三維適形放療聯(lián)合雷替曲塞或卡培他濱治療老年性直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的效果比較

饒曉軍 曾世彬 李鷹飛

【摘要】 目的：研究并分析老年性直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者使用三維適形放療（3D-CRT）聯(lián)合雷替曲塞或卡培他濱治療的效果及安全性。方法：選取2015年11月-2016年10月本院收治的直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的老年患者44例。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各22例。試驗(yàn)組行3D-CRT聯(lián)合雷替曲塞同步放化療，對(duì)照組行3D-CRT聯(lián)合卡培他濱同步放化療。治療3個(gè)療程后，比較兩組近期療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：試驗(yàn)組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分別為86.36%、95.45%，均高于對(duì)照組的59.09%、72.73%，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；試驗(yàn)組輕度血小板減少發(fā)生率低于對(duì)照組，輕度及中重度手足綜合征發(fā)生率均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率及中重度血小板減少發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：與3D-CRT聯(lián)合卡培他濱相比，3D-CRT聯(lián)合雷替曲塞治療老年性直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)療效更好，安全性更高，是老年性直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)治療首選方案。

【關(guān)鍵詞】 雷替曲塞； 卡培他濱； 直腸癌； 三維適形放療

【Abstract】 Objective：To study and analyze the efficacy and safety of three dimensional conformal radiotherapy（3D-CRT） combined with Raltitrexed or Capecitabine in treatment of local recurrence of senile rectal cancer.Method：A total of 44 elderly patients with locally recurrent rectal cancer admitted to our hospital from November 2015 to October 2016 were selected.According to the random number table method，they were divided into experimental group and control group，22 cases in each group.The experimental group was treated with 3D-CRT combined with Raltitrexed，and control group was treated with 3D-CRT combined with Capecitabine，after 3 courses of treatment，the short-term efficacy and adverse reactions were compared between two groups.Result：The objective remission rate（ORR） and disease control rate（DCR） in experimental group were 86.36% and 95.45% respectively，which were higher than 59.09% and 72.73% in control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of mild thrombocytopenia in experimental group was lower than that of control group，and the incidence of mild and moderate to severe hand-foot syndrome were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of vomiting，diarrhea，leukopenia，elevated transaminase and moderate to severe thrombocytopenia between two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Compared with 3D-CRT combined with Capecitabine，3D-CRT combined with Raltitrexed is more effective and safe in treatment of local recurrence of senile rectal cancer，and is the preferred treatment for local recurrence of elderly rectal cancer.

【Key words】 Raltitrexed； Capecitabine； Rectal cancer； Three-dimensional conformal radiotherapy

First-authors address：Fuzhou First Peoples Hospital，F(xiàn)uzhou 344000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.32.012

直腸癌在全球的發(fā)病率及死亡率均排第3位，對(duì)人類的健康和生命威脅極大。外科手術(shù)是根治直腸癌的主要治療手段，但單純手術(shù)后局部復(fù)發(fā)率極高，達(dá)5%～45%[1]，復(fù)發(fā)后再進(jìn)行手術(shù)治療困難大，為復(fù)發(fā)患者制定科學(xué)有效的治療方案是保證臨床療效，優(yōu)化患者生命質(zhì)量的關(guān)鍵。隨著腫瘤治療技術(shù)日新月異的發(fā)展，同步放化療成為術(shù)后復(fù)發(fā)患者的首選治療方法，但是同步放化療方案繁多，且療效不一，學(xué)界對(duì)此存在很多爭(zhēng)議[2]。直腸癌患者多是老年患者，具有病程長(zhǎng)、體質(zhì)差等特點(diǎn)，在選擇同步化療方案時(shí)更需注意安全性、耐受性和有效性的平衡，雷替曲塞與卡培他濱為同步化療首選藥物，明確兩種用藥方案的應(yīng)用價(jià)值對(duì)于治療臨床制定科學(xué)治療方案具有重要意義[3]。本研究對(duì)比雷替曲塞與卡培他濱同步放化療治療老年性直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的近期療效、不良反應(yīng)，分析兩種方案的臨床應(yīng)用價(jià)值，以期為化療方案的選擇提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年11月-2016年10月本院收治的直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的老年患者44例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)過(guò)腫塊穿刺活檢術(shù)或內(nèi)鏡病理切片檢查等確診斷為直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)，盆腔MR檢查至少有一個(gè)可測(cè)量病灶；年齡≥70歲；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；復(fù)發(fā)后未接受任何治療；對(duì)本次研究知情，并由本人或家屬簽署同意書(shū)后，自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能不全；近3個(gè)月有心肌梗死發(fā)病史；合并其他腫瘤，或腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；妊娠哺乳期女性。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各22例。本研究已經(jīng)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組均采用同步放化療治療，放療第1天開(kāi)始化療周期。放化療前行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查，指標(biāo)正常后治療。放化療期間每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能2次，治療2周期后復(fù)查盆腔MR。

