卒中：回眸2016

王擁軍

在濃濃霧霾的籠罩下，北京邁入了2017年。不僅僅是北京，大半個中國都像是被霧霾包圍。

新年的早晨醒來，對面大樓的身影時隱時現(xiàn)，望著窗外讓人感到窒息的空氣，對藍(lán)天的渴望之情油然而生。

霧霾（haze），這個最近幾年才學(xué)會的新詞困擾了北京好幾年，而且似乎越來越重。人們試圖知道原因是什么？是天災(zāi)還是人禍？一會兒說和汽車尾氣污染有關(guān)，汽車限號了，而霧霾好像并不買賬；一會說是燒煤所致，北京所有的鍋爐都改成天然氣為燃料，而霧霾也不買賬；一會兒又說與燒烤和做飯有關(guān)，城里的燒烤絕跡了，霧霾還是不買賬。霧霾的成因成了一場心理的霧霾，老百姓看不懂，專家似乎也不大明白。

每個領(lǐng)域都有讓人弄不明白的地方，但是隨著技術(shù)的進(jìn)步，難題終會一個又一個被攻克，霧霾終會散盡?；仨?016年，在腦血管病領(lǐng)域我們究竟攻克了多少個難關(guān)？多少臨床事件模式隨著研究發(fā)生了改變？

1 殺戮逆襲：全球腦血管疾病危害加大

2016年Lancet雜志發(fā)表了國際疾病負(fù)擔(dān)組（the Global Burden of Disease，GBD）全球新的死因分析報告，系統(tǒng)分析了249個死因在不同國家和不同地區(qū)的變化規(guī)律[1]。

2005年全球每年腦血管病死亡人數(shù)為602萬，到了2015年升到632.61萬，增加了32萬人。按照年齡標(biāo)化死亡率，2005年腦血管病死亡率是127人/10萬·年，到2015年變成101人/10萬·年。兩個不同角度的數(shù)字說明，過去十年間，醫(yī)學(xué)對于腦血管病的防治努力是有效的，絕對數(shù)字的增加來自人口的增加和老齡化。因此，解決腦血管病疾病負(fù)擔(dān)不是單純的醫(yī)學(xué)問題，而是社會問題（圖1，圖2）。

社會問題給腦血管病診療帶來的壓力越來越大，而醫(yī)療在逐步解決現(xiàn)在面臨的問題。1990年在整個死因順位中，腦血管病位居第五位；到2005年，腦血管病的死因順位升到了第三位；到2015年腦血管病死因順位再次上升，躍升為人類死因的第二位。

圖1 全球腦血管病死亡人數(shù)和年齡標(biāo)化死亡率

圖2 不同原因?qū)λ劳龅呢暙I(xiàn)（文獻(xiàn)來源：Lancet，2016，388：1459-1544.）

2 兇手變身：不同地區(qū)腦血管病危險因素迥異

2016年，GBD公布了188個國家和地區(qū)卒中危險因素排行[2]。從可控危險因素對于卒中相關(guān)傷殘調(diào)整生命年（the disability-adjusted life year，DALY）貢獻(xiàn)上看，中國是貢獻(xiàn)最大的國家，說明中國對卒中可控危險因素的控制很不如人意，加強(qiáng)危險因素控制和一級預(yù)防仍然是中國面臨的最大問題。在眾多危險因素中，高血壓仍然是最主要的危險因素，管理血壓應(yīng)該作為一級預(yù)防的核心，不要用不肯定的危險因素干擾主要危險因素的控制。

不同地區(qū)和種族面臨的危險因素不同，需要的一級預(yù)防手段也會有所差異。從全球角度而言，最重要的危險因素依次為高血壓、低水果攝入、體重指數(shù)增加、高鹽和吸煙。而包括中國在內(nèi)的東亞人群主要危險因素的順位依次為高血壓、低水果攝入、高鹽、吸煙、可吸入顆粒（particulate matter，PM）2.5污染。空氣污染首次成為腦血管病最為重要的危險因素（圖3）。

