水通道蛋白7與胰島素分泌和胰島素抵抗的關(guān)系

竇昊穎　陳珊珊　張盼盼　梁芳芳　王云云　王泓午

(天津中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，天津　300193)

1天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院

水通道蛋白(AQPs)是一類介導(dǎo)水跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的膜蛋白〔1〕，迄今已在哺乳動(dòng)物中共發(fā)現(xiàn)了13種AQPS(AQP0～12)〔2〕。依據(jù)AQPS的通透性，研究者將其分為AQPS、水甘油通道蛋白和超AQPS 3個(gè)亞族。其中，AQPS僅能對(duì)水進(jìn)行高度選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)，水甘油通道蛋白除對(duì)水具有通透性以外，還可介導(dǎo)甘油、尿素等小分子的跨膜運(yùn)輸，而超AQPS的功能還不清楚。AQP7屬于水甘油通道蛋白一族，其在維持機(jī)體能量平衡和糖穩(wěn)態(tài)中起重要作用。本文就AQP7在胰島素分泌中的作用及與胰島素抵抗(IR)的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1　AQP7的分布

AQP7是Kuriyama等〔3〕從人類脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的一種水甘油通道蛋白，就AQP7在脂肪組織的具體位置目前尚存爭(zhēng)議。一些研究發(fā)現(xiàn)其主要存在于脂肪細(xì)胞內(nèi)。例如，Shen等〔4〕研究表明在未分化的脂肪前體細(xì)胞內(nèi)AQP7表達(dá)量很低，而隨著脂肪細(xì)胞的成熟，其AQP7表達(dá)量呈逐漸上升趨勢(shì)，由此可見AQP7主要存在于成熟的脂肪細(xì)胞。而最近的一些研究卻發(fā)現(xiàn)，AQP7還存在于脂肪細(xì)胞和脂肪組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)〔5，6〕。此外，在睪丸、骨骼肌和心臟等器官及這些器官的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)也都發(fā)現(xiàn)了AQP7，這表明AQP7還可能參與血液和組織間水和甘油的運(yùn)輸中，可能是調(diào)節(jié)能量代謝的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)〔7〕。

2　AQP7的表達(dá)調(diào)控

AQP7的基因啟動(dòng)子區(qū)域包含一串核苷酸序列，即胰島素反應(yīng)元件(IRE)。胰島素在磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信號(hào)通路調(diào)控下，通過IRE來抑制AQP7的基因轉(zhuǎn)錄〔8〕。研究表明，胰島素對(duì)AQP7的抑制作用受時(shí)間和劑量的雙重影響，即劑量越高抑制作用越強(qiáng)，但隨著作用時(shí)間的延長胰島素對(duì)AQP7的抑制會(huì)逐漸越弱〔9〕。

在自發(fā)2型糖尿病(T2DM)大鼠的研究中〔10〕，隨著周齡的增長，這些大鼠的皮下脂肪中AQP7表達(dá)會(huì)逐漸升高，而附睪脂肪中的AQP7表達(dá)量則是先升高后下降。在T2DM組，盡管大鼠附睪脂肪中的AQP7表達(dá)量在28 w較18 w有所下降，但其附睪脂肪中的AQP7表達(dá)量仍然高于正常對(duì)照組。這一結(jié)果表明，在糖尿病大鼠的血胰島素水平持續(xù)升高的狀態(tài)下，AQP7表達(dá)卻不因胰島素抑制作用而下調(diào)。王曉珂等〔11〕研究也證實(shí)了這一結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)〔11〕，在伴有嚴(yán)重IR的肥胖大鼠中，其腎周脂肪的AQP7含量明顯高于正常組大鼠。他們推測(cè)，AQP7表達(dá)量升高可能是由于肥胖大鼠的脂肪組織需釋放更多的甘油，從而導(dǎo)致AQP7代償性升高，也可能是由于胰島素抑制AQP7的作用受損所致。

