孤兒藥臨床試驗(yàn)倫理保護(hù)的思考

張愛(ài)麗　李靜　李祎

[摘要]罕見(jiàn)病又稱(chēng)孤兒病，治療罕見(jiàn)病的藥物亦稱(chēng)孤兒藥。藥物臨床試驗(yàn)是孤兒藥研發(fā)上市的重要途徑。鑒于罕見(jiàn)病患者特殊的病理特征和我國(guó)孤兒藥可及性差的困境，倫理審查既是保障孤兒藥臨床試驗(yàn)受試者權(quán)益的重要手段，又是指導(dǎo)孤兒藥臨床試驗(yàn)規(guī)范操作的道德規(guī)范。本文對(duì)孤兒藥臨床試驗(yàn)方案、知情同意、隱私保護(hù)等方面的倫理保護(hù)進(jìn)行探討，以期提高對(duì)孤兒藥臨床試驗(yàn)倫理審查重要性的認(rèn)識(shí)和關(guān)注。

[關(guān)鍵詞]罕見(jiàn)?。还聝核?；臨床試驗(yàn)；倫理保護(hù)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R052 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）12（b）-0171-03

[Abstract]Rare diseases are also known as orphan diseases，so drugs for rare diseases are also called orphan drugs.Drugs clinical trial is the prerequisite to the research of orphan drugs before they appear on the market.In view of the pathological characteristics of rare diseases patients and the inaccessibility of orphan drugs in China，ethical review is an important means to protect the rights and interests of subjects involved in drug clinical trials as well as a moral guarantee to regulate the procedure of clinical trials for orphan drugs.This thesis explores the ethical protection of orphan drugs clinical trial in the fields of clinical trial protocol，information consent，and privacy protection，with a view to raising people′s awareness to the importance of ethical review of clinical trials for orphan drugs.

[Key words]Rare disease；Orphans drugs；Clinical trial；Ethical protection

罕見(jiàn)?。╮are disease）又稱(chēng)孤兒病，是指患病人口比例很小的一類(lèi)疾病，治療罕見(jiàn)病的藥物亦稱(chēng)孤兒藥（orphans drugs）。世界衛(wèi)生組織定義罕見(jiàn)病為患病人口數(shù)占總?cè)丝跀?shù)0.65‰～1.00‰的疾病或病變。不同國(guó)家、地區(qū)和組織對(duì)罕見(jiàn)病的定義不同。我國(guó)尚無(wú)罕見(jiàn)病的官方定義，2010年中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)建議將患病率<1/50萬(wàn)或新生兒發(fā)病率<0.1‰萬(wàn)的遺傳病定義為罕見(jiàn)病[1]。目前世界上已知的罕見(jiàn)病近7000種，覆蓋約3.5億人口，故罕見(jiàn)病并不“罕見(jiàn)”。在這些罕見(jiàn)病患者中，80%由基因缺陷所導(dǎo)致[2]，通常在藥物臨床試驗(yàn)中，為保護(hù)受試者的權(quán)益，將基因缺陷人群排除在試驗(yàn)范圍之外，局限了以罕見(jiàn)病為研究對(duì)象的孤兒藥研發(fā)。目前只有5%的罕見(jiàn)病有獲得批準(zhǔn)的孤兒藥[3]，而國(guó)內(nèi)并不“罕見(jiàn)”的罕見(jiàn)病患者對(duì)孤兒藥需求巨大。

近年來(lái)隨著國(guó)外制訂多種激勵(lì)孤兒藥研發(fā)的政策，孤兒藥領(lǐng)域的研究迅猛發(fā)展；而國(guó)內(nèi)因缺乏政策指導(dǎo)[4]，自主研發(fā)的孤兒藥遠(yuǎn)少于國(guó)外，因此國(guó)內(nèi)開(kāi)展孤兒藥臨床試驗(yàn)以滿足罕見(jiàn)病患者對(duì)藥物可及性的訴求。隨著罕見(jiàn)病藥物臨床試驗(yàn)研究平臺(tái)的搭建，與之相關(guān)的基礎(chǔ)研究和臨床研究不斷涌現(xiàn)。相關(guān)研究者期望通過(guò)這些方法，尋找罕見(jiàn)病有效的治療手段，幫助罕見(jiàn)病患者獲得健康的權(quán)利。這些研究沖擊著對(duì)傳統(tǒng)倫理道德規(guī)范的理解。倫理審查既是保障孤兒藥臨床試驗(yàn)受試者權(quán)益的重要手段，又是指導(dǎo)孤兒藥臨床試驗(yàn)操作的道德規(guī)范。本文對(duì)孤兒藥臨床試驗(yàn)方案、知情同意、隱私保護(hù)等方面的倫理保護(hù)進(jìn)行探討，以期提高對(duì)孤兒藥臨床試驗(yàn)倫理審查重要性的認(rèn)識(shí)和關(guān)注。