研究者呼吁，可控危險因素貢獻(xiàn)超過了90%的卒中疾病負(fù)擔(dān)，控制行為和代謝危險因素至少可以降低全球3/4的卒中疾病負(fù)擔(dān)?？諝馕廴臼菍?dǎo)致卒中疾病負(fù)擔(dān)的一個重要危險因素，尤其是中低收入國家，因此，對于這些國家來說，減少空氣污染應(yīng)該是降低卒中負(fù)擔(dān)的主要優(yōu)先戰(zhàn)略。

3 一箭雙雕：控制血管危險因素和預(yù)防癡呆

2016年有關(guān)老年癡呆最大的新聞是美國禮來公司（Lilly）藥物的失敗。2016年11月23日，禮來公司宣布，其阿爾茨海默癥新藥Solanezumab在Ⅲ期試驗(yàn)中未達(dá)到臨床終點(diǎn)，試驗(yàn)失敗。禮來扎根攻克阿爾茨海默癥已經(jīng)有27年歷史，期間共投入30億美元。Solanezumab失敗的消息一出，禮來的股價就下跌了16%。老年癡呆治療陷入僵局。

圖3 全球腦血管病危險因素的差異

2016年3篇流行病學(xué)和隊(duì)列研究給癡呆的防治帶來了另一方面的希望：控制血管危險因素可能是防治癡呆的出路。

2016年The New England Journal of Medicine（NEJM）發(fā)表了Framingham心臟研究（Framingham Heart Study）的認(rèn)知結(jié)局[3]。Framingham研究開始于1948年，從1977年開始增加對認(rèn)知的評價。30年間查了4次認(rèn)知評價，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙和癡呆的發(fā)生率越來越低，從3.6%降到2%，其中阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）的下降從2%降到1.4%，血管性癡呆（vascular dementia，VD）從0.8%降到0.4%（圖4）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，癡呆的下降除了受教育程度提高因素外，幾乎所有相關(guān)因素都是血管危險因素，包括收縮壓升高、體質(zhì)指數(shù)增加、Ⅱ型糖尿病、既往卒中史、既往心血管疾病史和既往有心房顫動史。這個研究提示控制了心腦血管疾病危險因素，不僅能降低VD，也能降低AD。

圖4 Framingham心臟研究隊(duì)列癡呆的變化

第二個大型隊(duì)列研究是英國國家數(shù)據(jù)庫計(jì)劃（UK Biobank），開始于2007年，納入40～69歲志愿者50萬人，2016年發(fā)表了認(rèn)知結(jié)果[4]。發(fā)現(xiàn)人的推理能力、邏輯反應(yīng)時間、邏輯記憶錯誤和心腦血管危險因素相關(guān)，包括高血壓，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，糖尿病，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并糖尿病，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并高血壓，高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合糖尿病。研究表明，心血管代謝疾病與認(rèn)知能力下降相關(guān)，而且隨著心血管代謝疾病數(shù)量的增加，其對認(rèn)知的影響有疊加作用。這項(xiàng)研究再次強(qiáng)調(diào)：預(yù)防和推遲心血管疾病和糖尿病的發(fā)生，能夠推遲認(rèn)知下降及癡呆。

第三個大型隊(duì)列是美國國立衛(wèi)生院老化研究所的家族性AD和散發(fā)性晚發(fā)性AD（National Institute on Aging Late-Onset Alzheimer Disease/National Cell Repository for Alzheimer's Disease，NIALOAD）隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)對于家族性和散發(fā)性晚發(fā)AD（late onset Alzheimer's disease，LOAD）來講，卒中病史顯著增加疾病風(fēng)險，介導(dǎo)血管危險因素和LOAD的相關(guān)性。這種相關(guān)性獨(dú)立于遺傳背景[5]。

4 風(fēng)險預(yù)測：影像比量表更靠譜

發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）和卒中之后，預(yù)測復(fù)發(fā)一般依賴各種量表，經(jīng)常使用的量表包括ABCD2系列、卒中預(yù)后評定工具Ⅱ（Stroke Prognostic Instrument，SPI-Ⅱ）和Essen評分（Essen Stroke Risk Score，ESRS），盡管使用廣泛，但是預(yù)測效度不高。2016年發(fā)表的一系列研究指向患者影像表現(xiàn)比評分更為準(zhǔn)確。

