從專利角度分析溶菌酶藥物技術(shù)創(chuàng)新現(xiàn)狀及研發(fā)思路

閆明，董麗

（沈陽藥科大學(xué)，遼寧沈陽110016）

溶菌酶(lysozyme)又稱胞壁質(zhì)酶(muramidase)，是一種能水解致病菌中黏多糖的堿性酶，具有抗菌、抗病毒、止血、消腫止痛及加快組織恢復(fù)等作用，臨床用于治療慢性鼻炎、急慢性咽喉炎等。近年來，溶菌酶類生物新藥和生物類似藥的開發(fā)逐漸增多。Trajtenberg[1]證明了專利引證指標與社會收益創(chuàng)新的關(guān)系。Tong等[2]的研究表明，專利權(quán)利要求數(shù)量與技術(shù)創(chuàng)新能力相關(guān)。蘇竣等[3]參照核心專利與核心技術(shù)的內(nèi)涵和特點構(gòu)建綜合性專利指標體系。王興旺等[4]介紹了專利地圖在技術(shù)競爭分析中的應(yīng)用。張建輝等[5]闡釋了基于技術(shù)進化的專利策略研究。本研究中對溶菌酶的相關(guān)專利進行核心專利挖掘和專利分析，并提出了專利的發(fā)展方向。

1 核心專利分析方法概述

核心專利是指具有原創(chuàng)性和不可替代性，并具有重大經(jīng)濟效益的專利。確定核心專利的方法一般有專家分析法、指標分析法和指標體系識別法。

專家分析法：是指專家逐篇閱讀文獻并從中選出核心專利，準確性高，但太耗時間。對成百上千的文獻來說，沒有可操作性。

指標分析法：是較為原始的方法，通過專利文獻中一些特定指標數(shù)值的不同，來判別專利的重要程度。較常用的指標有專利被引用次數(shù)、同族專利規(guī)模、權(quán)利要求項數(shù)量、專利的訴訟糾紛次數(shù)等。指標分析法操作簡單，但只依照某些指標進行判斷，準確性較差，也不夠全面。同時，存在如下缺陷，不同指標對不同類型專利文獻的適用程度不同，如被引用數(shù)量這一指標對已被公開時間長的專利較有效，對剛公布的專利有效性差；標準制訂過于主觀，如使用專利權(quán)利要求數(shù)量作為指標時，多大的要求數(shù)量可被定義為核心專利，完全是根據(jù)經(jīng)驗和主觀猜想；一些指標雖然作為判斷標準準確性高，但不易獲得，如專利訴訟和專利轉(zhuǎn)讓。

指標體系識別法：是參照核心專利內(nèi)涵和特點構(gòu)建一套綜合性的專利指標體系，通過選擇合理的一系列指標，并將其與層次分析法（AHP）相融合，最終選出核心專利。一般選擇的指標大體分為技術(shù)規(guī)模、專利質(zhì)量及專利商用化程度三類，每一類指標下設(shè)若干小指標，通過確定小指標的權(quán)重，求得所有指標的加權(quán)平均，從而選出核心專利。確定權(quán)重一般在層次分析法的框架之下，利用專家分析法，比較各個指標間的重要程度，從而構(gòu)建對稱矩陣，并最終求出權(quán)重。該法從不同角度較為全面地分析專利文獻，得到的結(jié)果可靠性和準確性均較好。同時，該法在使用過程中加入了專家分析法，可同時綜合多位專家意見，可減小主觀性帶來的誤差。

2 核心專利指標體系的構(gòu)建及分析

2.1 核心專利指標體系的構(gòu)建

參考羅天雨[6]的核心專利判別方法及其在風(fēng)力發(fā)電產(chǎn)業(yè)中的應(yīng)用，以及張嫻等[7]的專利文獻價值評價模型構(gòu)建及實證分析[2]等，采取指標體系法挖掘核心專利，并選擇了三大類指標，即專利技術(shù)性指標、專利經(jīng)濟性指標和專利法律性指標，每一大類下設(shè)若干小指標。詳見表1。

表1 核心專利判別綜合指標體系

由表1可知，利用專家分析法確定指標權(quán)重，對其中的小指標進行兩兩比較，確定重要性程度（按“1～9”賦值，如果前者重要性不如后者，則用倒數(shù)表示）。并邀請了沈陽藥科大學(xué)分別從事生物制藥研究、生物類似藥研究、專利情報研究的10位專家對指標體系進行打分，取平均值作為最終分數(shù)。應(yīng)用Yaahp層次分析法軟件，依據(jù)分數(shù)創(chuàng)建對稱矩陣，再對矩陣進行一致性檢驗，最終以幾何平均法求得權(quán)重。一致性檢驗結(jié)果CR＝0.096 1＜0.1，提示檢驗合格，各指標權(quán)重情況見表2?？梢?，專利被引次數(shù)指標、專利轉(zhuǎn)讓指標、技術(shù)周期數(shù)指標權(quán)重較高，這3個權(quán)重之和超過了0.5，因此本研究中擬選用這3個指標作為核心專利的主要識別指標。

