抗-E及抗-Ec合并抗-Fyb致新生兒溶血癥二例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

石武娟，穆郁，宋立，張芳，麻慶榮，王丹

在人類(lèi)30多個(gè)血型系統(tǒng)中，多數(shù)血型系統(tǒng)都能引起新生兒溶血?。╤emolytic disease of newborn，HDN）。在我國(guó)最常見(jiàn)的HDN是母嬰ABO血型不合引起的，其次是Rh血型不合，人群中HDN發(fā)病率為15.6%，Rh血型不合占HDN的14.6%，其中抗E所致Rh血型不合HDN占Rh血型不合HDN的34.4%［1］。Duffy血型系統(tǒng)是人類(lèi)重要血型系統(tǒng)之一，主要抗原有Fya和Fyb，抗Fya和Fyb抗體可引起致命的HDN、溶血性輸血反應(yīng)，但有關(guān)其引起HDN的報(bào)道較少［2-3］，因此，Rh合并Duffy血型抗體導(dǎo)致HDN的病例十分罕見(jiàn)，近期天津市兒童醫(yī)院收治了2例抗-E及抗-Ec合并抗-Fyb致新生兒溶血癥患兒，現(xiàn)將其臨床診療過(guò)程報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

例1 女，22 h，主因發(fā)現(xiàn)皮膚黃染20 h，于2017年10月18日入本院。其母孕5產(chǎn)2，該患兒系孕38周因母親瘢痕子宮剖宮產(chǎn)出生。否認(rèn)宮內(nèi)窘迫及生后窒息史。該患兒生后未發(fā)現(xiàn)新生兒黃疸及貧血，生后2 h發(fā)現(xiàn)皮膚黃染，由顏面部逐漸加重至軀干、四肢。母親31歲，母親血型B型，Rh陽(yáng)性，既往無(wú)輸血史，曾孕5次，流產(chǎn)3次，孕1產(chǎn)1目前5歲，生后未發(fā)現(xiàn)皮膚黃染及貧血；末次流產(chǎn)距此次懷孕1年，父親血型B型，Rh血型不詳。

入院查體：體溫37.2℃，呼吸36次/min，脈搏140次/min，血壓68/35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體質(zhì)量3.16 kg，神志清，精神反應(yīng)可，呼吸平穩(wěn)，鞏膜、顏面、軀干、四肢皮膚黃染明顯，貧血貌，前囟門(mén)張力不高，雙肺呼吸音清，心音有力，心律齊，腹軟，不脹，肝臟右肋下2.0 cm，質(zhì)軟，脾臟未捫及腫大，四肢活動(dòng)正常，肌張力正常，原始反射健全。輔助檢查：總膽紅素376.1 μmol/L，直接膽紅素38.1 μmol/L，間接膽紅素338.0 μmol/L。血清白細(xì)胞介素-6為16.44 ng/L（正常參考值0～7 ng/L，下同），乳酸4.2 mmol/L（0.5～2.2 mmol/L）。血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.01×109/L，中性粒細(xì)胞0.62，血紅蛋白74.0 g/L，紅細(xì)胞壓積33.2%，網(wǎng)織紅細(xì)胞30.2%，血小板計(jì)數(shù)197×109/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）＜2.5 mg/L（0～8 mg/L）。血清學(xué)檢查示：母親血型B型，Rh陽(yáng)性，CCDeeFya+b-；IgG抗E效價(jià)1∶32，抗Fyb抗體1∶2?；純貉虰型，Rh陽(yáng)性；庫(kù)姆試驗(yàn)陽(yáng)性，抗體釋放試驗(yàn)陽(yáng)性，游離試驗(yàn)陽(yáng)性；腦干誘發(fā)電位（BAEP）示右側(cè)外周段異常，右耳聽(tīng)力中輕度下降。頭部磁共振（MR）掃描未見(jiàn)明顯異常。診斷：（1）新生兒溶血癥（抗E、抗Fyb）。（2）新生兒貧血。（3）高膽紅素血癥。（4）右耳聽(tīng)力中輕度下降。