第一項(xiàng)研究是法國Amarenco教授牽頭的TIA登記（TIA registry）。全球納入了4789例TIA和輕型卒中患者，隨訪1年發(fā)現(xiàn)預(yù)測復(fù)發(fā)的主要因素有4項(xiàng)指標(biāo)[6]，包括發(fā)病24 h內(nèi)、ABCD2評分≥6分、腦影像多發(fā)梗死及急性卒中治療低分子肝素試驗(yàn)（Trial of Org 10 172 In Acute Stroke Treatment，TOAST）分型中的大動脈粥樣硬化性（圖5）。這4項(xiàng)指標(biāo)中，影像學(xué)多發(fā)梗死和大動脈粥樣硬化型的預(yù)測效度優(yōu)于時間和危險評分，提示對于預(yù)測復(fù)發(fā)，影像比評分重要。

第二項(xiàng)研究是分析了兩個輕型卒中和TIA的回顧性隊(duì)列[7]，一個是哥倫比亞隊(duì)列，第二是杜蘭大學(xué)隊(duì)列。結(jié)果發(fā)現(xiàn)哥倫比亞隊(duì)列中大血管病變復(fù)發(fā)增加6.69倍，杜蘭隊(duì)列增加8.13倍。重要的是神經(jīng)影像陽性和大血管病，把兩者加在一起，同樣的貢獻(xiàn)會更大（圖6）。文章發(fā)表的同一期，雜志給予專題評論，評論指出：對于輕型卒中患者，血管影像和神經(jīng)影像參數(shù)而不是臨床評分與卒中復(fù)發(fā)事件相關(guān)[8]。但是，這個重要的回顧性研究需要前瞻性隊(duì)列驗(yàn)證。

與法國的TIA登記一樣，這項(xiàng)研究提示評分盡管對卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測有一點(diǎn)作用，但是作用不如影像學(xué)大。這是JAMA雜志上發(fā)表的重要述評，作者是Mayo Clinic醫(yī)生，題目叫“卒中預(yù)測評分的挑戰(zhàn)”，里面的結(jié)論有二：一是“對于輕型卒中患者，血管影像和神經(jīng)影像參數(shù)而不是臨床評分與卒中復(fù)發(fā)事件相關(guān)”，二是“因?yàn)檫@兩項(xiàng)研究都是回顧性隊(duì)列，需要前瞻隊(duì)列驗(yàn)證”。

第三篇研究比較了不同的TIA評分方法[9]，全球納入了3000多例TIA患者，分析了從沒有影像學(xué)參數(shù)的ABCD2到有影像學(xué)參數(shù)的ABCD2-Ⅰ，再到有2個影像學(xué)參數(shù)的ABCD3-Ⅰ等評分，結(jié)果提示增加影像學(xué)參數(shù)對卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測效度明顯提高。在預(yù)測2 d卒中復(fù)發(fā)效度上，沒有影像的ABCD2評分預(yù)測C值是0.64，增加1個影像參數(shù)提高到0.74，增加2個影像參數(shù)能提高到0.84。該研究指出，用ABCD3-Ⅰ對TIA進(jìn)行風(fēng)險預(yù)測更準(zhǔn)確。

5 優(yōu)劣難辨：亞洲人群靜脈溶栓要低劑量重組組織型纖溶酶原激活劑嗎？

2016年NEJM發(fā)表了澳大利亞喬治中心的急性缺血性卒中溶栓劑量選擇的改進(jìn)高血壓管理和溶栓治療的卒中研究（Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study，ENCHANTED）[10]。研究分為兩組，一組為1643例重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.9 mg/kg）溶栓，另一組是1654例低劑量（0.6 mg/kg）。來自中國人群占了總數(shù)據(jù)的42%，整個亞裔人群63%。主要終點(diǎn)是3個月改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS），采用非劣性檢驗(yàn)，主要終點(diǎn)兩組相當(dāng)（P=0.51）。但是安全性上發(fā)現(xiàn)低劑量組出血轉(zhuǎn)化率顯著低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組（表1）。這個以亞洲人群為主的急性缺血性卒中試驗(yàn)的結(jié)論為：在90 d死亡或致殘預(yù)后上，低劑量阿替普酶不劣于標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶，但低劑量阿替普酶的癥狀性顱內(nèi)出血率顯著低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組。