表2 核心專利判別指標體系權(quán)重

2.2 溶菌酶核心專利的挖掘

本研究中以專利被引次數(shù)指標、專利轉(zhuǎn)讓指標、同族專利數(shù)指標三者數(shù)值之和最高的10篇專利為分析樣本進行核心專利挖掘，又因為不同指標自身的特性使其數(shù)值在基數(shù)上存在一定差異，如專利被引次數(shù)可以多達十幾次，而專利申請人一般只有1～2個，所以用指標的絕對數(shù)值進行加權(quán)平均并不合理，應(yīng)對各個指標進行歸一化。歸一化數(shù)值＝被引次數(shù)／專利被引次數(shù)總和。其余各指標均作相同處理，將每個專利各個指標的歸一化數(shù)值乘以相對權(quán)重，并將結(jié)果相加，得出各專利在評價系統(tǒng)的最終得分，詳見表3?？梢姡诵膶＠麨榈梅肿罡叩腃N1439427A（基因重組人溶菌酶針對抗耐藥菌在制藥中的新用途），而專利CN1325958A（一種生產(chǎn)基因工程重組人溶菌酶的方法）和CN1410538A（高表達、高純度、高活性基因重組人溶菌酶的生產(chǎn)及用途）的得分分別為0.185 4分和0.214 5分，可認為是重要專利。

表3 專利指標數(shù)值(分)

3 溶菌酶專利分析

3.1 數(shù)據(jù)來源

溶菌酶全球?qū)＠麛?shù)據(jù)來源于中國專利局(SIPO)中國專利檢索系統(tǒng)(CPRS)和中國專利全文數(shù)據(jù)庫(CNTXT)，經(jīng)對世界專利索引（WPI）進行相關(guān)專利抽樣，檢索得到的中國專利覆蓋全面率達99%，準確率達93%。

3.2 中國溶酶體的年度專利申請量分析

通過檢索得到最早優(yōu)先權(quán)日或申請日為1995年至2016年，并已公開的關(guān)于溶菌酶的專利技術(shù)共464項，其中和藥物相關(guān)的有344項。將檢索到的溶菌酶專利技術(shù)按時間順序進行統(tǒng)計，并制作成折線表，詳見圖1。

圖1 溶菌酶年度專利申請量變化趨勢

可見，溶菌酶專利申請量以2004年為分界分成2個階段，1995年至2004年的專利申請量緩步增長，2004年申請量忽然擴大了2倍多。2004年至2016年的申請量雖然上下波動較大，但總體呈上升趨勢，且大部分時間在20件以上，特別是2016年專利申請量達到48件。單從趨勢線來看，專利申請量總體上不斷增加，且專利申請人數(shù)量也在不斷增加，說明溶菌酶的技術(shù)發(fā)展正處于擴展期。2016年和2004年的申請量突然增多，可能是因為新增發(fā)明點或是對溶菌酶的市場前景看好加大了開發(fā)力度。僅2016年，專利申請大部分涉及溶菌酶的修飾和制備，其次是制劑、裝置、新用途的開發(fā)；而2004年的專利申請主要集中在溶菌酶的發(fā)現(xiàn)及基礎(chǔ)研究，其次是溶菌酶的提取、制備和克隆。2004年至2016年的專利申請逐漸從發(fā)現(xiàn)和基礎(chǔ)研究向應(yīng)用與制備過渡。

3.3 中國溶酶體主要研發(fā)企業(yè)分析

1989年至2016年，在溶菌酶方面累計申請量最多的3家機構(gòu)分別為江南大學(xué)、上海艾魁英生物科技有限公司和山東司邦得制藥有限公司。這3家機構(gòu)在溶菌酶的修飾、制備、用途方面有較多的專利申請。加入時間這一維度后，發(fā)現(xiàn)近5年申請量最大的依然是這3家機構(gòu)，共25篇，占近5年所有機構(gòu)專利總和（共158篇）的18%。可以斷定，這3家公司是溶菌酶研發(fā)領(lǐng)域的佼佼者，但并未形成專利占有的絕對優(yōu)勢。

3.4 溶菌酶技術(shù)主題專利分布

主題專利分為6個主題，分別是溶菌酶應(yīng)用、溶菌酶相關(guān)藥物制備、溶菌酶聯(lián)合用藥、溶菌酶蛋白質(zhì)修飾、溶菌酶相關(guān)藥物制劑與溶菌酶類藥物相關(guān)的其他申請。其中，占比最高的是溶菌酶的用途和制備，其次是制劑與修飾、聯(lián)合用藥，其他包括溶菌酶的基因研究、溶菌酶的結(jié)晶研究、溶菌酶的分離、溶菌酶的檢驗等。通過對近5年的專利篩選發(fā)現(xiàn)，關(guān)于溶酶體的專利研究涉及到上市產(chǎn)品的是在近5年才開始上升的。詳見圖2。

