基于寒熱錯(cuò)雜病機(jī)中醫(yī)藥在胃癌各階段防治中的研究?

張成晶，朱許麗，張穎慧，李 杰

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京 100053)

1 寒熱錯(cuò)雜是胃癌發(fā)生、發(fā)展的重要病機(jī)

胃癌的病因主要包括脾胃氣虛、情志不遂、飲食勞傷等，但從大量的臨床報(bào)道和實(shí)驗(yàn)研究來(lái)看，其基礎(chǔ)起于“內(nèi)寒”。《靈樞·百病始生》指出：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積矣?！逼㈥?yáng)不振、寒邪凝滯是胃癌形成尤其是晚期的基本動(dòng)因[1]。在《丹溪心法·反胃》中提出“反胃大約有四：血虛、氣虛、有熱、有痰”。這意味著胃癌的發(fā)生還經(jīng)歷了一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，在癌組織形成之前已經(jīng)有了一系列的病理改變?nèi)琊龆咎堤摰?，加之胃癌患者多以中老年患者居多，且發(fā)病緩慢、病程較久，所以胃癌多在“內(nèi)寒”的基礎(chǔ)上還有“癌毒積熱”的臨床表現(xiàn)。在《雜病源流犀燭》有論述：“反胃原于真火衰微，胃寒脾弱，不能納谷，故早食晚吐，晚食早吐，日日如此，以飲食入胃，既抵胃之下脘，復(fù)返而出也?！薄鹅`樞·五變》云：“腸胃之間，寒溫不次，邪氣稍至。蓄積留止，大聚乃起。由寒氣在內(nèi)所生也，氣血虛弱，風(fēng)邪搏于臟腑，寒多則氣澀，氣澀則生積聚也?！闭婊鹚ノ?，“胃寒”生于內(nèi)，寒多則氣滯，“癌毒”積熱于外，正氣虧損無(wú)力抗邪，邪積毒蘊(yùn)則耗氣傷陰，里寒外熱、虛實(shí)夾雜，如此反復(fù)而成寒熱錯(cuò)雜之證。尤其是在胃癌晚期，這種惡性循環(huán)會(huì)更加明顯[2]。此外，放化療是除手術(shù)外胃癌的主要治療手段。放療雖然目的在于治療疾病，但其作用于人體時(shí)也變?yōu)椤盎馃嵝岸尽?，刺激機(jī)體發(fā)生熱毒內(nèi)盛，傷陰耗血，氣血虧虛。而放化療后的胃癌患者易出現(xiàn)骨髓抑制和消化道不良反應(yīng)，胃氣虛弱，土虛木乘，肝氣橫逆犯胃而出現(xiàn)惡心嘔吐、呃逆反酸、口干口苦、乏力等寒熱錯(cuò)雜之證。

基于上述分析得出胃癌的基本病理過(guò)程為脾陽(yáng)不振導(dǎo)致寒凝胃脈、氣機(jī)阻滯、氣滯血瘀、痰濕凝聚、久則成瘤，基本證型多屬寒熱錯(cuò)雜證。因此在胃癌患者的治療過(guò)程中，單用祛邪除熱或者扶正溫里往往不能針對(duì)病機(jī)，而且患病日久傷及脾胃陽(yáng)氣、虛不受補(bǔ)，也不適宜服用大量溫補(bǔ)之品。因此要仔細(xì)分析癥狀，根據(jù)患者主訴用藥寒溫并用，方能取效。代表方劑有百合烏藥散、烏梅丸、半夏瀉心湯、左金丸、小柴胡湯等。