1罕見(jiàn)病患者的特點(diǎn)

罕見(jiàn)病多見(jiàn)于嬰幼兒、青少年，其中不乏有成人甚至胎兒，通常多個(gè)系統(tǒng)受累，如運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)受累以骨骼發(fā)育不全、肌肉萎縮為主要表現(xiàn)，患者可喪失勞動(dòng)力；神經(jīng)系統(tǒng)受累可導(dǎo)致先天性的癡呆、難治性癲癇、智力與精神障礙等行為能力障礙表現(xiàn)；血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)受累時(shí)，患者自身體抗力低下，易感染并伴發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，需要接受長(zhǎng)期或者終身的治療。罕見(jiàn)病常耗竭性消損生命，致畸、致殘、致死率高，嚴(yán)重危及健康和生命。罕見(jiàn)病患者承受著沉重的社會(huì)壓力，一方面，大部分罕見(jiàn)病由基因缺陷所致，與家族相關(guān)性很大，威脅患者及其后代的健康；另一方面，患者異于常人的生理表現(xiàn)和沉重的經(jīng)濟(jì)壓力遭到社會(huì)的歧視，給患者和家庭造成較大的精神創(chuàng)傷和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前，很多罕見(jiàn)病通過(guò)現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)手段無(wú)法獲得滿意療效，而參與藥物臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚓徑饣蚋纳萍膊“Y狀。在此情況下，以受試者的身份參與孤兒藥臨床試驗(yàn)是罕見(jiàn)病患者的優(yōu)先選擇之一，并對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的效果有較高的期望。

2孤兒藥物臨床試驗(yàn)的倫理思考

2.1關(guān)于試驗(yàn)方案的思考

2.1.1研究對(duì)象 罕見(jiàn)病患者在面對(duì)研究可能治愈或改善癥狀的新療法時(shí)，出于希望得到改善或治愈的渴望，參與試驗(yàn)將可能會(huì)是一種誘惑，更易被試驗(yàn)所支配，其將面臨更多風(fēng)險(xiǎn)或受到更嚴(yán)重傷害的可能。倫理委員會(huì)應(yīng)注意保護(hù)受試者的自主選擇權(quán)和公平權(quán)，在試驗(yàn)過(guò)程中增加對(duì)研究風(fēng)險(xiǎn)的把控與防范措施。endprint

2.1.2樣本量 考慮罕見(jiàn)病發(fā)病率極低，基因突變特異，分布零散，且受家族遺傳性等客觀因素的限制，其研究的樣本量非計(jì)算獲得，難以符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，孤兒藥在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)，可申請(qǐng)減少臨床試驗(yàn)病例數(shù)或免做臨床試驗(yàn)[5]。孤兒藥臨床試驗(yàn)的入組人數(shù)遠(yuǎn)低于非孤兒藥臨床試驗(yàn)的人數(shù)，應(yīng)在方案中說(shuō)明限制樣本量的客觀因素。

2.1.3嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn) 罕見(jiàn)病的確診依靠執(zhí)行所有金標(biāo)準(zhǔn)的檢查，且某些金標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)使用的儀器設(shè)備是非常規(guī)疾病檢測(cè)所必須的高精密儀器，只有在發(fā)達(dá)地區(qū)的醫(yī)院、大型疾病/藥物研究中心和專(zhuān)科醫(yī)院等才具備檢測(cè)條件。只有克服依賴(lài)金標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)的技術(shù)手段，才能為入排標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。需要根據(jù)密切的臨床觀察，結(jié)合特殊的輔助檢查和必要的基因檢測(cè)等綜合手段來(lái)判斷受試者是否符合嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)，其目的是既要保證研究的可靠性，又要保障受試者的公平權(quán)益[6]。

