麻醉藥導致術后認知功能障礙的海馬內機制研究進展

王晨 張宏 沈浩

[摘要]多個臨證前期證據表明麻醉藥物的作用可能對術后認知功能有一定影響，尤其對于依賴海馬的空間記憶和學習功能。其作用方式可能通過多種途徑，且不同藥物的影響結果不同。本文從結構基礎、神經炎癥、神經元凋亡、神經傳導、血腦屏障等方面對麻醉藥導致術后認知功能改變的海馬內機制研究進展進行綜述。

[關鍵詞]麻醉藥；術后認知功能；海馬；神經炎癥

[中圖分類號] R473.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）5（a）-0020-04

[Abstract]Preclinical investigations demonstrated that postoperative memory functions may be influenced by anesthetics，especially the spatial memory and learning functions of hippocampus.Different anesthetics may have different pathways and outcomes on postoperative cognitive functions.This review discuss the recent progress of anesthetics influence on postoperative hippocampal cognitive dysfunction，mainly in the pathways of structure basics，neuroinflammation，neuronal apoptosis，nerve conduction and blood brain barrier.

[Key words]Anesthetics；Postoperative cognition；Hippocampus；Neuroinflammation

不斷有臨癥前期和臨床證據顯示，手術和麻醉可能與認知障礙的發(fā)生和進展有關。術后認知功能障礙（POCD）包含了一系列的臨床表現，特點是麻醉和手術后神經生理學表現下降。程度可能從輕度、短暫的臨床癥狀到嚴重、持久的損害[1-2]。雖然臨床證據顯示POCD可能與手術關系更密切，但是嚙齒動物研究顯示POCD的發(fā)生可能與麻醉對中樞神經的刺激直接相關，所以越來越多的研究關注麻醉與認知疾患發(fā)展的關系。

POCD中記憶和信息處理功能下降是最多涉及到的，依賴于海馬結構的空間記憶受到影響，其他認知功能領域包括視覺記憶和逆反學習（取決于紋狀體功能）也受到影響，然而后者的損害通常是短暫的[3]。這些結果顯示在年輕成年大鼠中，只有空間學習和記憶受到手術影響，提示依賴海馬的認知功能尤其易受手術所致的損害。

麻醉藥對海馬的作用存在多種途徑，不同麻醉藥對認知功能有不同影響，本文對最近的麻醉藥導致的認知功能改變的海馬機制研究進展作一回顧。

1麻醉藥對海馬和海馬外認知功能的影響

神經炎癥和修復機制可能在不同的腦區(qū)內遵循不同的通路（即不同的小膠質細胞激活方式）。除了海馬的空間記憶以外，紋狀體、杏仁核鬧、腦皮質的認知功能在POCD中也受到影響，然而海馬的認知功能的損害是占主導的[3]。

1.1海馬依賴性認知功能

鹵族吸入麻醉藥如異氟醚、七氟醚和地氟醚，主要影響認知功能中的空間學習和記憶方面，而這些認知領域高度依賴于海馬。Bilotta等[4-5]發(fā)現吸入麻醉藥在海馬通過過度激活α5GABAA受體，拮抗谷氨酸受體，抑制谷氨酸釋放從而妨礙正常的受記憶調節(jié)的生理功能。揮發(fā)性麻醉藥顯示可以增加老齡嚙齒動物的海馬細胞炎癥和凋亡，同時產生相應的海馬依賴性腦功能的損害[6]。

1.2非海馬依賴性認知功能

揮發(fā)性麻醉藥是否影響其他主要不依靠于海馬的認知功能，例如對于主要依賴前腦皮質和紋狀體的認知方面的認知：序列學習，動機和行為抑制。Hovens等[3]發(fā)現額外的暴露對所有的動作任務沒有可見的影響。顯示單次和重復的異氟醚暴露不會損害老年大鼠的行為、學習和情感表現，提示與異氟醚相關的損害可能不是針對所有的認知方面，而是選擇性的主要針對海馬依賴性的空間記憶過程。

2海馬認知功能下降的結構易感因素

Price等[7]發(fā)現功能核磁成像（fMRI）顯示術前的海馬白質疏松/裂隙與POCD的發(fā)生相關性顯著。Kant等[8]發(fā)現在MRI評估神經退行性病變的一系列指標中，大腦半球和區(qū)域性腦的體積改變指標未顯示與POCD有相關性；而神經血管性改變，如白質高信號和腦梗死與POCD相關程度高，并可識別患者是否具有POCD高風險。

3神經炎癥

神經炎癥包含小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元的激活，同時前炎因子產生增加，被認為是神經退行性病變的關鍵致病因素[9]。多種圍術期因素，包括手術創(chuàng)傷和吸入麻醉藥可促進神經炎癥導致POCD的進程。