2 基于寒熱錯(cuò)雜核心病機(jī)在胃癌治療不同階段中醫(yī)藥干預(yù)作用

2.1 胃癌術(shù)后胃癱綜合癥防治

手術(shù)為早中期胃癌主要治療方式，部分患者易發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥如胃癱和胃痛等，且預(yù)后并不理想。胃癱綜合征為胃癌術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一，以胃流出道非機(jī)械性梗阻為主要表現(xiàn)，其發(fā)病率約為0.4%～5.0%[3]，尤其老年人多見[4]。胃癱綜合征發(fā)生后若得不到及時(shí)有效的診治，易引起水電解質(zhì)平衡紊亂、酸堿失衡、營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致患者死亡，嚴(yán)重影響患者的術(shù)后恢復(fù)及生活質(zhì)量。另外，胃脘痛一般是胃癌患者最常見也是最嚴(yán)重的癥狀。據(jù)調(diào)查，全球約有75%的晚期癌癥患者有疼痛問(wèn)題，其中有25% ～ 30%是非常劇烈的疼痛[5]。癌痛是一種機(jī)制獨(dú)特而復(fù)雜的慢性疼痛，它嚴(yán)重影響癌癥患者的睡眠、日常生活、娛樂(lè)、工作能力和社交活動(dòng)等生活質(zhì)量。在臨床中胃癌術(shù)后患者具體表現(xiàn)為胃脘疼痛、食后脹增、厭食噯氣、惡心嘔吐、吞酸等?；静C(jī)為病久陰損氣耗而致中氣不足，脾胃升降失調(diào)，運(yùn)化無(wú)力為本，氣滯血瘀、痰濁濕阻、熱毒壅塞為標(biāo)，寒熱錯(cuò)雜。

百合烏藥散適用于早中期寒熱錯(cuò)雜型胃癌，是治療術(shù)后胃癱、緩解癌性疼痛、提高放化療后機(jī)體免疫力的首選基礎(chǔ)方。方中百合可滋肺陰、潤(rùn)肺燥，兼以化痰止咳、寧心安神；烏藥辛香走竄，上入脾肺下通膀胱與腎，是行氣止痛之良品，一溫一寒，寒熱相濟(jì)，對(duì)緩解癌痛和胃癱有著很好的治療效果。烏藥中的縮合鞣質(zhì)類成分可通過(guò)下調(diào)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能來(lái)抑制炎癥，起到鎮(zhèn)痛、抗炎的作用。近期有研究發(fā)現(xiàn)，烏藥的水、醇提取物具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛抗炎作用，以其正丁醇部位的活性為最強(qiáng)[6]。此外，胃癌患者放化療后會(huì)出現(xiàn)機(jī)體免疫力下降，白細(xì)胞減少，可表現(xiàn)為乏力、納呆、面色萎黃、情緒低落癥狀。放療為“火熱邪毒”，而化療藥多為寒涼之品，致胃陰虧損，虛熱內(nèi)生，寒熱錯(cuò)雜。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，百合含有多種生物堿，能升高白細(xì)胞，對(duì)白細(xì)胞減少癥有預(yù)防作用。百合還能在體內(nèi)增強(qiáng)和改善單核細(xì)胞系統(tǒng)和吞噬細(xì)胞功能，提高機(jī)體的體液免疫能力，百合多糖具有多種生物活性，也能增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫力。

2.2 中晚期胃癌放化療消化道反應(yīng)防治

中晚期胃癌以放化療為主，5-氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合運(yùn)用甲酰四氫葉酸鈣(CF)是最常用的化療方案，但常引起胃腸道損害及功能障礙。目前臨床上常用預(yù)防化療后胃腸道反應(yīng)的止嘔藥、5-羥色胺受體拮抗劑等難以取得理想的治療效果。其癥狀主要表現(xiàn)為上熱下寒，胃熱腸寒。上熱表現(xiàn)為口渴、咽癢、口苦、口中異味、口舌生瘡、舌苔黃膩，舌質(zhì)紅，下寒表現(xiàn)為腸鳴腹脹、便溏尿頻、小腹冷痛、納呆等?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》言：“胃中熱，腸中寒，則疾饑，小腹痛脹?！薄冻苍础分^：“陽(yáng)并于上則上熱，陰并于下則下冷。上焦有熱，或喉口生瘡，胸膈煩滿；下焦有冷，則腹脹腸鳴，絞痛泄利?！薄毒霸廊珪髦忆洝氛f(shuō)：“寒在上者，為吞酸，為膈噎，為飲食不化，為噯腐脹噦”?！盁嵩谙抡邽檠隳[痛，為二便秘澀，或熱痛遺精，或溲混便赤”。所以放化療后胃癌患者基本病機(jī)為邪氣犯胃，上焦胃脘熱盛，導(dǎo)致清氣不升、濁氣不降，下焦內(nèi)生濕濁，阻礙運(yùn)化，寒熱錯(cuò)雜。

