烏拉地爾和多巴酚丁胺的配伍穩(wěn)定性考察

?；墼?，杜志強(qiáng)，劉燕，靳瑞娟，邊慧

（包頭醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古包頭014030）

烏拉地爾是新型α受體阻滯劑，常與正性肌力藥物多巴酚丁胺聯(lián)合用于治療急性左心功能衰竭、慢性充血性心力衰竭等[1－2]。心力衰竭患者需控制液體量，并要求長(zhǎng)時(shí)間緩慢靜脈滴注給藥，若兩藥可直接配伍使用，有利于控制液體量，減輕患者的輸液負(fù)擔(dān)。但兩藥能否直接配伍使用，尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，故本研究中模擬臨床劑量，對(duì)烏拉地爾與多巴酚丁胺配伍后的化學(xué)、物理穩(wěn)定性進(jìn)行考察，為臨床安全合理用藥提供理論依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Shimadzu LC－20AT型高效液相色譜儀；UV／Vis SPD－20A型紫外檢測(cè)器；PSH－3C型pH酸度計(jì)（上海儀電科學(xué)儀器股份有限公司）。

1.2 試藥

烏拉地爾對(duì)照品（批號(hào)為100842），多巴酚丁胺對(duì)照品(批號(hào)為101185）均購(gòu)于中國(guó)食品藥品檢定研究院；鹽酸多巴酚丁胺注射液（山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)為1703136）；鹽酸烏拉地爾注射液（西安利君制藥有限責(zé)任公司，批號(hào)為1701091）；0.9%氯化鈉注射液（50mL，四川科倫藥業(yè)有限公司，批號(hào)為c17012509－1）；水為滅菌注射用水，乙腈、甲醇為色譜純，其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱：Agilent ZOBAX SB－C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：醋酸鈉緩沖溶液（醋酸鈉8.2 g，冰醋酸40 mL，加水定容至600 mL）－乙腈（80∶20）；流速：1 mL／min；檢測(cè)波長(zhǎng)：268，283 nm；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：20 μL。

2.2 溶液制備

對(duì)照品溶液：稱取烏拉地爾對(duì)照品50 mg，精密稱定，用流動(dòng)相定容至50 mL容量瓶中，搖勻，制得烏拉地爾對(duì)照品溶液（1 000 mg／L）。取多巴酚丁胺對(duì)照品25 mg，精密稱定，用流動(dòng)相定容至50 mL容量瓶中，搖勻，制得多巴酚丁胺對(duì)照品溶液（500 mg／L）。

供試品溶液：精密量取鹽酸烏拉地爾注射液（每支5 mL∶25 mg）1 mL，置50 mL容量瓶中，用甲醇定容，得烏拉地爾供試品溶液。精密量取鹽酸多巴酚丁胺注射液（每支2 mL∶20 mg）2.5 mL于50 mL容量瓶中，用甲醇定容，得多巴酚丁胺供試品溶液。

配伍溶液：按臨床常用劑量，取鹽酸烏拉地爾注射液25 mg，鹽酸多巴酚丁胺注射液20 mg，同時(shí)注入50 mL 0.9%氯化鈉注射液中，即得配伍溶液。

2.3 含量測(cè)定方法學(xué)考察

標(biāo)準(zhǔn)曲線制備：精密吸取烏拉地爾對(duì)照品溶液0.2，0.4，0.6，0.8，1.0 mL，置10 mL容量瓶中，用流動(dòng)相溶解，定容，搖勻，按2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測(cè)定。以峰面積（A）對(duì)質(zhì)量濃度（C）進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程A＝7.81 C＋0.10，r＝0.999 6（n＝5）。結(jié)果表明，烏拉地爾檢測(cè)質(zhì)量濃度在200～1 000 mg／L范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。精密吸取多巴酚丁胺對(duì)照品溶液0.2，0.4，0.8，1.2，1.6 mL，置10 mL容量瓶中，用流動(dòng)相溶解，定容，搖勻，按2.1項(xiàng)色譜條件進(jìn)行測(cè)定以峰面積（A）對(duì)質(zhì)量濃度（C）進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程A＝154 C＋0.81，r＝0.999 8（n＝5）。結(jié)果表明，多巴酚丁胺檢測(cè)質(zhì)量濃度在100～800 mg／L范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