治療：入院后積極予雙面藍(lán)光照射退黃，苯巴比妥鈉注射液5 mg/（kg·d）誘導(dǎo)肝細(xì)胞微粒體增加葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶的生成，枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（媽咪愛(ài)）減輕腸肝循環(huán)，人血白蛋白5.0 g結(jié)合游離膽紅素，凍干靜脈注射用人免疫球蛋白2.0 g/kg阻斷網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)Fc受體，阻斷溶血過(guò)程，減少膽紅素的生成。住院13 h，依據(jù)血清學(xué)檢查結(jié)果，行雙管同步周?chē)鷦?dòng)靜脈換血治療，予B型CCDeeFya+b-洗滌紅細(xì)胞4單位共500 mL換血治療，換血速度150 mL/h。換血后查總膽紅素218.3 μmol/L，直接膽紅素11.5 μmol/L，間接膽紅素206.6 μmol/L。血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.51×109/L，中性粒細(xì)胞0.6，血紅蛋白131 g/L，紅細(xì)胞壓積39.5%，血小板計(jì)數(shù)36×109/L。換血后出現(xiàn)血小板減少、代謝性酸中毒。予利可君5 mg，3次/d口服及碳酸氫鈉糾正酸中毒，住院8 d黃疸消退，復(fù)查各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)正常，病情治愈，出院。出院后3個(gè)月復(fù)查血紅蛋白正常，復(fù)查腦干誘發(fā)電位好轉(zhuǎn)。

例2 女，31 h，主因發(fā)現(xiàn)皮膚黃染13 h，于2017年12月31日入本院?；純耗赣H系孕1產(chǎn)1，患兒孕37+4周因早破水3 h剖宮產(chǎn)出生，否認(rèn)宮內(nèi)窘迫及生后窒息史。患兒生后18 h發(fā)現(xiàn)皮膚黃染，由顏面部逐漸加重至軀干、四肢?；純耗赣H25歲，母親血型B型，Rh陽(yáng)性，既往有輸血史。父親血型不詳。

入院查體：體溫36.8℃，呼吸62次/min，脈搏152次/min，血壓65/31 mmHg，體質(zhì)量2.72 kg，神志清，精神反應(yīng)弱，呼吸急促，鞏膜、顏面、軀干、四肢皮膚蒼黃，前囟門(mén)張力不高，雙肺呼吸音清，心音有力，心律齊，腹軟，不脹，肝臟右肋下2.5 cm，質(zhì)軟，脾臟左肋下1.0 cm，質(zhì)軟，四肢活動(dòng)正常，肌張力減低，擁抱反射、握持反射不健全。輔助檢查：總膽紅素469 μmol/L，直接膽紅素65.8 μmol/L，間接膽紅素403.2 μmol/L。血清白細(xì)胞介素-6為3 884.0 ng/L，乳酸7.84 mmol/L。血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)20.62×109/L，中性粒細(xì)胞0.32，血紅蛋白53.0 g/L，紅細(xì)胞壓積19.7%，網(wǎng)織紅細(xì)胞44.46%，計(jì)數(shù)100個(gè)白細(xì)胞可見(jiàn)中幼紅細(xì)胞13個(gè)，晚幼紅細(xì)胞180個(gè)，血小板計(jì)數(shù)146×109/L，CRP 41 mg/L。血?dú)夥治鍪荆簆H=7.15，堿剩余（BEb）-14.5 mmol/L。血清學(xué)檢查示：母親血型B型，CCDeeFya+b-，IgG抗E效價(jià)1∶128，抗c抗體1∶64，抗Fyb抗體1∶4，患兒血型O型，CcDEeFya+b+，庫(kù)姆試驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性，釋放試驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性，游離試驗(yàn)陽(yáng)性。B超示腹水（少量）。診斷：（1）新生兒溶血癥（抗Ec、抗Fyb）。（2）新生兒貧血。（3）高膽紅素血癥。（4）急性膽紅素腦??？（5）代謝性酸中毒。（6）新生兒敗血癥？

治療：入院后積極予吸氧，注射用拉氧頭孢60 mg/（kg·d）抗感染治療，碳酸氫鈉糾正酸中毒，雙面藍(lán)光照射退黃，苯巴比妥鈉注射液5 mg/（kg·d）誘導(dǎo)肝細(xì)胞微粒體增加葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶的生成，枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（媽咪愛(ài)）減輕腸肝循環(huán)，人血白蛋白5.0 g結(jié)合游離膽紅素，凍干靜脈注射用人免疫球蛋白2.0 g/kg阻斷網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)Fc受體，阻斷溶血過(guò)程，減少膽紅素的生成，住院3 h，患兒出現(xiàn)呼吸衰竭，予呼吸機(jī)輔助通氣，準(zhǔn)備換血治療，但家屬放棄治療，自動(dòng)出院，出院后患兒很快死亡。