從病機(jī)上看，這些癥狀屬中醫(yī)“痞證”范疇，應(yīng)行辛開苦降之法，可用半夏瀉心湯清上溫下，清瀉中焦。半夏瀉心湯主要適用于中晚期胃癌放化療后，緩解惡心嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)。方中半夏、干姜相須為君，開瀉濕濁，通暢氣機(jī)，輔以黃芩、黃連清瀉濕熱，寒熱互用以和其陰陽(yáng)，苦辛并進(jìn)以調(diào)其升降，使胃癌患者寒熱得減，升降復(fù)常，符合寒熱錯(cuò)雜型胃癌的病機(jī)?，F(xiàn)代研究證明，半夏瀉心湯有抗腫瘤作用，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，改變細(xì)胞的形態(tài)。其抑制細(xì)胞生長(zhǎng)可能與干預(yù)STAT3轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)[7]。在臨床實(shí)驗(yàn)中，何江進(jìn)觀察了60例胃腸腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯聯(lián)合胃復(fù)安治療組患者化療后惡心、嘔吐控制的總有效率明顯高于胃復(fù)安治療組，說(shuō)明半夏瀉心湯預(yù)防胃腸腫瘤化療致胃腸道反應(yīng)療效確切，安全可靠[8]。

2.3 晚期胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治

胃癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是胃癌死亡的重要原因，其轉(zhuǎn)移發(fā)生的機(jī)制也是綜合、復(fù)雜的，日久陽(yáng)氣虛弱，陰寒內(nèi)生，同時(shí)又有新的病理產(chǎn)物如痰熱瘀血凝滯、久病不愈，往往寒熱相互轉(zhuǎn)化，或由寒而熱，或由熱而寒，寒熱并存。臨床癥狀中既有反酸、嘔吐等熱癥，也有乏力、畏寒、便溏、失眠等寒象，且日久不愈，影響生活質(zhì)量，甚至“癌毒”復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移至其他臟器。

烏梅丸主要適用于預(yù)防晚期胃癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。烏梅丸出自張仲景《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》，烏梅酸澀為君藥，澀腸止瀉；蜀椒、細(xì)辛味辛性溫為臣藥，溫腎暖脾化濕；黃連、黃柏味苦性寒，清熱燥濕止瀉；附子、桂枝、干姜為辛熱之品助蜀椒、細(xì)辛溫腎暖脾；人參、當(dāng)歸味甘性溫，益氣補(bǔ)血為佐藥；炙甘草甘緩和中為使藥。該方寒熱并用、氣血平調(diào)、邪正兼顧，具有清熱祛寒、益氣補(bǔ)血、安蛔止痛之功，為治療寒熱錯(cuò)雜、上熱下寒厥陰病之主方。實(shí)驗(yàn)研究表明，烏梅丸具有抗腫瘤抗炎、調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)、調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制細(xì)胞凋亡、修復(fù)黏膜屏障和抗氧化損傷等作用，廣泛應(yīng)用于寒熱錯(cuò)雜、虛實(shí)夾雜型腫瘤及內(nèi)科疑難雜癥，尤其是在寒熱錯(cuò)雜型胃癌的治療中更為常用。在大鼠胃黏膜癌變模型中烏梅丸能抑制人胃癌SGC-7901細(xì)胞的生長(zhǎng)及增殖，從而干預(yù)胃癌和癌前病變[9]。