除胰島素外，腫瘤壞死因子和單核細(xì)胞趨化蛋白-1等細(xì)胞因子也對(duì)AQP7 具有抑制作用〔9，12〕。研究表明，T2DM病、肥胖和IR均與細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性、低度炎癥反應(yīng)密切相關(guān)〔13〕。研究人員由此推測(cè)，肥胖、IR和T2DM的發(fā)生機(jī)制也可能與AQP7有關(guān)。

還有研究顯示，過氧化物酶體增殖活化受體(PPAR)γ、孤獨(dú)G蛋白耦聯(lián)受體配體(Apelin)和幾丁質(zhì)也都可以參與對(duì)AQP7的調(diào)控〔14～16〕。PPARγ被認(rèn)為是脂肪細(xì)胞分化、糖脂代謝相關(guān)基因的調(diào)節(jié)因子。PPARγ可通過上調(diào)脂肪細(xì)胞中AQP7的表達(dá)量來促進(jìn)細(xì)胞清除脂質(zhì)，從而改善脂代謝，進(jìn)而提高脂肪組織的葡萄糖利用率和胰島素敏感性〔14〕。Apelin主要由脂肪細(xì)胞分泌，可加工成多個(gè)Apelin活性肽，其中Apelin-13可以通過上調(diào)AQP7來降低脂肪細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)積聚，從而提高胰島素敏感性，而PI3K抑制劑可以抑制Apelin-13引起的AQP7上調(diào)〔15〕。這表明Apelin有可能通過PI3K信號(hào)通路來調(diào)節(jié)AQP7的表達(dá)。

3　AQP7在脂肪和肝臟中的作用

在機(jī)體糖異生的過程中，AQP7和AQP9分別作為脂肪和肝臟的水甘油通道，相互協(xié)調(diào)甘油在細(xì)胞內(nèi)外的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而為糖異生提供基質(zhì)。

在禁食、饑餓狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞中的三酰甘油在脂肪動(dòng)員過程中被水解為甘油和游離脂肪酸，經(jīng)AQP7釋放入血，然后再通過AQP9被肝臟細(xì)胞攝取，在甘油激酶的作用下生成葡萄糖〔17〕?？梢姡珹QP7和AQP9是維持脂質(zhì)平衡和糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵通道蛋白，二者功能異常可能會(huì)導(dǎo)致肥胖和糖代謝的紊亂，這一結(jié)論在胃減容術(shù)后的患者中被證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，在行袖狀胃減容術(shù)后，嚴(yán)重肥胖和T2DM患者能夠恢復(fù)脂肪和肝臟的水甘油通道蛋白的功能作用，從而有效防止脂質(zhì)在脂肪組織中過度累積，并且顯著提高患者的胰島素敏感性〔18〕。

除了與AQP9協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)甘油的作用對(duì)糖穩(wěn)態(tài)也具有重要意義，AQP7本身也是維持能量平衡的重要環(huán)節(jié)。當(dāng)AQP7表達(dá)缺乏時(shí)，甘油向脂肪胞外釋放減少，這導(dǎo)致脂肪細(xì)胞內(nèi)會(huì)貯存過量的甘油。過量的甘油會(huì)促使三酰甘油合成增加，并在脂肪細(xì)胞內(nèi)蓄積，這不僅可以使脂肪細(xì)胞肥大，也可以使機(jī)體出現(xiàn)肥胖〔19〕。同時(shí)，因AQP7表達(dá)缺乏會(huì)導(dǎo)致甘油出胞受阻，肝臟的糖異生過程因缺乏底物而減弱，所以會(huì)導(dǎo)致肝糖輸出減少。而在饑餓狀態(tài)下，機(jī)體對(duì)能量需求主要來自糖異生。因此，AQP7表達(dá)缺乏者對(duì)饑餓缺乏耐受力，容易出現(xiàn)低血糖〔20〕。