2.1.4評(píng)估方法 為保護(hù)受試者的健康權(quán)益，同時(shí)防范研究可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，試驗(yàn)應(yīng)盡量采用無(wú)創(chuàng)且敏感的檢測(cè)方法對(duì)受試者在研究中的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估，以避免給受試者帶來(lái)其他傷害。如罕見(jiàn)病中多見(jiàn)的遺傳代謝病，其基因突變導(dǎo)致代謝異常，利用高效液相色譜儀或串聯(lián)質(zhì)譜儀的分析方法，取患者尿液進(jìn)行異常代謝物的檢測(cè)，不僅對(duì)疾病的診斷具有重要價(jià)值[7]，而且體現(xiàn)了對(duì)受試者的不傷害、尊重和有益的原則。

2.1.5替代指標(biāo) 據(jù)孫宇昕等[8]報(bào)道，在新藥研究中，很多心血管、糖尿病等藥物的臨床試驗(yàn)中選擇替代指標(biāo)評(píng)價(jià)藥物的療效是可靠的。然而對(duì)于期限短、疾病發(fā)展迅速、致病程度嚴(yán)重或處于生命終末期的罕見(jiàn)病患者，在有限的觀察期限內(nèi)，研究者可能無(wú)法獲得足夠的終點(diǎn)事件以評(píng)價(jià)藥物的療效，出于保護(hù)受試者健康和安全的考慮，可選擇敏感的替代指標(biāo)，既能更早地預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展，又可采取積極的預(yù)防措施延緩疾病的惡化。

2.2關(guān)于知情同意的思考

罕見(jiàn)病患者常為嬰幼兒、孕婦、胎兒，部分伴有精神障礙或意識(shí)障礙。在獲取知情同意時(shí)要使受試者充分知情，為使受脅迫或不當(dāng)影響的干擾最小化，應(yīng)尊重受試者的自主選擇權(quán)[10]。對(duì)具有知情同意能力的受試者應(yīng)根據(jù)其意愿，自主選擇是否自愿參加研究，非強(qiáng)迫或誘惑罕見(jiàn)病患者參與臨床試驗(yàn)；對(duì)無(wú)知情同意能力的潛在受試者，必須尋求該受試者的法定代理人完成知情同意；或被認(rèn)為無(wú)知情同意能力的患者已經(jīng)做出是否參加研究的決定時(shí)，除了其法定代理人同意外，研究者還應(yīng)尊重此潛在患者的意見(jiàn)[9]。根據(jù)不同自主行為能力，完成符合倫理準(zhǔn)則的知情同意過(guò)程，最大限度地保障受試者的權(quán)益。

因罕見(jiàn)病多由遺傳因素引起，家族譜系的研究具有科學(xué)價(jià)值，通常依靠產(chǎn)前診斷、基因檢測(cè)等手段收集家系的數(shù)據(jù)。當(dāng)對(duì)可識(shí)別個(gè)體身份、性別或通過(guò)樣本與受試者可取得聯(lián)系的生物標(biāo)本進(jìn)行研究時(shí)，應(yīng)告知受試者隱私保護(hù)的措施，如已將生物標(biāo)本用代碼標(biāo)識(shí)，應(yīng)限制訪問(wèn)數(shù)據(jù)庫(kù)權(quán)限，且必須獲得受試者或法定代理人的知情同意才可進(jìn)行相關(guān)的遺傳學(xué)研究[10]。當(dāng)采用基因檢測(cè)方法進(jìn)行研究時(shí)，應(yīng)告知受試者或其法定代理人有決定是否知曉基因檢測(cè)結(jié)果的權(quán)利，如當(dāng)研究涉及性染色體連鎖的遺傳疾病時(shí)，孕婦可進(jìn)行染色體檢測(cè)，以鑒定胎兒是否具有遺傳缺陷。往往檢測(cè)結(jié)果可確認(rèn)胎兒性別，無(wú)論胎兒的性別是男還是女，都應(yīng)該享有公平權(quán)、生命權(quán)和健康權(quán)，此時(shí)如何保障胎兒的權(quán)利成為一個(gè)復(fù)雜的倫理難題[10]。當(dāng)涉及家系的研究時(shí)，鑒于家系的生物標(biāo)本不僅具有個(gè)人專(zhuān)屬權(quán)、控制權(quán)，還關(guān)系到家族其他成員的權(quán)利，如何獲得家系生物標(biāo)本使用的知情同意，需要協(xié)調(diào)解決生物標(biāo)本的個(gè)人專(zhuān)屬權(quán)與家族共有權(quán)的問(wèn)題[11]。