準(zhǔn)確度和精密度試驗(yàn)：分別配制低、中、高3種質(zhì)量濃度的烏拉地爾對(duì)照品溶液（300，600，900 mg／L）和多巴酚丁胺對(duì)照品溶液（200，400，600 mg／L），按2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測(cè)定，日內(nèi)精密度于同1 d內(nèi)測(cè)定并計(jì)算，日間精密度于5 d內(nèi)測(cè)定并計(jì)算。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 含量測(cè)定方法準(zhǔn)確度及精密度試驗(yàn)結(jié)果（n＝3）

干擾試驗(yàn)：分別取2.2項(xiàng)下對(duì)照品溶液各1 mL，混合，搖勻，按2.1項(xiàng)下色譜圖條件進(jìn)樣測(cè)定，色譜圖見(jiàn)圖1。可見(jiàn)，烏拉地爾色譜峰與多巴酚丁胺色譜峰互不干擾。

圖1 含量測(cè)定方法學(xué)考察高效液相色譜圖

2.4 單藥穩(wěn)定性試驗(yàn)

分別取同一批烏拉地爾注射液、多巴酚丁胺注射液，按2.2項(xiàng)下方法分別制備烏拉地爾、多巴酚丁胺供試品溶液，室溫放置，于0，2，4，6，8，10，12 h時(shí)各精密吸取20 μL進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。結(jié)果的RSD分別為0.34%和0.51%（n＝7），表明烏拉地爾、多巴酚丁胺注射液在12 h內(nèi)均穩(wěn)定。

2.5 pH和含量測(cè)定及外觀考察

取配伍溶液置室溫下保存，分別于0，2，4，6，8，10，12 h時(shí)進(jìn)行外觀考察并測(cè)定pH，按2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣，測(cè)定烏拉地爾與多巴酚丁胺含量，測(cè)定值與0 h時(shí)作比較，結(jié)果見(jiàn)表2。可見(jiàn)，12 h內(nèi)烏拉地爾與多巴酚丁胺在0.9%氯化鈉注射液中配伍后，均未發(fā)生沉淀，也未產(chǎn)生氣泡，顏色無(wú)明顯變化，pH、含量變化均無(wú)顯著差異（P＞0.05）。

表2 配伍溶液12 h內(nèi)pH及含量測(cè)定結(jié)果（n＝7）

3 討論

2015年版《中國(guó)藥典(二部)》收錄的鹽酸烏拉地爾注射液、鹽酸多巴酚丁胺注射液含量測(cè)定方法為反相高效液相色譜（RP－HPLC）法[3]，本研究中參照該兩藥含量測(cè)定色譜條件[4－7]，經(jīng)多次調(diào)整流動(dòng)相的組分與比例，最終確定了2.1項(xiàng)下色譜條件，并采用雙波長(zhǎng)法測(cè)得兩藥含量，結(jié)果兩藥色譜峰峰形均良好，分離度大于5。

文獻(xiàn)[8－9]報(bào)道，烏拉地爾與常用藥物氯化鉀、門冬氨酸鉀鎂、碳酸氫鈉、維生素C、鹽酸利多卡因配伍后性質(zhì)穩(wěn)定，與多巴酚丁胺配伍的穩(wěn)定性研究目前尚未見(jiàn)報(bào)道。目前，臨床常將兩藥聯(lián)合用于治療心力衰竭，且多采用長(zhǎng)時(shí)間微量泵給藥方式輸注[10－12]。故本研究中模擬臨床給藥方法，以考察兩藥12 h內(nèi)配伍的穩(wěn)定性。

烏拉地爾注射液與多巴酚丁胺注射液混合配置于0.9%氯化鈉注射液中，12 h內(nèi)配伍溶液性質(zhì)穩(wěn)定，12 h內(nèi)臨床可將兩藥配伍使用。

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