3.1海馬線粒體逆行信號

吸入麻醉藥異氟醚導致線粒體通透性轉換孔的開放，線粒體膜電位下降，從而線粒體逆行信號可能被激活。這是一種適應性機制使信號從功能障礙的線粒體傳導到細胞核來激活目標基因的表達[10]。鈣調磷酸酶（CaN）在發(fā)起線粒體逆行信號中起重要作用，細胞核因子（NF-κB）存在于在CaN信號中，Li等[11]研究了中線粒體逆行信號在異氟醚誘導的老年大鼠海馬神經炎癥和認知損害中的作用，同時調查了CaN和NF-κB在異氟醚誘導的海馬神經炎癥和認知損害中的作用。結果顯示異氟醚導致的海馬線粒體功能障礙和激活的CaN進一步導致NF-κB的激活，從而導致白介素IL-1β的表達，與大鼠的認知損害相關。相反，抑制CaN和NF-κB可減輕異氟醚導致的神經炎癥和認知損害。

3.2右美托咪定（DEX）的抗海馬炎癥作用

多項研究提示DEX具有腦保護作用。Qian等[12]調查了DEX對于老年大鼠全麻大手術創(chuàng)傷引起的POCD是否具有預防作用。結果顯示麻醉本身可導致術后第1天輕度認知功能障礙，大鼠的認知功能在術后第1天和第3天顯著下降，而使用DEX可顯著改善。DEX能顯著逆轉脾切除所致的海馬中IL-1β、TNF-α、Bax和caspase-3的升高，提示海馬炎癥反應和神經元細胞凋亡可能有助于POCD，而選擇性α2受體激動劑有保護作用。

4神經元凋亡

麻醉藥物包括氯胺酮、咪唑安定和異氟醚，通過調節(jié)特定的配體門控通道改變突觸功能，主要是GABA A型受體和谷氨酸受體的NMDA亞型，從而導致神經元細胞凋亡以及干擾神經元蛋白表達[13]。

4.1細胞調亡蛋白酶caspase 3激活

Liu等[14]發(fā)現隨著濃度升高和時間延長，異氟醚可能通過誘發(fā)細胞凋亡蛋白酶的活化和細胞凋亡而導致神經毒性。低濃度2 h內的異氟醚可導致海馬特異性NR2B亞單位成分的升高和p-ERK1/2與總ERK1/2比值升高，產生海馬依賴性認知改善。而高濃度異氟醚超過4 h可能導致NR2B下降，p-ERK1/2與總ERK1/2比值下降，從而導致認知損害。

4.2 DEX抑制神經元凋亡

圍術期應激致使海馬神經元過度興奮，從而導致神經元凋亡，被認為是導致POCD的尤為重要的原因[15]。Xiong等[16]發(fā)現DEX可能通過抑制神經的過度興奮改善大鼠術后認知功能，其機制可能為通過抑制relaxin-3和c-fos的表達。與對照組相比，術中給予DEX的大鼠，其海馬CA1區(qū)的relaxin-3和c-fos陽性神經元更少，海馬神經元凋亡更少。

5海馬神經傳導損害

神經傳導體系損害的發(fā)病機制非常復雜，其中包含了多種功能和代謝通路。

5.1抑制長時程增強（LTP）

根據POCD發(fā)病機制的神經傳導機制，基礎研究提示術后記憶缺陷可能是由海馬α5GABAARs受體上調所致，從而抑制了LTP[17]。而大多數麻醉藥是抑制性GABAARs的別構調節(jié)劑，這些受體的亞型與一些認知行為相關。

μ-阿片受體在海馬中間神經元中高度表達，被認為是海馬神經元之間突觸可塑性功能障礙的關鍵因素[18]。Tian等[19]調查了芬太尼，一種阿片受體的強激動劑，在體外急性暴露和洗脫過程中，對海馬Schaffer附屬CA1旁路突觸可塑性的效應。結果顯示急性芬太尼劑量依賴性的增加區(qū)域性興奮突觸后電位（fEPSPs），這可以被預先給予木防己苦毒素（picrotoxin）或者阿片受體拮抗劑CTOP而預防，但是picrotoxin不能防止已經受芬太尼損害的突觸LTP。芬太尼急性暴露和洗脫增加海馬CA1區(qū)的興奮性，取決于阿片受體激活后解除抑制的中間神經元，此外芬太尼急性暴露和洗脫可調節(jié)突觸可塑性。