1.2.1 化療 試驗(yàn)組：注射用雷替曲塞（生產(chǎn)廠家：南京正大天晴制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325，規(guī)格：2 mg/瓶）2.6 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20056626）100 mL中，靜滴10～30 min，1次/d，每3周重復(fù)給藥1次。對(duì)照組：給予卡培他濱片（商品名：希羅達(dá)，生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格：0.5 g/片），患者每次口服1 000 mg/m2，分別在早餐及晚餐后30 min服用，治療2周后停藥1周，3周為一個(gè)周期。

1.2.2 放療 兩組均采用三維適形放療（3D-CRT），CT掃描定位后將圖像資料輸入治療計(jì)劃系統(tǒng)，采用3D-CRT計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)放療計(jì)劃。靶區(qū)定義：按照國(guó)際輻射單位和測(cè)定委員會(huì)（International Commission on Radiation Units，ICRU）50號(hào)文件規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)定義，大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）為影像學(xué)見(jiàn)腫瘤體積，GTV外放0.8～1.0 cm為臨床靶體積（Clinical target volume，CTV），CTV外放1～1.5 cm為計(jì)劃靶體積（plan target volume，PTV）。照射劑量：90%的等劑量線包繞靶體積。勾畫(huà)鄰近危險(xiǎn)結(jié)構(gòu)如小腸、膀胱、股骨頭等；照射源：使用西門子直線加速器，6～15 MV光子線照射。照射劑量：放療總劑量為 50.4 Gy/28 Fx，分割1.8 Gy/次，5次/周，3周為一個(gè)周期，共放療3個(gè)周期。在放療結(jié)束后4周，再對(duì)患者進(jìn)行3～4個(gè)周期輔助化療，每個(gè)周期時(shí)間為3周，化療方法同前。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 治療3個(gè)療程結(jié)束后，比較兩組患者近期療效、治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）近期療效分為完全緩解（complete remission，CR）：腫瘤病灶消失；部分緩解（partial remission，PR）：腫瘤病灶長(zhǎng)徑縮小≥30%；穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤病長(zhǎng)徑縮小<30%，或增長(zhǎng)<20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤長(zhǎng)徑增長(zhǎng)≥20%。其中客觀緩解率（objective remission rate，ORR）=CR+PR，疾病控制率（disease control rates，DCR）=CR+PR+SD。（2）采用世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)兩組化療中發(fā)生的嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、高手足綜合征等不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并予以分級(jí)評(píng)價(jià)，評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，輕度不良反應(yīng)為Ⅰ、Ⅱ級(jí)，中重度不良反應(yīng)為Ⅲ、Ⅳ級(jí)[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 10.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 試驗(yàn)組男16例，女6例；年齡70～81歲，平均（75.9±3.2）歲；病理類型：管狀腺癌12例，混合腺癌7例，絨毛狀腺癌3例；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀況評(píng)分：0～1分者20例，2分者2例。對(duì)照組男14例，女8例；年齡71～83歲，平均（76.5±3.4）歲；病理類型：管狀腺癌13例，混合腺癌7例，絨毛狀腺癌2例；ECOG評(píng)分：0～1分者20例，2分者2例。兩組性別、年齡、病理類型、體能狀況評(píng)分等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 隨訪情況 經(jīng)隨訪，44例患者均順利完成研究設(shè)計(jì)的放療及3個(gè)療程化療，治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均可恢復(fù)并繼續(xù)治療計(jì)劃。