其中，溶菌酶的制備專利申請占申請量比例最多，共150多篇。2004年申請較少，2010年后迅速增加，內(nèi)容涉及多種溶酶體復(fù)合體的制備。溶酶體修飾重組后制備等應(yīng)用的專利申請占比次之，有103篇，在2004年開始增多，尤其是最近5年快速上升，其中以溶酶體復(fù)合物的應(yīng)用居多。同時，涉及到溶酶體二聚體、人溶酶體、重組溶酶體等。也有大量溶酶體針對特定菌種的應(yīng)用和制成制劑后對特定疾病的應(yīng)用。溶菌酶制劑、聯(lián)合用藥和修飾的相關(guān)專利較少，共70多篇。對于制劑，最近5年比較多的專利是關(guān)于脂質(zhì)體、納米粒的應(yīng)用，因為溶菌酶的類型較多、來源廣泛，所以對其進行的修飾也多種多樣，既有針對蛋白質(zhì)的修飾，也有針對脂肪的修飾。聯(lián)合用藥較少，主要集中在與中藥聯(lián)合應(yīng)用方面。

圖2 溶菌酶技術(shù)專利申請的技術(shù)主題分布（件）

3.5 重要品種分析

溶菌酶的主要品種有人溶菌酶和溶菌酶復(fù)合體，還有G型溶菌酶、卵清溶菌酶、柞蠶溶菌酶等，但有關(guān)這些種類溶菌酶的專利申請量很少。人溶菌酶占比最大(占23%)，有79篇與之有關(guān)的專利。專利包括基因研究、修飾方法、具體應(yīng)用、制備及聯(lián)合用藥，其中涉及應(yīng)用的較多。關(guān)于溶菌酶復(fù)合體的專利有25篇，占7%，專利涉及范圍與人溶菌酶相似。占比最大的2個品種專利申請量相加只有專利總量的30%，而其余品種占70%，且種類數(shù)量多，單個品種專利數(shù)量小。表明在溶菌酶研究領(lǐng)域雖然有優(yōu)勢品種和研究熱點，但行業(yè)并未過分集中于優(yōu)勢品種，而是遍地開花式地進行著多品種的研究。

4 研發(fā)思路建議

溶菌酶的生物類似藥研發(fā)領(lǐng)域仍屬擴展期，專利數(shù)量持續(xù)增多，領(lǐng)域內(nèi)研發(fā)機構(gòu)數(shù)量持續(xù)增多，新的研發(fā)熱點方興未艾。雖然人溶菌酶可以稱之為領(lǐng)域內(nèi)的優(yōu)勢品種，但其占專利總量的比重并不大。江南大學(xué)、上海艾魁英生物科技有限公司、山東司邦得制藥有限公司的專利獲得量居多，但占比不到20%。所以在溶菌酶的研發(fā)領(lǐng)域內(nèi)研發(fā)方向并不集中，占有絕對專利優(yōu)勢的公司并未出現(xiàn)。專利壁壘雖然形成了一定的技術(shù)門檻，但有效的專利防御網(wǎng)絡(luò)并未形成，尤其是核心專利與重點專利均即將到達專利保護期。建議在此領(lǐng)域內(nèi)優(yōu)勢品種有一定專利積累的企業(yè)可加大對人溶菌酶修飾改造的研究，以提高其對特定菌種抗菌能力降低副作用為突破口。對于剛進入此領(lǐng)域的公司不必拘泥于優(yōu)勢品種的研發(fā)，可對一些小品種（如柞蠶溶菌酶、G型溶菌酶等）進行研發(fā)，既可借鑒其他公司小品種研發(fā)成功的案例，又可避開與大部分研發(fā)公司的競爭。

[1]Trajtenberg M.A penny for your quotes:Patent citations and the value of inventions[J].RAND Journal of Economics，1990，21(1):172－187.

[2]Tong X，F(xiàn)rame JD.Measuring national technological performance with patent claims data[J].Research Policy，1994，23(2):133－141.

[3]蘇竣，姚志峰.孵化器的孵化——三螺旋理論的解釋[J].科技進步與對策，2007，24(3):1－3.

[4]王興旺，孫濟慶.專利地圖在技術(shù)競爭分析中的應(yīng)用研究[J].圖書情報工作，2009，53(12):88－94.

[5]張建輝，江屏，檀潤華.基于技術(shù)進化的專利策略研究[J].科技管理研究，2009，29(8):535－537.

[6]羅天雨.核心專利判別方法及其在風(fēng)力發(fā)電產(chǎn)業(yè)中的應(yīng)用[J].圖書情報工作，2012，56(24):96－101.

[7]張嫻，方曙，肖國華，等.專利文獻價值評價模型構(gòu)建及實證分析[J].科技進步與對策，2011，28(6):127－132.