布地奈德聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片對(duì)支氣管哮喘的療效及對(duì)NO/NOS、ROS水平的影響

魏健平　許碩　徐玉輝

【摘要】 目的：探討布地奈德聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片對(duì)支氣管哮喘的療效及對(duì)NO/NOS、ROS水平的影響。方法：選取2014年10月-2017年9月在本院治療的支氣管哮喘患者120例，根據(jù)治療方案分為：A組（n=61）和B組（n=59），其中A組給予布地奈德治療，B組給予布地奈德和乙酰半胱氨酸泡騰片治療，觀(guān)察各組治療前后肺功能、NO、NOS、ROS及炎癥因子水平。結(jié)果：B組治療后FVC、FEV1%和PEF分別為（2.78±0.39）L、（73.10±10.21）%和（2.52±0.30）L/s，均明顯高于A組（P<0.05）；B組治療后NO、NOS和ROS分別為（60.10±7.84）μmol/L、（30.02±5.20）U/mL和（9.84±2.33）ng/mL，

均明顯低于A組（P<0.05）；B組治療后IL-4、IL-13和CRP分別為（4.23±0.95）pg/mL、（29.38±7.06）pg/mL

和（9.10±2.01）mg/L，均明顯低于A組（P<0.05）；NO與FVC、FEV1%和PEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.492、

-0.503和-0.477，P<0.05）；NOS與FVC、FEV1%和PEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.503、-0.446和-0.412，P<0.05）；ROS與FVC、FEV1%和PEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.499、-0.489和-0.412，P<0.05）；NO、NOS及ROS與IL-4、IL-13及CRP均無(wú)明顯相關(guān)（P>0.05）。結(jié)論：布地奈德聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片治療支氣管哮喘患者有較好的效果，能明顯改善患者肺功能，降低患者NO、NOS、ROS及炎癥因水平。

【關(guān)鍵詞】 支氣管哮喘； 一氧化氮； 一氧化氮合酶； 活性氧； 肺功能

Detection and Clinical Significance of Nitric Oxide/Nitric Oxide Synthase and Reactive Oxygen Species in Peripheral Blood of Patients with Bronchial Asthma/WEI Jianping，XU Shuo，XU Yuhui.//Medical Innovation of China，2017，14（32）：029-032

【Abstract】 Objective：To investigate the levels of nitric oxide/nitric oxide synthase（NO/NOS） and reactive oxygen species（ROS） in peripheral blood of patients with bronchial asthma before and after treatment.Method：120 patients with bronchial asthma treated in our hospital from October 2014 to September 2017 were divided into two groups according to the treatment plan：group A（n=61） and group B（n=59），group A was treated with Budesonide，group B was received Budesonide and Acetylcysteine Effervescent Tablets treatment，the lung function，NO，NOS，ROS and inflammatory factors of two group were observed before and after treatment.Result：FVC，F(xiàn)EV1% and PEF in group B after treatment were （2.78±0.39）L，（73.10±10.21）%和（2.52±0.30）L/s，significantly higher than those in group A（P<0.05）.NO，NOS and ROS in group B after treatment were （60.10±7.84）μmol/L，（30.02±5.20）U/mL and （9.84±2.33）ng/mL，were significantly lower than those of group A（P<0.05）.IL-4，IL-13 and CRP of group B after treatment were （4.23±0.95）pg/mL，

（29.38±7.06）pg/mL and （9.10±2.01）mg/L，significantly lower than those of group A（P<0.05）.NO was negatively correlated with FVC，F(xiàn)EV1 % and PEF（r=-0.492，-0.503 and -0.477，P<0.05）.NOS was negatively correlated with FVC，F(xiàn)EV1% and PEF（r=-0.503，-0.446 and -0.412，P<0.05）.ROS was negatively correlated with FVC，F(xiàn)EV1% and PEF（r=-0.499，-0.489 and -0.412，P<0.05）.NO，NOS and ROS were not significantly related to IL-4，IL-13 and CRP（P>0.05）.Conclusion：Budesonide combined with Acetylcysteine Effervescent Tablets in the treatment of bronchial asthma patients has a better effect，can significantly improve the patients lung function，reduce patients NO，NOS，ROS and inflammatory levels.endprint

【Key words】 Bronchial asthma； Nitric oxide； Nitric oxide synthase； Reactive oxygen species； Pulmonary function