2.3關(guān)于隱私保護(hù)的思考

2.3.1研究結(jié)果的公開(kāi) 罕見(jiàn)病的研究涉及民族、種族、宗教信仰、社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景等方面，研究結(jié)果的導(dǎo)向性可能對(duì)相關(guān)人群的利益帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。研究者在解讀數(shù)據(jù)和發(fā)布結(jié)果時(shí)，應(yīng)遵守不傷害、隱私保密的原則，在征得受試者的同意后，以一種尊重所有各方相關(guān)利益的謹(jǐn)慎方式發(fā)表研究結(jié)果，確保隱私得到保護(hù)，避免結(jié)果的公開(kāi)對(duì)受試者產(chǎn)生不良影響。研究者或可以選擇不公開(kāi)研究結(jié)果，但應(yīng)指出查詢研究結(jié)果的途徑[9]。

2.3.2人類(lèi)遺傳資源的使用 罕見(jiàn)病的研究不乏需要通過(guò)分子生物技術(shù)，提取生物樣本和遺傳物質(zhì)等人類(lèi)遺傳資源進(jìn)行研究。人類(lèi)遺傳資源承載著豐富且具有可身份識(shí)別的遺傳信息，對(duì)人類(lèi)資源的使用涉及受試者的人身權(quán)和隱私權(quán)等問(wèn)題。進(jìn)行罕見(jiàn)病家系研究時(shí)，可能導(dǎo)致他人或社會(huì)對(duì)受試者或其群體產(chǎn)生偏見(jiàn)或歧視[11]，因此應(yīng)本著保護(hù)隱私、知情、無(wú)傷、公平、正當(dāng)?shù)脑瓌t獲取和使用人類(lèi)遺傳資源，以編碼、匿名等形式切斷個(gè)人身份信息與人類(lèi)遺傳資源的關(guān)聯(lián)性，防止被有經(jīng)濟(jì)厲害關(guān)系的第三方利用。

3討論

孤兒藥臨床試驗(yàn)是為了實(shí)現(xiàn)罕見(jiàn)病患者群體公平權(quán)和健康權(quán)開(kāi)展的研究，這類(lèi)新藥的研究也面臨著臨床療效不確定的高風(fēng)險(xiǎn)。但是，不能為了保護(hù)受試者的權(quán)益而阻礙臨床試驗(yàn)研究的發(fā)展，也不能盲目地為了研究的利益而損害受試者的權(quán)益[12]。以尊重、有益、公平、保護(hù)的倫理原則，認(rèn)識(shí)孤兒藥臨床試驗(yàn)方案的特點(diǎn)，嚴(yán)格地篩選受試者，保護(hù)其隱私，秉持有益最大化，風(fēng)險(xiǎn)最小化，用倫理保護(hù)為研究提供一道安全保障。

孤兒藥臨床試驗(yàn)是孤兒藥研發(fā)上市的重要途徑。鑒于罕見(jiàn)病患者特殊的病理特征以及我國(guó)孤兒藥可及性差的困境，擁有罕見(jiàn)病研究條件的研究機(jī)構(gòu)、申辦者建立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)安全委員會(huì)、倫理委員會(huì)高度關(guān)注受試者的風(fēng)險(xiǎn)與受益、研究者積極處理研究事件，其緊密協(xié)作將為罕見(jiàn)病人群參與藥物臨床試驗(yàn)的健康權(quán)益提供有力保障?；蛟S當(dāng)罕見(jiàn)病有可及的治療方案時(shí)，罕見(jiàn)病患者或?qū)⒊蔀槠胀ǖ幕疾∪巳?，但這樣的結(jié)局需要孤兒藥研發(fā)和倫理保護(hù)予以支撐。

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（收稿日期：2017-09-27 本文編輯：祁海文）endprint