過系統(tǒng)評價及Meta分析，對比黃芪桂枝五物湯與防寒保暖等常規(guī)治療或口服甲鈷胺片防治奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性、嚴重神經(jīng)毒性、對感覺神經(jīng)運動速度影響及不良反應(yīng)的發(fā)生率的差異，結(jié)果顯示，與口服甲鈷胺片或保暖防寒相比較，黃芪桂枝五物湯無論是防治周圍神經(jīng)毒性、嚴重神經(jīng)毒性(≥II級)還是提高的感覺神經(jīng)傳導速度方面，均顯示出更好的療效。黃芪桂枝五物湯和補陽還五湯均是臨床上用于治療OIPN使用頻率較高的方劑，魏曉晨等[10]對二者治療OIPN的療效進行了系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示，兩種中藥方劑均能有效減少OIPN及嚴重OIPN的發(fā)生率，其中黃芪桂枝五物湯的效果優(yōu)于補陽還五湯。

本課題組前期進行了隨機對照試驗，設(shè)置了溫針灸組、黃芪桂枝五物湯組、溫針灸+黃芪桂枝五物湯組和空白組，研究各組對OIPN及神經(jīng)傳導速度抑制的防治作用，結(jié)果提示，溫針灸或黃芪桂枝五物湯均能提高奧沙利鉑所致的運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)的傳導速度，減輕了奧沙利鉑神經(jīng)毒性，但二者合用療效最佳。因此有必要對黃芪桂枝五物湯和溫針灸治療OIPN的可能機制作進一步的探討。

4.1 增強免疫力 馬伊磊等[11]進行的動物實驗顯示，造模前后均給予黃芪桂枝五物湯灌胃的大鼠與造模后灌胃相比，前者干預方式能更好地減輕其坐骨神經(jīng)的病理形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)的病變程度，能更好地預防和控制OIPN引起的髓鞘變性。亦有研究發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯能通過提高小鼠單核—巨噬細胞的吞噬功能，抑制其遲發(fā)型超敏反應(yīng)強度，增強機體的免疫調(diào)節(jié)功能[12]。單增天等[13]研究發(fā)現(xiàn)，針刺和艾灸均能通過影響T淋巴細胞亞群CD系列的表達水平，提高機體的免疫力。

4.2 抗氧化作用 有動物實驗證實，黃芪桂枝五物湯及方中各單味藥均能升高大鼠紅細胞超氧化物歧化物(SOD)、全血谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)的活性，起到抗氧化作用，其中黃芪桂枝五物湯的作用優(yōu)于單味藥或者其中的任何一組藥對[14]。

4.3 提高神經(jīng)傳導速度 馬伊磊等[15]進行的動物實驗得出結(jié)論，黃芪桂枝五物湯能緩解奧沙利鉑對大鼠坐骨神經(jīng)傳導速度的抑制作用。黃芪桂枝五物湯給藥的時間亦是一個關(guān)鍵因素，在奧沙利鉑治療前開始服用較治療后服用能更加縮短病變的持續(xù)時間，提高神經(jīng)傳導速度，預防和改善相關(guān)神經(jīng)損傷。

4.4 調(diào)節(jié)PNF-H、NR2B、NGF及VEGF等表達 霍介格等[16]研究得出結(jié)論，黃芪桂枝五物湯能減輕大鼠周圍神經(jīng)毒性，有可能是上調(diào)背根神經(jīng)節(jié)中PNF-H蛋白水平和下調(diào)脊髓中的NR2B表達。李芊綿等[17]認為，黃芪桂枝五物湯可能通過加強NGF mRNA表達以及減少代償性VEGF mRNA表達來保護病變的周圍神經(jīng)。

4.5 促進神經(jīng)生長因子的再生 王淑榮等[18]綜合多年來各學者對針刺治療周圍神經(jīng)損傷的研究得出結(jié)論，針刺能通過促進神經(jīng)生長因子的再生而修復受損的神經(jīng)，從而較好地抑制周圍神經(jīng)損傷的發(fā)展進程。

4.6 降低神經(jīng)元興奮性，改善血液循環(huán) 田艷萍等[19]認為，艾灸能穿透較深的組織，并通過其溫熱、藥力和光輻射效應(yīng)，作用于患處穴位附近及循經(jīng)的神經(jīng)和血管，降低神經(jīng)元興奮性，改善血液循環(huán)，增強機體局部的組織代謝和整體免疫功能，緩解OIPN。

5 小結(jié)

中醫(yī)學的“血痹”，其主癥為肢端麻木不仁，亦可兼有酸痛的感覺，與奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的主要癥狀相吻合。其病因病機主要為氣血不足，復加外邪侵襲，血液凝滯無以榮筋脈肌膚。腫瘤患者正氣素虛，經(jīng)化療等毒邪入侵，氣血虧虛，無力推動血行，筋脈肌肉及四肢末節(jié)失去濡養(yǎng)，則出現(xiàn)肢體麻木不仁；不榮則痛，因此可兼有疼痛等癥狀，遇冷血凝不流更甚故癥狀加重。黃芪桂枝五物湯，即以解肌發(fā)表、調(diào)和營衛(wèi)的桂枝湯，去性緩滋膩之炙甘草，倍辛溫散寒之生姜，加黃芪組成。方中黃芪甘溫補氣，益衛(wèi)固表，桂枝溫經(jīng)通脈，助陽化氣以推動血行，倍生姜辛溫散寒，加強通陽行衛(wèi)之效，芍藥養(yǎng)血和營，生姜、大棗調(diào)和營衛(wèi)，五藥相合，溫、通、補、調(diào)并用，起到補氣、通陽、和營、行痹止痛之功。因甘草性緩，有礙血液暢行，故去而不用。灸法注重經(jīng)氣的熱傳導，針刺注重經(jīng)氣的傳導，溫針灸集合了針刺和艾灸效應(yīng)于一體，在機體局部形成高溫區(qū)并循經(jīng)傳導，在循經(jīng)高溫線上能促進血管舒張等系列反應(yīng)，改善微循環(huán)，減輕周圍神經(jīng)毒性。臨床研究和動物實驗均證實，溫針灸較單純針刺效果更優(yōu)，溫針灸是針刺及溫度因素1+1>2的效果[20]。同時，針刺的強度，針體的溫度和控溫精確與否、體外留針的長度和進針長度、針體的導熱性能，是否辨證取穴，均是溫針灸療效和安全性的影響因素[20]。

針對黃芪桂枝五物湯和溫針灸治療OIPN的療效已進行了大量的臨床研究，但往往質(zhì)量不高，有待進一步開展科研設(shè)計質(zhì)量高的隨機對照試驗。同時，對干預措施的影響因素，如方藥加減，劑量大小，用藥時點和療程，選穴原則，針具選擇、針灸手法及針感灸感強度等施加因素應(yīng)進行系統(tǒng)性的研究，制定標準化操作規(guī)程，為臨床上中醫(yī)治法的選取和臨床路徑設(shè)定提供可靠的循證依據(jù)。另外現(xiàn)代醫(yī)學對黃芪桂枝五物湯和溫針灸治療OIPN的機制研究、方藥的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理機制等方面基礎(chǔ)研究較少，觀察指標的選取亦欠完善，有待進一步加強，以提供更多的基礎(chǔ)理論依據(jù)，更好地指導臨床。