First-authors address：Ganzhou Peoples Hospital，Ganzhou 341000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.32.007

支氣管哮喘是臨床常見(jiàn)的慢性氣道炎癥性疾病，其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜。目前已有的臨床研究發(fā)現(xiàn)，Th1/Th2細(xì)胞因子失衡及氧化應(yīng)激在支氣管哮喘的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。Th1細(xì)胞分泌γ-干擾素減少及Th2細(xì)胞分泌炎性因子IL-4增多可誘發(fā)支氣管上皮細(xì)胞iNOS的表達(dá)，使肺組織中NO含量明顯升高，從而加重氣道炎癥反應(yīng)，促發(fā)支氣管哮喘[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者體內(nèi)氧化水平升高，抗氧化機(jī)制下降，使得ROS蓄積造成細(xì)胞的多重?fù)p傷，瀑布式誘發(fā)氣道炎癥反應(yīng)[2]。乙酰半胱氨酸是一種黏痰溶解劑，可促進(jìn)痰液化而易于咳出，改善哮喘患者的氣道阻塞狀況。本研究探討了支氣管哮喘患者采用不同治療方案治療的效果及治療后外周血NO/iNOS、ROS的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年10月-2017年9月在本院治療的支氣管哮喘患者120例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)哮喘學(xué)組制定的支氣管哮喘防治指南中的標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）近1個(gè)月未使用過(guò)糖皮質(zhì)激素、抗生素等藥物；（3）患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重肝腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病、支氣管肺癌等；（2）心源性哮喘；（3）合并有其他免疫疾病者。根據(jù)患者最終選取的治療方案分為A組和B組，兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

1.2 方法 A組給予布地奈德（生產(chǎn)廠(chǎng)家：瑞典阿斯利康公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140475）吸入治療，2 mg/次，2次/d。B組給予布地奈德和乙酰半胱氨酸泡騰片（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057334）治療，布地奈德治療方法同A組，同時(shí)口服乙酰半胱氨酸泡騰片，600 mg/次，2次/d，溫開(kāi)水溶解后口服。所有患者均連續(xù)治療2周。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血，常溫放置30 min，3000 r/min離心10 min，分離血清凍存于-80 ℃待測(cè)。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清NO、NOS、ROS、IL-4、IL-13、CRP等水平，檢測(cè)儀器為美國(guó)Bio-tek全自動(dòng)酶標(biāo)儀，試劑盒均購(gòu)自晶美生物工程北京有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肺功能比較 A組和B組治療后肺功能較治療前均明顯改善（P<0.05），B組治療后FVC、FEV1%和PEF均明顯高于A組（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.2 兩組治療前后血清NO、NOS、ROS比較 A組和B組治療后NO、NOS和ROS較治療前均明顯降低（P<0.05），B組治療后NO、NOS和ROS均明顯低于A組（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.3 各組治療前后炎癥因子水平比較 A組和B組治療后IL-4、IL-13和CRP較治療前均明顯降低（P<0.05），B組治療后IL-4、IL-13和CRP均明顯低于A組（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.4 相關(guān)性分析 將患者治療前NO、NOS及ROS與肺功能、炎癥因子等進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示NO與FVC、FEV1%和PEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.492、

-0.503和-0.477，P<0.05）；NOS與FVC、FEV1%和PEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.503、-0.446和-0.412，P<0.05）；ROS與FVC、FEV1%和PEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.499、-0.489和-0.412，P<0.05）；NO、NOS及ROS與IL-4、IL-13及CRP均無(wú)明顯相關(guān)。

3 討論

支氣管哮喘是臨床常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與，引起氣道炎癥反應(yīng)而發(fā)生喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀，多在夜間或清晨加劇[4]。支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，已有的研究認(rèn)為可能涉及遺傳、變應(yīng)原、空氣污染、感染、劇烈運(yùn)動(dòng)、氣候驟變等多種因素[5]，治療時(shí)主要應(yīng)用抗炎、調(diào)節(jié)免疫為主要治療方法。