圖5 TIA和輕型卒中1年復(fù)發(fā)預(yù)測因素

圖6 神經(jīng)影像和血管病變對輕型卒中和短暫性腦缺血發(fā)作預(yù)測復(fù)發(fā)的效度

但是此研究有兩個問題，主要終點(diǎn)沒有到達(dá)非劣性檢驗(yàn)的邊界，同時盡管三分之二患者來自亞洲，但也不能把這個結(jié)論外推為亞洲人需要低劑量阿替普酶。對于這項(xiàng)研究結(jié)果，國際爭議很大。日本醫(yī)科大學(xué)撰文指出[11]：阿替普酶對卒中劑量的問題仍然沒有解決，ENCHANTED的發(fā)現(xiàn)不足以改變亞洲人使用阿替普酶的現(xiàn)有指南。赫爾辛基大學(xué)教授Daniel Strbian受Stroke雜志之約，對這個研究做了長篇分析[12]，指出：最近大多數(shù)薈萃分析都證實(shí)標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶增加癥狀性和致死性腦出血。ENCHANTED試驗(yàn)顯示低劑量組癥狀性顱內(nèi)出血較低。然而，由于主要終點(diǎn)未達(dá)到非劣效邊界，因此不足以改變治療目前的標(biāo)準(zhǔn)或臨床實(shí)踐。

表1 ENCHANTED的終點(diǎn)事件

6 伯仲之間：頸動脈狹窄是應(yīng)用支架還是頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)？

對于重度頸動脈狹窄，頸動脈支架置入術(shù)（carotid artery stenting，CAS）和頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（carotid endarterectomy，CEA）孰優(yōu)孰劣，一直是有爭議的問題。2016年兩項(xiàng)大型研究解決了這個問題。

一項(xiàng)是發(fā)表在NEJM上的無癥狀性頸動脈狹窄支架與內(nèi)膜剝脫術(shù)比較試驗(yàn)（Asymptomatic Carotid Stenosis Stenting versus Endarterectomy Trial，ACTⅠ）研究[13]。這項(xiàng)研究共包括1453例無癥狀高度頸動脈狹窄患者，其中1089例患者實(shí)施了CAS，另外364例患者實(shí)施了CEA。主要終點(diǎn)為30 d和1年的卒中、心肌梗死和死亡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于無癥狀頸動脈高度狹窄、無高危外科并發(fā)癥風(fēng)險的患者，CAS 1年主要復(fù)合終點(diǎn)與CEA相當(dāng)。隨訪5年，兩組之間的非手術(shù)相關(guān)卒中、全部卒中和生存率均無顯著差異（圖7）。

圖7 無癥狀性頸動脈狹窄支架與內(nèi)膜剝脫術(shù)比較試驗(yàn)的主要結(jié)局

圖8 頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或支架置入血運(yùn)重建試驗(yàn)10年隨訪結(jié)果

另一項(xiàng)同樣發(fā)表在NEJM上的大型研究是CEA或支架置入血運(yùn)重建試驗(yàn)（Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial，CREST）10年隨訪的結(jié)果[14]（圖8）。CREST研究共納入了2522例癥狀性和無癥狀性頸動脈狹窄的患者，其中1271例做了CAS，1251例做了CEA。2010年發(fā)表時，兩組的結(jié)局無顯著差異，只是在亞組分析時發(fā)現(xiàn)這兩組并發(fā)癥不一樣，其中CAS組卒中并發(fā)癥高；CEA組心肌梗死并發(fā)癥高，但總體療效沒區(qū)別。今年發(fā)表的CREST 10年隨訪結(jié)果顯示CAS和CEA對于圍術(shù)期卒中、心肌梗死或死亡及圍術(shù)期同側(cè)卒中發(fā)生率沒有差異。