5.2谷氨酸能突觸傳遞（興奮性突觸傳遞）

普遍認為谷氨酸系統(tǒng)在神經認知損害中起至關重要的作用，Qu等[20]發(fā)現海馬中增加的谷氨酸鹽濃度和谷氨酸轉運體（GLAST）上調與異氟醚在成年大鼠中導致的空間學習/記憶損害有關。

5.3影響突觸可塑性

Ling等[21]發(fā)現七氟醚減少突觸后密集區(qū)蛋白（PSD）-95在內側前額葉皮質（mPFC）中的表達，前者與神經鏈接蛋白，谷氨酸能受體和鉀通道有相互作用，且在突觸可塑性中起了至關重要的作用。CaN過度激活抑制了突觸可塑性和記憶形成。在CaN激活后，活化T細胞核因子（NFAT）輸入細胞核指導下游基因，也影響神經元和突觸功能。神經中毒和認知損害疾病如阿爾茲海默中包含異常的CaN/NFAT信號。Ni等[22]發(fā)現異氟醚可能導致海馬CaN/NFAT信號的激活，其機制為異氟醚導致內質網膜表面IP3R受體過度激活，使鈣從內質網漏出，同時異氟醚也能增加bax/bcl-2比例和激活caspase 3，這又反過來作用于IP3R導致更持久的鈣流出，這些內質網和線粒體依賴性旁路導致細胞內鈣超載從而激活CaN/NFAT。同時發(fā)現CaN抑制劑環(huán)孢霉素A（CsA）能顯著減輕異氟醚導致的海馬中異常CaN/NFATc4信號，避免了大鼠相關空間學習和記憶的損害，提示海馬CaN/NFAT信號是異氟醚介導認知損害的上游機制，且提供了有潛力的POCD治療目標和可能的治療方法。

5.4預見性生物指標

Hu等[23]在異氟醚處理的大鼠的海馬中發(fā)現N，N-二甲基乙酰胺、乙酰乙胺、天冬氨酸、羥基丁二酸和樹膠糖酸水平的改變。這些改變對尋找POCD的發(fā)生和進展的預見性生物指標或許有幫助。

6血-腦脊液屏障（BBB）破壞

BBB破壞可導致腦內穩(wěn)態(tài)異常和神經元功能障礙，能增加POCD的風險[24]。缺氧誘導因子（HIF-1α）和其靶基因血管內皮生長因子（VEGF）可被吸入麻醉藥激活。Cao等[25]發(fā)現海馬HIF-1α/VEGF信號是異氟醚介導認知損害的上游信號，HIF-1α在異氟醚介導的BBB破壞和導致的認知損害中起作用。暴露于1.5%的異氟醚4 h的20月齡大鼠，其血管通透性增加，BBB超微結構分裂，同時腦血管緊密連接蛋白閉合蛋白和IV型膠原發(fā)生退化；海馬HIF-1α和VEGF蛋白以及金屬蛋白酶（MMP-2）被激活。HIF-1α的藥理阻滯劑YC-1能顯著抑制HIF-1α、VEGF 和MMP-2的表達，減輕BBB破壞的嚴重程度。YC-1預處理也能顯著改善異氟醚介導的認識下降，有潛在的預防和治療作用。

目前對于麻醉藥物與POCD關系的研究多限于臨床前研究。POCD的多因素病因包含了發(fā)病因素和保護機制間的不平衡。雖然臨證前期和臨床證據之間缺乏一致性，但是提示了麻醉藥物對認知功能有急性損害，但可能通過未知的代償機制得以緩解。今后應更深入的研究炎癥內環(huán)境穩(wěn)態(tài)相關機制，尤其是在阻斷炎癥進程方面，做到干預POCD發(fā)病的級聯(lián)反應。另外，應著眼于對誘發(fā)因素以及預見性和保護性生物標記物做進一步的研究。

[參考文獻]

[1]Cascella M，Muzio MR，Bimonte S，et al.Postoperative delirium and postoperative cognitive dysfunction：updates in pathophysiology，potential translational approaches to clinical practice and further research perspectives[J].Minerva Anestesiol，2018，84（2）：246-260.

[2]Evered L，Scott DA，Silbert B.Cognitive decline associated with anesthesia and surgery in the elderly：does this contribute to dementia prevalence？[J].Curr Opin Psychiatry，2017，30（3）：220-226.

[3]Hovens IB，van Leeuwen BL，Nyakas C，et al.Postoperative cognitive dysfunction and microglial activation in associated brain regions in old rats[J].Neurobiol Learn Mem，2015，118：74-79.

[4]Bilotta F，Lauretta MP，Tewari A，et al.Insulin and the brain：a sweet relationship with intensive care[J].J Intensive Care Med，2015，32（1）：48-58.

