麻醉藥對(duì)發(fā)育中大腦神經(jīng)毒性的研究進(jìn)展

肖華平　楊小敏

[摘要]麻醉藥物對(duì)發(fā)育中大腦的神經(jīng)毒性備受關(guān)注，目前暫無有效證據(jù)說明動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床有相關(guān)性，但已有數(shù)據(jù)顯示暴露于某些麻醉藥后可引起短暫性的神經(jīng)功能受損，從而影響大腦的發(fā)育。本文從麻醉藥神經(jīng)毒性機(jī)制、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床研究、目前研究爭論問題進(jìn)行闡述，建議不要在大腦發(fā)育期接受手術(shù)，兒科麻醉中盡量避免使用多種麻醉藥。

[關(guān)鍵詞]麻醉藥；發(fā)育中大腦；神經(jīng)毒性

[中圖分類號(hào)] R971+.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）12（b）-0023-04

[Abstract]Anesthetic-induced neurotoxicity in developing brains has attracted extensive attention.There is no evidence that the results of animal experiments are relevant to the clinic，but researches data have shown that transient impairment of nerve function can be caused by exposure to certain anesthetics，which can affect the development of the brain.In this paper，the neurotoxicity mechanism，animal experiment，clinical research and current debate on anesthetics are discussed.It is advised not to undergo surgery during brain development.Multiple anesthetics should be avoided in pediatric anesthesia.

[Key words]Anesthetic；Developing brain；Neurotoxicity

既往認(rèn)為全身麻醉藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用是可逆的，麻醉藥物代謝完之后中樞神經(jīng)系統(tǒng)即可恢復(fù)到初始狀態(tài)且無毒副作用，然而這種觀點(diǎn)越來越受到質(zhì)疑。大量文獻(xiàn)指出多種全身麻醉藥物對(duì)大腦，尤其對(duì)發(fā)育中大腦具有神經(jīng)毒性，引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡、干擾神經(jīng)突觸生長，從而影響成年后學(xué)習(xí)認(rèn)知功能[1]，這些研究已獲得業(yè)內(nèi)極大關(guān)注。然而，目前麻醉藥物對(duì)嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及行為認(rèn)知的影響尚不清楚，仍無有效的證據(jù)說明動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床有相關(guān)性[2]。本文從麻醉藥神經(jīng)毒性機(jī)制、相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究以及目前研究爭論問題進(jìn)行闡述。

1麻醉藥物對(duì)發(fā)育中大腦神經(jīng)毒性的可能機(jī)制

麻醉藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響與大腦發(fā)育階段有關(guān)，在神經(jīng)系統(tǒng)快速發(fā)育期最容易受到損害。神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育高峰期因物種而異，人類的大腦快速發(fā)育期為從懷孕第3個(gè)月到產(chǎn)后第3年，而小型嚙齒動(dòng)物的發(fā)育高峰期為出生后1～2周，發(fā)育高峰點(diǎn)為出生后第7天（即新生大鼠的“P7”）[3]。在這個(gè)階段使用靜脈全身麻醉藥物或者吸入麻醉藥會(huì)干擾大腦發(fā)育的一個(gè)或者幾個(gè)過程，影響細(xì)胞的存活和成年后的學(xué)習(xí)能力。

目前臨床中常用的全身麻醉藥物盡管化學(xué)結(jié)構(gòu)不盡相同，但其作用機(jī)制基本接近，都是作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA受體）和γ-氨基丁酸受體（GABA受體）從而改變突觸信號(hào)傳導(dǎo)來發(fā)揮作用，而這些受體與大腦發(fā)育密切相關(guān)。NMDA受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與大腦的記憶學(xué)習(xí)功能、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育以及急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的病理過程。麻醉藥抑制NMDA受體后，可使NMDA受體的NRI亞基表達(dá)上調(diào)，從而使NMDA受體活性增加，細(xì)胞內(nèi)氨基酸的毒性作用增強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)鈣離子在生理濃度下即可產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用[4]。在成熟大腦，神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸作用于GABAA受體，引起Cl離子內(nèi)流，產(chǎn)生膜超極化，抑制神經(jīng)元興奮，相反，在未成熟大腦，γ-氨基丁酸作用于GABAA受體，引起Cl離子外流，產(chǎn)生膜去極化，開放電壓依賴L-鈣離子，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，升高的鈣離子將影響大腦發(fā)育中神經(jīng)細(xì)胞成熟和突觸發(fā)生。因此，在大腦發(fā)育階段，干擾鈣的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，比如阻斷谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)或者激活GABAA受體，都可能產(chǎn)生神經(jīng)毒性。