2 討論

近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，Duffy血型系統(tǒng)的研究取得較大的進(jìn)展。Duffy血型基因位于人類(lèi)染色體的1q21-1q25［4］。Duffy血型系統(tǒng)共有6個(gè)抗原［5］，其中最重要的是Fy a和Fy b抗原［6］。歐洲人群中，抗Fy b是一個(gè)相對(duì)稀有的抗體，它的抗體產(chǎn)生頻率通常是抗Fy a的1/20［7］。中國(guó)人群中，抗Fy a和Fy b抗體的產(chǎn)生均較為罕見(jiàn)，而由此導(dǎo)致的新生兒溶血病亦較為罕見(jiàn)［8］。

近年來(lái)，我國(guó)實(shí)行Rh相容性輸血，絕大多數(shù)患者都能接受同型血液輸注，因輸血所致同種免疫性抗-D越來(lái)越少，然而抗-E已逐漸成為最多見(jiàn)的經(jīng)輸血產(chǎn)生的Rh血型抗體。例1患兒就是由抗-E合并抗-Fy b導(dǎo)致HDN，例2患兒由抗-Ec合并抗-Fy b導(dǎo)致HDN，雖然由2種或者2種以上抗體引發(fā)的HDN比較少見(jiàn)，但一旦發(fā)生，新生兒的溶血癥狀則更嚴(yán)重，危害也更大。

例1患兒在出生后很快出現(xiàn)明顯高膽紅素血癥、貧血，治療成功的關(guān)鍵在于診斷明確后及時(shí)采用換血療法。換血療法是治療新生兒高膽紅素血癥快速有效的方法，可以快速清除血漿中的游離膽紅素，減少致敏紅細(xì)胞和抗體，阻止溶血及糾正貧血，防止發(fā)生核黃疸。

例2是由于母親輸血后引起的溶血癥，因輸血后有大量的外源紅細(xì)胞刺激母親紅細(xì)胞使其致敏，較妊娠刺激后產(chǎn)生的抗體多，往往溶血重。另外例2血感染指標(biāo)CRP、白細(xì)胞介素-6明顯升高，不能除外感染因素加重黃疸，但存在膽紅素腦病導(dǎo)致呼吸衰竭的可能。

輸血和妊娠的次數(shù)越多，產(chǎn)生抗體的可能性越大，重癥HDN的危害更大，因此對(duì)有多次妊娠史及有輸血史的孕婦，妊娠期間應(yīng)常規(guī)檢測(cè)不規(guī)則血型抗體［10］，凡既往有不明原因的流產(chǎn)、死胎、輸血史及重癥新生兒黃疸的孕婦及配偶均應(yīng)做ABO及RH血型檢查，對(duì)有可能發(fā)生HDN的孕母，應(yīng)爭(zhēng)取在妊娠4個(gè)月內(nèi)監(jiān)測(cè)游離抗體效價(jià)做基礎(chǔ)值，此后6個(gè)月內(nèi)每月監(jiān)測(cè)游離抗體效價(jià)1次，7～8個(gè)月時(shí)每半月1次，8個(gè)月后每周1次或根據(jù)需要決定，抗體效價(jià)由低到高，起伏頗大或突然由高轉(zhuǎn)低均提示胎兒可能發(fā)病。對(duì)高度懷疑HDN的胎兒應(yīng)產(chǎn)前B超檢查胎兒胸腔、腹腔及心包是否積液，肝脾是否腫大，胎盤(pán)是否水腫及羊水量，如出現(xiàn)以上情況表示胎兒貧血嚴(yán)重。必要時(shí)采用孕婦靜脈滴注丙種球蛋白［11］、血漿去除法、宮內(nèi)輸血，以有效降低特異抗體效價(jià)，減輕發(fā)病程度，以期對(duì)HDN能早期預(yù)測(cè)和早期干預(yù)治療。羊水膽紅素含量比母親游離抗體滴度的測(cè)定更能反映胎兒的受累情況，對(duì)估計(jì)病情和考慮終止妊娠時(shí)間有指導(dǎo)意義。必要時(shí)建議通過(guò)特定的科研單位用分子生物學(xué)及免疫學(xué)方法測(cè)定胎兒的血型基因來(lái)預(yù)測(cè)發(fā)生HDN的可能性，施行更為早期和周密的胎兒宮內(nèi)換血治療。

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