[5]Bonin RP，Orser BA.GABA（A）receptor subtypes underlying general anesthesia[J].Pharmacol Biochem Behav，2008，90（1）：105-112.

[6]Walters JL，Chelonis JJ，Fogle CM，et al.Single and repeated exposures to the volatile anesthetic isoflurane do not impair operant performance in aged rats[J].Neurotoxicology，2016， 56：159-169.

[7]Price CC，Tanner JJ，Schmalfuss I，et al.A pilot study evaluating presurgery neuroanatomical biomarkers for postoperative cognitive decline after total knee arthroplasty in older adults[J].Anesthesiology，2014，120（3）：601-613.

[8]Kant IMJ，de Bresser J，van Montfort SJT，et al.MRI markers of neurodegenerative and neurovascular changes in relation to postoperative delirium and postoperative cognitive decline[J].Am J Geriatr Psychiat，2017，25（10）：1048–1061.

[9]Heneka MT，O'Banion MK.Inflammatory processes in Alzhe-imer's disease[J].J Neuroimmunol，2007，184（1-2）：69-91.

[10]Guha M，Avadhani NG.Mitochondrial retrograde signaling at the crossroads of tumor bioenergetics，genetics and epigenetics[J].Mitochondrion，2013，13（6）：577-591.

[11]Li Z，Ni C，Xia C，et al.Calcineurin/nuclear factor-κB signaling mediates isoflurane-induced hippocampal neuroinflammation and subsequent cognitive impairment in aged rats[J].Mol Med Rep，2017，15（1）：201-209.

[12]Qian X，Zhang W，Liu M，et al.Dexmedetomidine improves early postoperative cognitive dysfunction in aged mice[J].Eur J Pharmacol，2015，746：206-212.

[13]Young C，Jevtovic-Todorovic V，Qin Y，et al.Potential of ketamine and midazolam，individually or in combination，to induce apoptotic neurodegeneration in the infant mouse brain[J].BrJPharmacol，2005，146（2）：189-197.

[14]Liu J，Wang P，Zhang X，et al.Effects of different concentration and duration time of iso urane on acute and long-term neurocognitive function of young adult C57BL/6 mouse[J].Int J Clin Exp Pathol，2014，7（9）：5828-5836.

[15]Hwang，Choi，Kim，et al.Dexmedetomidine ameliorates intracerebral hemorrhage-induced memory impairment by inhibiting apoptosis and enhancing brain-derived neurotrophic factor expression in the rat hippocampus[J].Int J Mol Med，2013，31（5）：1047-1056.

[16]Xiong B，Shi Q，Fang H.Dexmedetomidine alleviates postoperative cognitive dysfunction by inhibiting neuron excitation in aged rats[J].Am J Transl Res，2016，8（1）：70-80.

[17]Zurek AA，Yu J，Wang D，et al.Sustained increase in α5GABAA receptor function impairs memory after anesthesia[J].J Clin Invest，2014，124（12）：5437-5441.

[18]Stumm R，Zhou C，Schulz S，et al.Neuronal types expressing mu-and delta-opioid receptor mRNA in the rat hippocampal formation[J].J Comp Neurol，2004，469（1）：107-118.

[19]Tian H，Xu Y，Liu F，et al.Effect of acute fentanyl treatment on synaptic plasticity in the hippocampal CA1 region in rats[J].Front Pharmacol，2015，6：251.

[20]Qu X，Xu C，Wang H，et al.Hippocampal glutamate level and glutamate aspartate transporter（GLAST） are up-regulated in senior rat associated with isoflurane-induced spatial learning/memory impairment[J].Neurochem Res，2013，38（1）：59-73.

[21]Ling Y，Ma W，Yu L，et al.Decreased PSD95 expression in medial prefrontal cortex（mPFC） was associated with cognitive impairment induced by sevoflurane anesthesia[J].J Zhejiang Univ Sci B，2015，16（9）：763-771.

[22]Ni C，Li Z，Qian M，et al.Isoflurane induced cognitive impairment in aged rats through hippocampal calcineurin/NFAT signaling[J].Biochem Biophys Res Commun，2015，460（4）：889-895.

[23]Hu R，Huang D，Tong J，et al.Aspartic acid in the hippocampus：a biomarker for postoperative cognitive dysfunction[J].Neural Regen Res，2014，9（2）：143-152.

[24]Wang B，Li S，Cao X，et al.Blood-brain barrier disruption leads to postoperative cognitive dysfunction[J].Curr Neurovasc Res，2017，14（4）：359-367.

[25]Cao Y，Li Z，Li H，et al.Hypoxia-inducible factor-1α is involved in isoflurane-induced blood-brain barrier disruption in aged rats model of POCD[J].Behav Brain Res，2018， 339：39-46.