2動(dòng)物研究

在19世紀(jì)以前，全身麻醉藥對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能及結(jié)構(gòu)的影響開始受到關(guān)注。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)都顯示，使用GABAA受體激動(dòng)劑或者NMDA受體拮抗劑可影響中樞傳導(dǎo)系統(tǒng)，增加神經(jīng)細(xì)胞死亡[5]。研究顯示，新生鼠暴露于目前臨床上常用的麻醉和鎮(zhèn)靜藥會(huì)立即引起神經(jīng)細(xì)胞死亡[6]，特別是暴露于咪達(dá)唑侖、地西泮、氯硝西泮、氯胺酮、異丙酚、苯巴比妥、水合氯醛、笑氣、氟烷、恩氟烷、異氟醚、七氟醚可引起神經(jīng)退變以及神經(jīng)功能減退[7]。神經(jīng)退變的嚴(yán)重程度與暴露劑量和時(shí)長有關(guān)，并且復(fù)合麻醉后會(huì)加重這一現(xiàn)象[8]。Vutskits等[9]報(bào)道，在神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)中使用氯胺酮或者異丙酚會(huì)干擾突觸形成，導(dǎo)致神經(jīng)樹突數(shù)量減少；在新生鼠、豬、獼猴等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用麻醉藥會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)凋亡、神經(jīng)發(fā)育受損、學(xué)習(xí)記憶障礙；孕鼠暴露于亞劑量氟烷會(huì)使子代神經(jīng)突觸發(fā)育延遲和行為異常。然而，也有研究報(bào)道麻醉藥物比如咪達(dá)唑侖、氯胺酮、硫噴妥鈉、異丙酚、笑氣、異氟烷、七氟烷并無神經(jīng)毒性[10]，甚至有研究發(fā)現(xiàn)出生前暴露于異氟醚可減少神經(jīng)退變并且增強(qiáng)成年后神經(jīng)功能[11]。也有研究顯示，即使引起嚴(yán)重的神經(jīng)退變也不會(huì)引起成年后學(xué)習(xí)記憶功能減退[12]。

3臨床研究

盡管動(dòng)物研究已證實(shí)麻醉藥對(duì)發(fā)育中大腦會(huì)產(chǎn)生明顯的損傷，但對(duì)人是否會(huì)產(chǎn)生持續(xù)功能損害尚不清楚。麻醉藥物引起神經(jīng)細(xì)胞死亡的模型在發(fā)育中動(dòng)物很容易復(fù)制，然而在臨床患者研究中存在很多困難。首先，隨機(jī)對(duì)照研究較難在臨床上實(shí)施；其次，絕大部分情況下無法對(duì)小兒大腦行組織病理學(xué)檢查，同時(shí)缺乏可靠的神經(jīng)元凋亡的血清學(xué)標(biāo)志；最后，目前缺乏敏感的影像學(xué)技術(shù)來檢查神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，即使有這項(xiàng)技術(shù)，在檢查的過程中使用麻醉藥鎮(zhèn)靜也將干擾實(shí)驗(yàn)結(jié)果。盡管目前缺乏對(duì)新生兒或者嬰兒接受麻醉后的神經(jīng)發(fā)育結(jié)構(gòu)的相關(guān)研究，但已有暴露于麻醉藥物后引起短暫性的神經(jīng)功能受損的報(bào)道。一項(xiàng)針對(duì)早產(chǎn)兒的群組研究發(fā)現(xiàn)出生后是否接受手術(shù)治療與后期的殘疾有關(guān)，患有動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的早產(chǎn)嬰兒手術(shù)治療后神經(jīng)功能預(yù)后比藥物治療組更差。Hintz等[13]在對(duì)壞死性腸炎的早產(chǎn)嬰兒治療中也得到相同的結(jié)果，Listed等[14]的研究也顯示，行腹股溝修補(bǔ)術(shù)早產(chǎn)嬰兒的感覺功能比未行手術(shù)嬰兒更差，這些研究都指出接受麻醉可能影響神經(jīng)功能預(yù)后。然而該假說的提出需要排外很多干擾因素，首先，需要手術(shù)的患病嬰兒術(shù)前的死亡率和并發(fā)癥就高，其病變本身可能是預(yù)后差的真正原因；另外，目前難以明確區(qū)分麻醉和手術(shù)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響，例如在老年患者中，外科創(chuàng)傷引起的免疫應(yīng)答也會(huì)引起術(shù)后的神經(jīng)認(rèn)知功能改變。值得注意的是，在早產(chǎn)嬰兒中，輸入過高濃度的氧氣也可能是神經(jīng)毒性發(fā)生的原因。endprint

