藥物洗脫球囊治療冠狀動脈小血管病變的研究進(jìn)展

任家孚綜述，王悅喜審校

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療是冠心病的主要治療方法。但無論是置入裸金屬支架（BMS）還是藥物洗脫支架（DES），都可能引起血管內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，延長血管內(nèi)皮愈合時間，且置入的金屬網(wǎng)格會對血管解剖及血液動力學(xué)造成影響，術(shù)后也需要較長時間的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）。近年來冠心病合并糖尿病等代謝性疾病的發(fā)病率增高，冠狀動脈小血管病變的發(fā)病率也逐年上升，小血管病變置入支架后動脈夾層、破裂、穿孔和遠(yuǎn)期再狹窄等的發(fā)生率較高[1]。藥物洗脫球囊（DEB）作為一項新興的臨床技術(shù)，已有研究表明其治療支架內(nèi)再狹窄（ISR）有明顯優(yōu)勢[2]，且治療原發(fā)冠狀動脈疾病較血管內(nèi)置入物有一定優(yōu)勢，不僅可減少上述問題，也可為冠狀動脈小血管病變治療提供更多選擇。

1 藥物洗脫球囊的作用機(jī)制

DEB是將藥物涂覆于球囊上，在球囊擴(kuò)張的瞬間將藥物迅速釋放，高濃度的藥物快速滲透到血管壁發(fā)揮作用。相較DES而言，DEB釋放后的藥物可以均勻地涂覆在血管內(nèi)壁表面，而DES所釋放的藥物卻呈網(wǎng)格狀分布。目前研究最多的涂層藥物為紫杉醇，近幾年關(guān)于新型藥物佐他莫司的研究也取得了顯著成果。

紫杉醇可阻斷細(xì)胞增生早期啟動因子，抑制細(xì)胞骨架生成，阻斷有絲分裂，有效抑制細(xì)胞快速增殖、平滑肌細(xì)胞遷移和表型改變及內(nèi)膜增生性炎性反應(yīng)[3]。有研究表明，紫杉醇洗脫球囊（PCB）擴(kuò)張后，紫杉醇迅速轉(zhuǎn)移到血管壁[4]，其劑量和接觸持續(xù)時間足以防止內(nèi)膜增殖[5]，可潛在減少DES置入后長時間藥物釋放所帶來的不良反應(yīng)[6]，包括可能導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成的血管內(nèi)膜愈合延遲。2014年Granada等[7]利用動物模型（豬）研究了PCB的組織攝取和保留機(jī)制，發(fā)現(xiàn)PCB擴(kuò)張后，一部分紫杉醇保留于血管表面，并沒有快速溶解到組織中,而是以時間依賴性方式從血管表面緩慢滲透到動脈組織。長期保持組織水平的紫杉醇沉積物可能部分會在給藥后最初7天內(nèi)被血流沖離血管壁，但殘存的紫杉醇水平依然在抑制平滑肌增殖和低于細(xì)胞毒性濃度的治療范圍內(nèi)。

2016年Noemi等[8]也成功利用動物模型（豬）進(jìn)行研究后證實，與普通球囊相比，DCB可以減少球囊在血管內(nèi)過度充氣拉伸血管壁所造成的血管纖維化及新生內(nèi)膜增生程度，從而降低再狹窄率。

有研究已經(jīng)證實了佐他莫司洗脫球囊（ZEB）在動脈血管病變中的作用[9]，但機(jī)制尚不清楚，很有可能與紫杉醇相同。Kolachalama等[10]首次聯(lián)合計算機(jī)建模與動物實驗，證實佐他莫司在球囊充氣時瞬間轉(zhuǎn)移，部分藥物滲透到組織，部分藥物黏附到組織-腔內(nèi)界面。球囊暴露于組織-腔內(nèi)界面的持續(xù)時間決定了組織中的凈藥物攝取，在此過程中擴(kuò)散是藥物轉(zhuǎn)移到血管壁中的主要機(jī)制，而且與組織超微結(jié)構(gòu)元件的可逆結(jié)合決定了佐他莫司以動脈壁依賴性方式得以保留，而不會長時間對血管內(nèi)壁造成負(fù)擔(dān)。