目前，沒有解決的問題并不是手術(shù)之間的比較，而是手術(shù)和最佳藥物治療的比較[15]。確定頸動脈狹窄手術(shù)治療作用的時期并沒有目前標(biāo)準(zhǔn)化的藥物治療。目前，顱內(nèi)動脈狹窄支架治療對比積極藥物治療研究（Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis，SAMMPRIS）的結(jié)果否定了顱內(nèi)動脈支架，頸動脈狹窄是否也會有類似的結(jié)論？目前由佛羅里達(dá)州Mayo診所的Thomas G.Brott牽頭，計(jì)劃納入2480例患者，隨機(jī)分為CEA、CAS和最佳藥物組，這項(xiàng)研究是值得期待的（圖9）。

圖9 頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或支架置入血運(yùn)重建試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)（圖片來源于作者）

7 哲人其萎：蘇格拉底試驗(yàn)的失敗

抗血小板藥物一直是腦血管病急性期和二級預(yù)防的基本藥物，但是由于證據(jù)的原因，多年來急性腦血管病指南只推薦阿司匹林。是否能夠使用更新、更強(qiáng)效的抗血小板藥物一直是學(xué)者致力探索的問題。2016年，國際專家組完成了評價替格瑞洛和阿司匹林的蘇格拉底試驗(yàn)（Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated With Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）[16]。該研究納入了13 199例發(fā)病24 h內(nèi)的輕型卒中患者，一半患者使用替格瑞洛，一半患者使用阿司匹林，用藥時間3個月。隨訪結(jié)束時，主要終點(diǎn)（卒中、心肌梗死和死亡）阿司匹林組為7.5%，替格瑞洛組為6.8%，但差異沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.067）。研究表明，對于發(fā)病24 h內(nèi)的高危TIA和非栓塞性缺血性卒中患者，與阿司匹林相比，替卡瑞羅不降低90 d卒中、心肌梗死和死亡的聯(lián)合事件，同時替格瑞洛不增加任何嚴(yán)重出血事件（圖10）。

在做亞組分析時不同種族對替格瑞洛的反應(yīng)不同，似乎亞裔人群反應(yīng)更好一些[17]。這個結(jié)論對于下一個臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施重點(diǎn)人群至關(guān)重要。2017年即將啟動全新設(shè)計(jì)的替格瑞洛用于急性缺血性腦血管病的THALES試驗(yàn)。

正值歲末，替格瑞洛和氯吡格雷對外周血管病患者療效研究（Effects of Ticagrelor and Clopidogrel in Patients With Peripheral Artery Disease，EUCLID）公布[18]，該研究比較了在外周血管病患者中替格瑞洛是否優(yōu)于氯吡格雷，盡管主要終點(diǎn)是陰性，但是卒中終點(diǎn)出現(xiàn)可喜的結(jié)果，即替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷，這給替格瑞洛的下一個臨床試驗(yàn)注入了興奮劑。

8 高歌猛進(jìn)：腦血管病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的春天

2016年，國家精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃啟動，承載這一使命的國家腦血管病10萬隊(duì)列正式啟動。與其同時，JAMA發(fā)表了首篇腦血管病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的原著文章[19]。

這項(xiàng)研究是急性非致殘性高危腦血管事件使用氯吡格雷的研究（Clopidogrel in High-risk Patients With Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）的氯吡格雷藥物基因組結(jié)果，其重要發(fā)現(xiàn)為：中國人CYP2C19慢代謝和中間代謝的人群高達(dá)58%，攜帶這一功能缺失基因可以使氯吡格雷的療效降低20%，但是這一基因的攜帶并不改變出血并發(fā)癥的發(fā)生率。