2.3 兩組近期療效比較 試驗(yàn)組ORR、DCR分別為86.36%、95.45%，均高于對(duì)照組的59.09%、72.73%，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.125、4.247，P=0.042、0.039），見(jiàn)表1。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 試驗(yàn)組輕度血小板減少發(fā)生率低于對(duì)照組，輕度及中重度手足綜合征發(fā)生率均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率及中重度血小板減少發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

術(shù)后同步放化療為老年性直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者的首選治療方法，以往臨床當(dāng)中主要以5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）或類似物為基礎(chǔ)的化療方案進(jìn)行治療[5-6]。但5-FU半衰期短，需要持續(xù)靜脈滴注或靜脈泵入，使用不方便，所以口服類的5-FU藥物在臨床使用極為廣泛，其中就包括卡培他濱[7-8]。眾多實(shí)踐研究均經(jīng)臨床證實(shí)了卡培他濱同步放化療的臨床應(yīng)用價(jià)值。但是，近年來(lái)有研究指出雷替曲塞同步放化療的治療效果優(yōu)于卡培他濱[9-10]。

本研究通過(guò)對(duì)比雷替曲塞和卡培他濱同步放化療治療老年性直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的效果，以分析兩種方案的臨床應(yīng)用價(jià)值。研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組ORR、DCR分別為86.36%、95.45%，均高于對(duì)照組的59.09%、72.73%，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明雷替曲塞同步放化療的效果顯著優(yōu)于卡培他濱。而在不良反應(yīng)方面，試驗(yàn)組輕度血小板減少發(fā)生率低于對(duì)照組，輕度及中重度手足綜合征發(fā)生率均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率及中重度血小板減少發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。由此可見(jiàn)，3D-CRT聯(lián)合雷替曲塞的安全性優(yōu)于3D-CRT聯(lián)合卡培他濱。總之，3D-CRT聯(lián)合雷替曲塞是老年性直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)治療的一個(gè)選擇。

卡培他濱是一種5-FU前體藥物，口服經(jīng)腸道直接吸收，在體內(nèi)由三步酶代謝，最終在胃腸道腫瘤細(xì)胞內(nèi)被激活轉(zhuǎn)化為5-FU，發(fā)揮抗腫瘤作用，因而具有靶向抗腫瘤作用[11-12]。但是，卡培他濱服藥時(shí)間長(zhǎng)，而且手足綜合征與惡心嘔吐、黏膜炎發(fā)生率高，患者生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響[13-14]。老年患者年老體弱，基礎(chǔ)疾病較多，各項(xiàng)臟器功能也逐漸衰退，因而在聯(lián)合放化療后合并不良反應(yīng)的概率進(jìn)一步升高[15-16]。雷替曲塞屬于喹唑啉酸鹽類似物，是一種強(qiáng)胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS）酶抑制劑，細(xì)胞能夠?qū)⑵渲鲃?dòng)攝取，作用途徑為通過(guò)還原型葉酸甲氨蝶呤細(xì)胞膜載體，進(jìn)入細(xì)胞后會(huì)以較快的速度向多聚谷氨酸類物質(zhì)完全代謝，從而抑制細(xì)胞DNA合成，在細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間駐留，將細(xì)胞毒作用充分發(fā)揮出來(lái)[17-19]。因此，雷替曲塞較5-FU具有更強(qiáng)的抗結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞活性作用，聯(lián)合應(yīng)用于局部放療當(dāng)中能夠顯著提升治療效果[20-22]。本次研究結(jié)果符合上述分析，進(jìn)一步證實(shí)了3D-CRT聯(lián)合雷替曲塞的效果優(yōu)于3D-CRT聯(lián)合卡培他濱，且安全性更高。

綜上所述，老年性直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)使用3D-CRT聯(lián)合雷替曲塞治療，比3D-CRT聯(lián)合卡培他濱效果更好，安全性更高，應(yīng)用前景廣闊，應(yīng)作為老年患者臨床治療中的首選同步放化療方案。

參考文獻(xiàn)

[1] Yasuda K，Kawai K，Ishihara S，et al.Level of arterial ligation in sigmoid colon and rectal cancer surgery[J].World J Surg Oncol，2016，14（1）：1-7.