此外，烏梅丸對(duì)胃癌前病變和胃癌術(shù)后食管反流也有一定的治療效果。胃癌前病變是一個(gè)病理學(xué)概念，通常包括腸上皮化生和異型增生，是正常胃黏膜向胃癌轉(zhuǎn)化過(guò)程中的一個(gè)重要階段。目前普遍認(rèn)為，正常胃黏膜→慢性淺表性胃炎→慢性萎縮性胃炎→腸化生→異型增生→胃癌，是胃癌發(fā)生的基本模式。慢性萎縮性胃炎多屬于頑癥痼疾，久病不愈，往往寒熱相互轉(zhuǎn)化，或由寒而熱，或由熱而寒，寒熱并存。烏梅丸能通過(guò)有效地抑制胃癌及癌前病變中端粒酶的活性和增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)的表達(dá)這一機(jī)制，從而干預(yù)胃癌前病變。術(shù)后食管反流是胃癌切除術(shù)后一個(gè)十分普遍的現(xiàn)象，也是術(shù)后長(zhǎng)期甚至終生存在的并發(fā)癥，因手術(shù)破壞了食管下段括約肌功能和His角的綜合調(diào)節(jié)作用等正?？狗戳鳈C(jī)制，且術(shù)中還損傷了迷走神經(jīng)，機(jī)體對(duì)胃內(nèi)食物排空明顯延遲，導(dǎo)致術(shù)后胃食管反流發(fā)生率高達(dá)50%～70%。西醫(yī)多采用抑酸藥、促胃動(dòng)力藥，黏膜保護(hù)藥等非特異性藥物緩解癥狀，但常因腹瀉、肝損等不良反應(yīng)使患者無(wú)法長(zhǎng)期堅(jiān)持服藥，而停藥后癥狀反復(fù)。食管反流以口苦、嘈雜、反酸、噯氣為主，基本病機(jī)為脾胃功能受損，脾失健運(yùn)，痰熱內(nèi)阻，影響肝膽疏泄功能。膽失疏泄，郁熱犯胃，以致氣機(jī)不調(diào)，寒熱錯(cuò)雜，膽胃同病。此時(shí)選用烏梅丸為主方寒熱同調(diào)，易達(dá)到理想的治療效果。現(xiàn)代藥理研究亦證實(shí)，烏梅的有效成分檸檬酸能促進(jìn)胃酸分泌從而消食助運(yùn)。另外，萎縮性胃炎的發(fā)生與幽門螺旋桿菌感染密切相關(guān)，烏梅丸中諸多藥物如黃連、黃柏、烏梅等，均有不同程度的抗菌殺菌作用，對(duì)改善胃癌預(yù)后、防治復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移也有幫助，萎縮性胃炎的表現(xiàn)與烏梅丸證多有相符。

3 中醫(yī)藥治療寒熱錯(cuò)雜型胃癌的現(xiàn)代機(jī)制

“寒熱錯(cuò)雜”是指患者同時(shí)出現(xiàn)寒證和熱證，而且二者共同決定著機(jī)體的整體狀態(tài)，這一病機(jī)廣泛存在于諸多病證的發(fā)展過(guò)程，最早出現(xiàn)于張仲景《傷寒論》對(duì)“心下痞”的病機(jī)分析，本質(zhì)是在陽(yáng)氣虛寒的同時(shí)，有內(nèi)生或外感熱邪的存在。胃癌熱證患者表現(xiàn)為癌性發(fā)熱、癌痛、反酸、口干口苦、舌質(zhì)紅等；胃癌寒證患者具有畏寒、腹瀉、便溏、失眠等。這些癥狀多與植物神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能有直接或間接的聯(lián)系。

1項(xiàng)研究[10]中發(fā)現(xiàn)，寒證者尿兒茶酚胺(CA)分泌量減少，17-羥皮質(zhì)類固醇排出量減少，PGE2降低，PGF2α增高，PGE2/PGF2α比值下降，cAMP降低，cGMP增高，cAMP/cGMP比值明顯下降。熱證者CA排出量增多，PGE2和PGE2 /PGF2α比值增高，cAMP增高，證明了寒證患者交感-腎上腺髓質(zhì)機(jī)能活動(dòng)減弱，副交感神經(jīng)功能活動(dòng)偏亢。而熱證患者交感-腎上腺髓質(zhì)機(jī)能活動(dòng)增強(qiáng)。去甲腎上腺素是交感和副交感神經(jīng)的調(diào)節(jié)劑，而有研究發(fā)現(xiàn)[11-12]，去甲腎上腺素的受體-腎上腺素能高表達(dá)于乳腺癌、前列腺癌等腫瘤組織中，對(duì)胃癌的轉(zhuǎn)移和侵襲有促進(jìn)作用[13]。所以寒熱錯(cuò)雜型胃癌的作用機(jī)制可能為機(jī)體的寒熱狀態(tài)引起植物神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，交感-腎上腺髓質(zhì)機(jī)能失調(diào)，兒茶酚胺類物質(zhì)釋放增多，通過(guò)高表達(dá)于胃癌組織的腎上腺素能受體，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子STAT3等細(xì)胞因子活化，調(diào)控MMP-7等下游基因，促進(jìn)血管形成并引起凋亡因子的過(guò)度表達(dá)，從而介導(dǎo)胃癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移[14]。