Dimaggio等[15]在一項(xiàng)針對(duì)學(xué)習(xí)能力缺失患者的大樣本研究中發(fā)現(xiàn)，3歲以下接受過麻醉的患者需要更多的藥物治療。Kalkman等[16]則發(fā)現(xiàn)，早期接受過麻醉藥的兒童學(xué)習(xí)障礙發(fā)生率更高，并指出長時(shí)間暴露于麻醉藥會(huì)增加學(xué)習(xí)障礙的風(fēng)險(xiǎn)。盡管有報(bào)道指出剖宮產(chǎn)手術(shù)短暫接觸全身麻醉藥對(duì)于子代的認(rèn)知發(fā)育并無影響[17]，但有研究認(rèn)為選擇全身麻醉剖宮產(chǎn)出生的小孩比選擇區(qū)域麻醉出生的小孩學(xué)習(xí)能力缺失風(fēng)險(xiǎn)更大。一項(xiàng)臨床回顧性研究調(diào)查了單卵雙胞胎3歲前或者3～12歲使用麻醉藥與認(rèn)知功能損傷之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3歲前接受麻醉的小孩相比對(duì)照組學(xué)習(xí)能力降低，認(rèn)知問題風(fēng)險(xiǎn)增加。另有文獻(xiàn)報(bào)道，2歲以下多次接受手術(shù)麻醉學(xué)習(xí)障礙的比例是正常兒童的2倍[18]；接受過2次或2次以上手術(shù)麻醉的兒童成年時(shí)更易出現(xiàn)注意力缺陷或者多動(dòng)癥[19]。也有報(bào)道指出，1歲以內(nèi)接受單次疝氣手術(shù)麻醉，成年后的學(xué)習(xí)成績與對(duì)照組相比并無差別[20]。上述研究結(jié)果不一致可能是評(píng)價(jià)時(shí)機(jī)、手術(shù)種類和評(píng)價(jià)指標(biāo)不同所致。

最近2個(gè)流行病學(xué)研究關(guān)注了在生命早期經(jīng)歷手術(shù)和麻醉后神經(jīng)功能與長期發(fā)育的關(guān)系。在對(duì)紐約州醫(yī)療支撐計(jì)劃數(shù)據(jù)庫的一項(xiàng)回歸性研究發(fā)現(xiàn)，3歲前行腹股溝修補(bǔ)手術(shù)的2 290 000名兒童中發(fā)育與行為失常發(fā)生率是對(duì)照組5000名兒童的2倍[21]。在針對(duì)美國明尼蘇達(dá)州1976～1982年出生的5000名兒童的回歸性研究顯示，4歲前經(jīng)歷2次以上手術(shù)麻醉的小孩學(xué)習(xí)障礙發(fā)生率是未經(jīng)歷麻醉或者經(jīng)歷1次麻醉小孩的2倍。麻醉藥物的神經(jīng)毒性需引起足夠重視，但是需要進(jìn)一步研究除外手術(shù)、圍術(shù)期疼痛、術(shù)后炎癥因子以及疾病本身對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響，需要設(shè)計(jì)更好的臨床研究去探索神經(jīng)功能減退的機(jī)制及其與臨床的相關(guān)性。

4目前研究爭論的問題

4.1麻醉劑量與神經(jīng)細(xì)胞毒性

很多文獻(xiàn)認(rèn)為只有長期并且大劑量接觸麻醉藥才會(huì)導(dǎo)致發(fā)育中大腦損害，如Lkonomidou的研究顯示反復(fù)使用20 mg/kg氯胺酮才導(dǎo)致新生鼠腦神經(jīng)細(xì)胞損傷，然而Young等[22]則認(rèn)為單次輸注氯胺酮20 mg/kg就可誘發(fā)新生幼鼠神經(jīng)元凋亡，遠(yuǎn)低于新生幼鼠正常麻醉劑量（80 mg/kg），因此臨床亞劑量的麻醉藥就可以引起發(fā)育中大腦損傷。類似的如異丙酚和咪達(dá)唑侖誘發(fā)新生大鼠神經(jīng)元凋亡的劑量都低于臨床麻醉劑量。有研究報(bào)道，當(dāng)新生大鼠使用揮發(fā)性麻醉藥異氟醚濃度和時(shí)間分別為2.00% 1 h、1.50% 2 h、0.75% 4 h，均可誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[23]。異氟醚在嬰兒臨床常用劑量甚至更低濃度都將產(chǎn)生神經(jīng)毒性，因此麻醉藥物神經(jīng)毒性與麻醉劑量尚不明確。