[2]陳程，馬建華，丁群，等.雷替曲塞加奧沙利鉑對(duì)比PF方案放化療治療食管癌的臨床觀察[J].中國(guó)腫瘤臨床，2016，43（16）：718-722.

[3]劉天來(lái)，韓宇.雷替曲塞治療結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展[J].中國(guó)綜合臨床，2016，32（12）：1130-1134.

[4]王英浩，陳錦燕，安秋花.雷替曲塞聯(lián)合鉑類在晚期食管癌化療中的療效[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2017，11（13）：122-123.

[5]王清波，李晟，馮繼鋒，等.貝伐珠單抗與伊立替康聯(lián)合雷替曲塞二線及多線治療晚期大腸癌的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，12（36）：121-124.

[6] Kim M J，Chan Park S，Kim T H，et al.Is lateral pelvic node dissection necessary after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer patients with initially suspected lateral pelvic node？[J].Surgery，2016，160（2）：366-376.

[7]邱其武，彭洋，韓琴麗，等.三維適形放療聯(lián)合卡培他濱化療治療中晚期直腸癌術(shù)后患者的臨床療效及安全性研究[J].河北醫(yī)藥，2016，38（7）：972-975.

[8]王軍，魏潔，項(xiàng)飛，等.食管癌根治性放療后局部復(fù)發(fā)再程三維適形放療臨床分析[J].國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2017，44（2）：99-103.

[9]張純，張雪芳，李瑞平，等.局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)前同步放化療的療效觀察[J/OL].消化腫瘤雜志（電子版），2016，8（1）：23-27.

[10]王紅旭，張繼東，李東平，等.結(jié)直腸癌同時(shí)合并腹水的臨床病理特點(diǎn)及其預(yù)后分析[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（2）：42-46.

[11]羅鳳玲，魏展福，毛進(jìn)星，等.三維適形放療用于早期乳腺癌保乳術(shù)后的效果觀察[J].湖北科技學(xué)院學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，31（3）：242-244.

[12]張洪印.術(shù)前放化療在局部晚期結(jié)直腸癌患者中的應(yīng)用及敏感性預(yù)測(cè)研究進(jìn)展[J].中國(guó)普通外科雜志，2017，26（3）：380-385.

[13]姜威.凋亡通路基因的MicroRNA相關(guān)單核苷酸多態(tài)性與局限期小細(xì)胞肺癌預(yù)后的關(guān)聯(lián)研究和調(diào)強(qiáng)放療與三維適形放療技術(shù)對(duì)局部晚期非小細(xì)胞肺癌放射性肺損傷影響的臨床研究[D].北京：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2016.

[14]沈裕厚，謝振斌，岳愛(ài)民，等.原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓術(shù)后肝動(dòng)脈栓塞化療聯(lián)合三維適形放療的療效觀察[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（8）：64-67.

[15]秦叔逵，楊柳青，李進(jìn)，等.雷替曲塞單藥治療不能耐受或不適合5-FU/CF治療的局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全國(guó)多中心Ⅳ期臨床研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2017，22（3）：203-208.

[16]陳為民，朱志超，嚴(yán)循東，等.雷替曲塞與5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑方案治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，26（9）：957-960.

[17]李永寶，曾月華，黃忠光.雷替曲塞化療聯(lián)合放療對(duì)局部晚期直腸癌患者治療效果和毒副作用及預(yù)后的影響[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2017，23（11）：1738-1740.

[18]陳伙輝，蘇木蘭，張楚榮，等.多西他賽聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療后三維適形調(diào)強(qiáng)放療同步化療對(duì)局部晚期鼻咽癌的初步療效分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2017，14（5）：53-56.

[19]陳廣家，黃德波.調(diào)強(qiáng)放療同步卡培他濱治療老年食管癌的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2017，14（19）：1-4.

[20]呂家華，李濤，李昉，等.雷替曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑同步放療治療食管癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的臨床研究[J].國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2016，43（6）：414-418.

[21]任鐵剛，王小媛.比較雷替曲塞或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床療效[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2017，15（4）：59-60.

[22]丁巍，姜萬(wàn)榮，孫向東，等.雷替曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑同步螺旋斷層放療治療局部晚期鼻咽癌的臨床研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2016，21（8）：727-731.