2 冠狀動脈小血管病變的特點

目前多項臨床試驗將小冠狀動脈定義為直徑為＜2.8 mm的血管，但在實際臨床工作中，許多人認(rèn)為血管內(nèi)徑≤2.5 mm才能稱為小血管。通?？梢酝ㄟ^冠狀動脈造影定量分析（QCA）來確定冠狀動脈管腔大小，但是一些大血管伴彌漫性向心性病變可能會對判斷造成干擾，所以往往需要借助血管內(nèi)超聲（IVUS）來鑒別血管是否為真正的小管徑血管。

小血管病變在冠狀動脈疾病中發(fā)病率并不低，通常占經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的1/3。一般情況下，女性血管管徑較男性小，體表面積小的患者血管管徑也偏小，且小血管病變多位于冠狀動脈中遠(yuǎn)段，病變復(fù)雜，常合并長病變、分叉病變、彌漫性病變及彎曲病變。近年來糖尿病發(fā)病率不斷增高，已有研究表明，糖尿病通過干擾血管內(nèi)皮功能、影響脂質(zhì)代謝和蛋白激酶途徑、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、干擾血小板活化及止（凝）血系統(tǒng)平衡和胰島素抵抗等諸多機(jī)制來造成血管病變。糖基化終末產(chǎn)物是糖尿病患者糖毒性的重要效應(yīng)因子，在血管鈣化形成中是極其重要的關(guān)鍵點[11]。冠狀動脈小血管病變往往合并不同程度的鈣化，鈣化又會促進(jìn)斑塊炎癥發(fā)生，而Abdelbaky等[12]證實鈣化發(fā)生于炎癥之后，并且炎癥可以進(jìn)一步促進(jìn)鈣化發(fā)展。這種惡性循環(huán)會使斑塊纖維帽表面應(yīng)力不斷加重，最終加速斑塊破裂[13]。所以糖尿病患者合并小血管病變的比例較高，且受累血管數(shù)較單純的小血管病變多，病變程度更加廣泛和嚴(yán)重[14]。任文魁等[15]選取了通過對比經(jīng)法醫(yī)病理學(xué)驗證的50例冠心病猝死者和同時段10例非冠心病猝死者的冠狀動脈形態(tài)學(xué)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，冠心病猝死者從發(fā)病至死亡時間越短，小冠狀動脈狹窄越明顯，且以中年人多見；部分患者病程雖然較長，但猝死發(fā)生率卻較低，且小冠狀動脈狹窄也不明顯，表明猝死與小冠狀動脈病變密切相關(guān)。

3 藥物洗脫球囊治療冠狀動脈小血管病變的相關(guān)研究

雖然DES較BMS可以降低ISR率，但持續(xù)釋放藥物會導(dǎo)致血管內(nèi)壁缺乏完整的再內(nèi)皮化和穩(wěn)定的纖維蛋白，延長小血管內(nèi)皮愈合時間[16]，導(dǎo)致血管炎癥反應(yīng)，增加晚期血栓形成風(fēng)險。而支架內(nèi)血栓形成越早，主要不良心臟事件（MACE）發(fā)生率也越高[17]。為了降低ISR率，患者置入DES后通常需要接受DAPT至少6～12個月[18]，與BMS置入后1個月便可停止DAPT相比，增加了患者的出血風(fēng)險及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且患者依從性無法得到保障。