布地奈德是臨床治療支氣管哮喘的常用吸入型糖皮質(zhì)激素，具有較強(qiáng)的抗炎效應(yīng)，可迅速控制支氣管哮喘患者的氣道炎癥反應(yīng)程度[6]。乙酰半胱氨酸為黏痰溶解劑，其分子中所含的巰基可使痰液中的糖蛋白多肽鏈斷裂，有助于痰液化而咳出[7-8]。本研究結(jié)果顯示，采用布地奈德聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療者治療后FVC、FEV1%和PEF明顯高于單用布地奈德治療者（P<0.05）。這一結(jié)果提示，采用布地奈德聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療支氣管哮喘可起到協(xié)同增效的作用，同時(shí)發(fā)揮抗炎、促進(jìn)痰液排出的藥理作用，更有助于改善患者的肺功能。

Th1/Th2細(xì)胞因子失衡及氧化應(yīng)激在支氣管哮喘的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。Th1細(xì)胞分泌γ-干擾素減少及Th2細(xì)胞分泌炎性因子IL-4增多可誘發(fā)支氣管上皮細(xì)胞iNOS的表達(dá)，使肺組織中NO含量明顯升高[9]。NO是機(jī)體非腎上腺能、非膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)之一，對(duì)哮喘的病情具有雙重作用[10]。一方面，NO可調(diào)節(jié)哮喘患者呼吸道平滑肌張力，緩解喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀[11]；另一方面，NO水平過(guò)高又可引起哮喘患者呼吸道充血、水腫，加重血漿滲漏的嚴(yán)重程度，造成肺上皮細(xì)胞損傷，引起氣道高反應(yīng)性[12]。此外NO還可導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷水平升高，誘發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒，并釋放大量的炎性介質(zhì)，進(jìn)一步加重哮喘癥狀[13]。endprint

哮喘患者體內(nèi)抗氧化機(jī)制下降，使得ROS蓄積造成細(xì)胞的多重?fù)p傷，瀑布式誘發(fā)氣道炎癥反應(yīng)[14]。但目前聯(lián)合外周血NO/iNOS、ROS檢測(cè)在支氣管哮喘的檢測(cè)評(píng)估中的作用鮮有報(bào)道。本研究創(chuàng)新性的采用外周血NO/iNOS、ROS水平的變化來(lái)評(píng)價(jià)藥物治療支氣管哮喘的療效，發(fā)現(xiàn)采用布地奈德聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療者治療后血清NO、NOS和ROS水平明顯低于單用布地奈德治療者，這一結(jié)果提示，采用布地奈德聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療支氣管哮喘的療效更佳，可更好地改善患者機(jī)體Th1/Th2細(xì)胞因子失衡及氧化應(yīng)激狀態(tài)，這也是布地奈德聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療支氣管哮喘的作用機(jī)制之一。

炎癥反應(yīng)是支氣管哮喘的主要病理改變[15]，CRP是人體急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在機(jī)體發(fā)生感染、炎癥反應(yīng)時(shí)，肝臟合成大量的CRP釋放入血，導(dǎo)致血清CRP水平急劇升高[16]。CRP可與粒細(xì)胞、單核細(xì)胞的受體結(jié)合，刺激其產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，造成血管內(nèi)皮損傷[17-18]。血清CRP水平可靈敏地反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度。IL-4、IL-13均是Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)體液免疫和適應(yīng)性免疫中起到關(guān)鍵作用[19-20]。本研究中采用布地奈德聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療者治療后IL-4、IL-13和CRP水平明顯低于單用布地奈德治療者（P<0.05），這一結(jié)果提示，采用布地奈德聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療支氣管哮喘可更好地發(fā)揮抗炎效應(yīng)，促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸。其作用機(jī)制可能是通過(guò)降低NO、NOS及ROS水平、減少炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而降低氣道高反應(yīng)性、緩解氣管痙攣。

本研究結(jié)果顯示，NO與FVC、FEV1%和PEF呈負(fù)相關(guān)，NOS與FVC、FEV1%和PEF呈負(fù)相關(guān)，ROS與FVC、FEV1%和PEF呈負(fù)相關(guān)，NO、NOS及ROS與IL-4、IL-13及CRP無(wú)明顯相關(guān)。這一結(jié)果證實(shí)，NO、NOS及ROS水平越低，患者的肺功能更好，外周血NO/iNOS、ROS聯(lián)合檢測(cè)可準(zhǔn)確反映支氣管哮喘患者的病情。

綜上所述，布地奈德聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片治療支氣管哮喘患者有較好的效果，能明顯改善患者肺功能，降低患者NO、NOS、ROS及炎癥因子水平。

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（收稿日期：2017-09-25） （本文編輯：程旭然）endprint