4　AQP7在胰腺中的作用

除了參與肝臟的糖異生過程，AQP7還可調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞內(nèi)的甘油含量及參與胰腺胰島素的產(chǎn)生和分泌過程。AQP7存在于胰腺內(nèi)的胰島中，是由胰島β細(xì)胞分泌的蛋白。在AQP7基因敲除小鼠研究(AQP7-/-)中，Matsumura等〔21〕發(fā)現(xiàn)小鼠胰島β細(xì)胞內(nèi)的甘油輸出受阻，這使得其胰島β細(xì)胞內(nèi)甘油濃度升高，甘油濃度升高引起甘油激酶活化，并促進(jìn)β細(xì)胞的糖酵解和甘油磷酸鹽穿梭，促使胰島素分泌增加。在實(shí)驗(yàn)中，Matsumura等〔21〕還觀察到，盡管小鼠胰島β細(xì)胞群減小，β細(xì)胞內(nèi)胰島素含量也減少，但是β細(xì)胞內(nèi)的胰島素mRNA表達(dá)水平卻是升高的。他們推測(cè)，這可能是由于合成的胰島素被釋放到細(xì)胞外的速率增加造成的。

在對(duì)AQP7敲除的β細(xì)胞研究中，Louchami等〔22〕發(fā)現(xiàn)在等滲和低滲的鹽溶液及高糖溶液中，AQP7-/-β細(xì)胞分泌活動(dòng)受損，使胰島素分泌減少。然而β細(xì)胞分泌胰島素的近端調(diào)節(jié)指標(biāo)，如體積和鈣離子通道卻不因AQP7缺失而改變。因此，他們推測(cè)AQP7可能影響胰島素胞吐作用。但是在甘油中，AQP7-/-β細(xì)胞的近端調(diào)節(jié)指標(biāo)發(fā)生了變化，他們推測(cè)這一特殊情況是由于甘油的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能夠引起細(xì)胞腫脹，隨后誘發(fā)容積控制型離子通道活化、電活動(dòng)和胰島素釋放，因此AQP7是β細(xì)胞內(nèi)甘油轉(zhuǎn)運(yùn)的重要通道〔23〕。

5　AQP7與IR和T2DM

目前，動(dòng)物研究〔19〕已證實(shí)AQP7與IR密切相關(guān)。在對(duì)AQP7基因敲除小鼠的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)這些小鼠在20周齡時(shí)表現(xiàn)出了肥胖和全身IR。在AQP7缺陷小鼠的脂肪、肌肉和肝臟組織中，胰島素刺激產(chǎn)生的PI3K活性和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt，又稱蛋白激酶B)磷酸化水平均較正常小鼠降低。因此，Hibuse等〔19〕認(rèn)為AQP7-/-小鼠表現(xiàn)出的肥胖和全身IR與PI3K/Akt信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)受損有關(guān)。此外，AQP7高表達(dá)可使脂肪細(xì)胞的蛋白激酶B磷酸化水平升高，其可能通過蛋白激酶B來影響胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而提高脂肪組織的胰島素敏感性〔4〕。這一研究結(jié)果在最近一項(xiàng)以女性為研究對(duì)象的研究〔24〕中也初步得到了證實(shí)。通過研究正常體重女性和肥胖伴IR女性，袁振芳等〔24〕發(fā)現(xiàn)，肥胖伴IR的女性的皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪AQP7表達(dá)較正常體重女性明顯增加。

雖然AQP7與肥胖和IR密切相關(guān)，但其與T2DM的關(guān)聯(lián)性目前還存在爭(zhēng)議。一些研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者內(nèi)臟脂肪中，AQP7的表達(dá)量增加〔25，26〕，其中第9p13.3-p21.1染色體區(qū)域在T2DM患者中扮演重要的角色〔27〕。而一些研究卻發(fā)現(xiàn)，肥胖人群和T2DM患者的脂肪組織中的AQP7表達(dá)情況無明顯差異〔12，28〕。此外亦有研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者內(nèi)臟脂肪中，AQP7表達(dá)量減少〔29〕。

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