2010年Corteses等[19]開展的PICCOLETO研究納入60例冠狀動脈小血管病變患者，其中DES組29例，DEB組28例，失訪3例。6個月后復(fù)查冠狀動脈造影，DEB組靶病變再次血運重建（TLR）9例（32.1%），DES組再次血運重建3例（10.3%），組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.15）；9個月后隨訪MACE(包括TLR、心肌梗死、全因死亡），DEB組10例（35.7%），DES組4例（13.8%），兩組差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.054）。由于DEB在小血管病變中表現(xiàn)出的效果遠(yuǎn)低于預(yù)期，此研究不得不提前結(jié)束。2011年，Corteses等[20]再次分析了PICCOLETO研究，認(rèn)為該研究中使用的DEB為第一代DIOR球囊，它在治療過程中較第二代DIOR球囊需要多次較長時間的擴(kuò)張，且其釋放的藥物濃度也較低，故在9個月后隨訪中出現(xiàn)了上述結(jié)果，但并不能說明DEB效果不如DES。

在注意到PICCOLETO研究的缺陷后，2012年Latib等[21]和Naganuma等[22]設(shè)計了BELLO研究，納入182例冠狀動脈小血管病變患者，其中DEB組90例，DES組92例。6個月時DES組失訪1例，DEB組4例（4.4%）TLR，DES組7例（7.6%），P=0.37；而在LLL方面，DEB組為（0.08±0.38）mm，DES組為（0.29±0.44）mm，P=0.001。179例患者參與12個月和24個月的TLR和MACE隨訪：12個月時，TLR在DEB組有6例（6.7%），DES組11例（12.1%），P=0.22；MACE在 DEB組11例（12.4%），DES組 21例（23.1%），P=0.06。24個月時，TLR在DEB組、DES組分別為6例（6.8%）、11例（12.1%），P=0.23；MACE在DEB組、DES組分別為13例（14.8%）、23例（25.3%），P=0.08。這項多中心前瞻性隨機(jī)臨床試驗雖然在TLR、MACE、再狹窄等方面的差異沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但在LLL方面DEB組要優(yōu)于DES組。故研究者認(rèn)為在治療冠狀動脈小血管病變時，與相同藥物包被的DES相比，應(yīng)用DEB同樣有較低的晚期管腔丟失（LLL）、ISR及靶病變血運重建率。即使DEB沒有表現(xiàn)出超越DES的效果，但依然同DES一樣，在小血管病變中是一種可選擇的安全方案。

2013年Unvevdovben等[23]設(shè)計了PEPCAD I研究，選取冠狀動脈病變血管直徑2.25～2.80 mm、長度＜22 mm的患者114例，其中DEB組82例，DEB+BMS組32例。6個月隨訪冠狀動脈造影顯示，DEB組和DEB+BMS組的ISR率存在顯著差異（5.5% vs 44.8%，P＜0.0001）；DEB組的LLL較DEB+BMS組明顯降低（P＜0.0001）；隨訪36個月時，DEB組的MACE（包括支架內(nèi)血栓形成、心源性死亡、TLR、心肌梗死）及TLR分別為6.1%和4.9%，DEB+BMS組則分別為37.5%和28.1%，兩組間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。該研究證明，DEB治療冠狀動脈小血管病變安全、有效，可顯著降低ISR率。

2014年Zeymer等[24]設(shè)計了當(dāng)時最大規(guī)模的前瞻性單臂DEB治療冠狀動脈小血管病變的研究，納入479例患者，手術(shù)成功率為99.0%，僅有27例（5.6%）需要聯(lián)合BMS置入。隨訪（9.4±1.7）個月后，發(fā)生14例（3.6%）TLR，非靶血管病變中血栓形成3例（0.6%），沒有心原性死亡及需要冠狀動脈旁路移植的患者。盡管與之前的研究進(jìn)行比較存在困難，但該研究中的觀察性結(jié)果與之前的研究數(shù)據(jù)是一致的，并且對于DEB治療小血管病變的安全性和有效性起到了支持作用。