之后，在這一研究基礎(chǔ)之上的Meta分析再次證實(shí)[20]，缺血性卒中和TIA患者如攜帶CYP2C19功能缺失基因，其卒中和聯(lián)合血管事件要顯著高于不攜帶功能缺失基因者。這些發(fā)現(xiàn)對于合理使用抗血小板治療非常重要，同時提示需要進(jìn)一步的藥物基因組的干預(yù)試驗(yàn)[21]。

圖10 SOCRATES主要結(jié)果

9 甜蜜證據(jù)：控制糖代謝異常有明確的卒中二級預(yù)防效果

糖尿病是卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)的重要危險因素，但是迄今為止沒有降糖治療對卒中二級預(yù)防有效的直接證據(jù)。2016年，這個僵局終于被打破，發(fā)表在NEJM上的卒中后胰島素抵抗干預(yù)試驗(yàn)（Insulin Resistence Intervention after Stroke，IRIS）給出了直接二級預(yù)防有效的證據(jù)[22]。

IRIS試驗(yàn)選擇的患者是沒有糖尿病但有糖代謝異常的卒中和TIA患者，共納入3876例。研究中糖代謝異常的定義是穩(wěn)態(tài)胰島素評價指數(shù)（Homeostasis Model Assessment，HOMA）大于3（HOMA指數(shù)公式為：空腹血糖×空腹胰島素/22.5）。研究分為吡格列酮組1939例和對照組1937例（每天服用安慰劑），隨訪時間為4.8年，隨訪結(jié)束時安慰劑組卒中和心肌梗死的發(fā)生率為11.8%，吡格列酮組發(fā)生率為9.0%，兩組有顯著差異（危險比為0.76，P=0.007）。結(jié)果提示，對于新近發(fā)生卒中和TIA患者，如果患者沒有糖尿病但存在胰島素抵抗，接受吡格列酮治療后卒中和心肌梗死的發(fā)生率要低于安慰劑組。

IRIS試驗(yàn)中吡格列酮組新發(fā)糖尿病比例降低52%[23]，但是也有嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括增加體重、水腫和骨折的風(fēng)險。對于非糖尿病但有胰島素抵抗的新發(fā)缺血性卒中和TIA患者，吡格列酮既能減少缺血事件發(fā)生的風(fēng)險，也能降低新發(fā)糖尿病率。這個單一臨床試驗(yàn)顯示吡格列酮是預(yù)防缺血事件和糖尿病的首選藥物。

有其他試驗(yàn)支持這一結(jié)論嗎？Stroke雜志發(fā)表了包括IRIS在內(nèi)的3項(xiàng)試驗(yàn)的Meta分析[24]。結(jié)果顯示吡格列酮可以使卒中二級預(yù)防效果多降低32%，提示對于伴有胰島素抵抗、糖尿病前期和糖尿病的缺血性卒中患者，吡格列酮可以顯著減少缺血性卒中和主要血管事件。

10 黯然失色：腦出血早期降壓無益

腦出血患者早期降壓幅度仍然是懸而未決的話題，2016年NEJM發(fā)表了包括中國在內(nèi)的國際多中心急性腦出血降壓治療試驗(yàn)-2（Anti Hypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage，ATACH）-2[25]。研究共包括急性腦出血患者1000例，其中500例進(jìn)行了強(qiáng)化降血壓治療，另外500例用了標(biāo)準(zhǔn)降壓治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦出血患者將收縮壓降低到110～139 mmHg，與降低到140～179 mmHg相比，不能降低死亡率和致殘率。

腦血管病的研究就像揭開一層層迷霧，讓我們對這類疾病的認(rèn)識更為清楚，治療也更為高效。但是，不知道北京的霧霾哪天能夠完全消散？

1 GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators.Global，regional，and national life expectancy，all-cause mortality，and cause-specific mortality for 249 causes of death，1980-2015：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015[J].Lancet，2016，388：1459-1544.

2 Feigin VL，Roth GA，Naghavi M，et al.Global Burden of Diseases，Injuries and Risk Factors Study 2013 and Stroke Experts Writing Group.Global burden of stroke and risk factors in 188 countries，during 1990-2013：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J].Lancet Neurol，2016，15：913-924.

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