4.2動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與臨床相關(guān)性

麻醉藥引起神經(jīng)退變及神經(jīng)發(fā)育損害在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已得到證實(shí)，而相關(guān)的臨床研究還存在諸多挑戰(zhàn)。①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)條件與臨床上新生兒手術(shù)麻醉不一樣。小型嚙齒類動(dòng)物的麻醉管理與兒科麻醉管理有很多不同，包括氣道管理、生理指標(biāo)監(jiān)測(cè)、麻醉劑量及持續(xù)時(shí)間。兒科麻醉通常有良好的氣道管理及持續(xù)的生理指標(biāo)監(jiān)測(cè)，而動(dòng)物研究中由于缺少有效的氣道控制和內(nèi)環(huán)境監(jiān)測(cè)，因此帶來更多不可控因素，死亡率明顯增加。②兒科麻醉伴隨外科手術(shù)，而動(dòng)物研究則通常僅僅接受麻醉。最近有研究報(bào)道疼痛刺激比單純暴露于氯胺酮可引起更廣泛的神經(jīng)退變，而氯胺酮鎮(zhèn)靜可改善疼痛引起的細(xì)胞死亡。③部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用的麻醉劑量高于臨床常用劑量，并且小動(dòng)物相比人類通常需要更高的麻醉劑量。最近的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示神經(jīng)退變發(fā)生依賴于麻醉劑量與持續(xù)時(shí)間。在一些嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，異丙酚與氯胺酮的使用劑量是臨床上使用的100倍，血漿濃度也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于臨床。使用高濃度氯胺酮可造成實(shí)驗(yàn)動(dòng)物長時(shí)間的認(rèn)知功能障礙，而使用臨床常用劑量的氯胺酮?jiǎng)t不引起細(xì)胞死亡。④動(dòng)物與人類神經(jīng)發(fā)育的時(shí)期不同，并且人類對(duì)神經(jīng)元的凋亡具有一定耐受性，從而可能不影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。⑤在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到的神經(jīng)功能受損，比如學(xué)習(xí)記憶、空間探索能力減退與人沒有明確的關(guān)系。綜上所述，不宜把動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究成果直接應(yīng)用于臨床兒科麻醉。

4.3神經(jīng)毒性的治療

乙醇既是γ-氨基丁酸激動(dòng)劑也是N-甲基-D-天（門）冬氨酸拮抗劑，通過抑制ERK磷酸化從而引起發(fā)育中大腦廣泛神經(jīng)退變。Zhong等[24]報(bào)道，單次注射6 mmol/kg鋰能刺激ERK磷酸化從而抑制乙醇引起的神經(jīng)凋亡。Straiko的研究同樣顯示，出生后5 d C57BL6幼鼠注射40 mg/kg氯胺酮或者50 mg/kg異丙酚可引起大腦神經(jīng)凋亡，而鋰能刺激ERK磷酸化，從而改善神經(jīng)細(xì)胞凋亡。在異氟醚以及氯醛引起發(fā)育中大腦神經(jīng)凋亡模型中，鋰也同樣發(fā)揮保護(hù)作用[25]，這些研究未顯示鋰對(duì)麻醉藥引起的凋亡具有保護(hù)作用，也暗示氯胺酮、異丙酚、異氟醚、乙醇引起的神經(jīng)毒性可能具有相同的凋亡機(jī)制。另外有報(bào)道顯示，使用褪黑激素后，異氟醚、笑氣、咪達(dá)唑侖復(fù)合麻醉引起細(xì)胞凋亡數(shù)明顯減少，并與劑量成正比。新生鼠暴露0.75%異氟醚6 h誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而氙能起保護(hù)作用[26]。右旋美托咪啶也能緩解異氟醚引起的凋亡。

5總結(jié)

多項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，多種麻醉藥物具有神經(jīng)毒性，暴露于某些麻醉藥后可引起短暫性的神經(jīng)功能受損，并影響大腦發(fā)育。盡管目前暫無證據(jù)說明動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床的相關(guān)性，仍應(yīng)避免在大腦發(fā)育期接受手術(shù)麻醉，在兒科麻醉中盡量避免使用多種麻醉藥。對(duì)于麻醉藥物的神經(jīng)毒性需要更加深入的基礎(chǔ)研究以及可靠的臨床研究，應(yīng)提高對(duì)麻醉藥物的認(rèn)識(shí)，盡量發(fā)揮麻醉藥的治療作用而降低毒性副作用。

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（收稿日期：2017-07-18 本文編輯：祁海文）endprint