2015年Spanish DIOR注冊研究[25]納入104例小血管病變（參考直徑≤2.5 mm）患者，使用DIORⅠ/Ⅱ球囊進(jìn)行干預(yù)，6個月時隨訪冠狀動脈造影，12個月時隨訪臨床結(jié)果；僅一半患者隨訪了冠狀動脈造影，LLL為（0.31±0.2）mm，12個月MACE和TLR發(fā)生率分別為4.8%和2.9%。這與之前的研究結(jié)果基本一致。同年Shin等[26]將新普力DEB與DES進(jìn)行了比較，納入66例冠狀動脈參考直徑在2.5～3.5 mm的患者，隨訪12個月時DEB組未發(fā)生MACE和TLR，而DES組MACE和TLR發(fā)生率分別為9.1%和4.5%，9個月冠狀動脈造影顯示，DEB組LLL為0.05 mm，DES組LLL為0.40 mm，組間比較有顯著差異（P=0.02）。研究者總結(jié)認(rèn)為，在冠狀動脈球囊擴(kuò)張術(shù)-血流儲備分?jǐn)?shù)（POBA-FFR）指導(dǎo)下，DEB治療冠狀動脈病變（包括部分小血管病變）安全、有效，其1年隨訪結(jié)果優(yōu)于DES。

2016年Benezet等[27]發(fā)表了一項關(guān)于新普力DEB治療冠狀動脈小血管病變（參考管徑為2.4 mm）患者的長期隨訪結(jié)果，入組患者隨訪36個月期間保持較低的MACE發(fā)生率（8.9%）和TLR率（5.4%），且未發(fā)生血栓事件。Ann等[28]在IVUS和FFR指導(dǎo)下對27例冠狀動脈小血管病變患者（參考管徑2.53 mm）進(jìn)行DEB治療，9個月后，晚期管腔丟失僅為0.02 mm；IVUS虛擬組織學(xué)分析顯示，斑塊成分不變，但動脈粥樣硬化量明顯減少，平均管腔面積增加；4例薄帽纖維斑塊轉(zhuǎn)化為厚帽動脈粥樣硬化；這提示DEB治療冠狀動脈小血管病變安全、有效，且能加強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性。

2017年Giannini等[29]利用傾向性指數(shù)將BELLO研究中使用DEB治療的90例患者與2000例使用第二代DES治療的患者進(jìn)行匹配，最終DEB組納入90例，DES組納入91例。隨訪1年后，DEB組和DES組MACE發(fā)生率分別為12.2%和15.4%（P=0.538），兩組的TLR率相似（4.4% vs 5.6%，P=0.720），無血栓事件發(fā)生。該研究證明，對于冠狀動脈小血管病變，DEB的療效至少與第二代DES相似。

近年也有小規(guī)模臨床試驗表明，DEB對于小血管病變所涉及的急性冠狀動脈綜合征也是一種有效的治療措施，且LLL、ISR及MACE發(fā)生率均低于支架及普通球囊[25,30]。

4 結(jié)語

眾多研究說明，DEB治療冠狀動脈小血管病變安全、有效，且其效果與DES相似。DEB有以下優(yōu)點：（1）DEB的涂層藥物可被快速釋放，均勻覆蓋于血管表面，并被迅速吸收，不增加異物置入；（2）涂層藥物可有效抑制內(nèi)膜增生、炎癥及相對縮短內(nèi)膜愈合時間；（3）降低術(shù)后不良心臟事件發(fā)生率；（4）縮短經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后DAPT時間，提高患者依從性。所以DEB治療原發(fā)冠狀動脈病變的主要適應(yīng)證可以包括小血管病變，且基礎(chǔ)疾病較多的老年患者在DEB治療中可能獲益更多[31]。

然而，目前仍缺乏大規(guī)模前瞻性隨機(jī)臨床試驗來證實DEB治療冠狀動脈小血管病變的優(yōu)勢，且尚缺乏比較DEB與可吸收支架、單純藥物治療冠狀動脈小血管病變的研究。同時DEB無法反復(fù)擴(kuò)張，而有些病變需多個球囊擴(kuò)張治療，而且目前的球囊擴(kuò)張技術(shù)無法克服DEB擴(kuò)張后可能出現(xiàn)的急性反沖等機(jī)械限制，未來還需更加完善的球囊制作工藝來克服這一問題。