現(xiàn)代研究證明，半夏瀉心湯[15-16]、烏梅丸[17]、左金丸[18]等寒熱并用類中藥復(fù)方均能影響兒茶酚胺類物質(zhì)的釋放，對(duì)交感-副交感神經(jīng)有抑制或促進(jìn)作用。其中現(xiàn)代研究證明，半夏瀉心湯的抗腫瘤作用可能與干預(yù)STAT3轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)[19]。以上研究表明，中藥對(duì)寒熱錯(cuò)雜型胃癌的作用機(jī)制之一可能為通過(guò)調(diào)節(jié)交感-腎上腺髓質(zhì)軸，減少腎上腺素能在胃癌組織中的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)促血管生成因子的釋放，影響腫瘤微環(huán)境中微血管生成，促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡，抑制胃癌的發(fā)展和侵襲。

4 討論

胃癌是臨床發(fā)病率很高的一種腫瘤，單純運(yùn)用現(xiàn)代治療手段包括手術(shù)治療和放療化療并不能很好地改善患者的癥狀。實(shí)踐證明，在臨床中配合中藥能起到很好的治療效果。總結(jié)近年來(lái)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路如下調(diào)黏附分子，干預(yù)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)和癌基因與抑癌基因，影響端粒酶和信號(hào)通路等，在治療寒熱錯(cuò)雜型胃癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面有著明顯的優(yōu)勢(shì)。由于胃癌復(fù)雜的發(fā)生機(jī)制和病機(jī)，臨床多以寒熱錯(cuò)雜型為主，在治療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)不同的分期及具體癥狀采取相應(yīng)的治療準(zhǔn)則。

另外，在臨床中也可根據(jù)主訴來(lái)決定所用方劑。盡管胃癌患者癥狀復(fù)雜多變，病因病理也變化多樣，但是只要能抓住主要癥結(jié)對(duì)癥下藥，化簡(jiǎn)為繁，也能起到良好的治療效果。如胃痛或者納呆、乏力選百合烏藥散，口苦則用烏梅丸，反酸呃逆以黃連、茱萸為基礎(chǔ)藥對(duì)，腹瀉便溏用半夏瀉心湯。同時(shí)再根據(jù)寒熱偏向調(diào)整方藥。若患者寒偏重，伴有胃脘怕涼、遇寒則痛，可酌加烏藥、半夏等；若熱偏重、反酸燒心較重者，可加煅瓦楞、烏賊骨制酸止痛；乏力較重者加黃芪、女貞子補(bǔ)氣健脾；納少甚至厭食者加雞內(nèi)金、生麥芽；濕氣較重者加白術(shù)、茯苓健脾燥濕等。最后，可適當(dāng)加入臨床證實(shí)有抗腫瘤作用的藥物抑制癌毒，如白花蛇舌草、半枝蓮、藤梨根等。

從現(xiàn)代研究來(lái)說(shuō)胃癌的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移是多因素參與、多步驟的復(fù)雜病理過(guò)程，是環(huán)境因素、宿主基因、H．pylori感染等因素相互作用的結(jié)果，是體內(nèi)相關(guān)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)因子和細(xì)胞核因子的過(guò)度表達(dá)，從而激活相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)而促進(jìn)一些原癌基因和致癌基因表達(dá)的復(fù)雜過(guò)程[20]。近年，對(duì)中藥現(xiàn)

代化研究取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，但復(fù)方尤其是經(jīng)典方劑及臨床中常用有效方劑的相關(guān)抗腫瘤機(jī)制的研究仍然不足。中醫(yī)藥是否通過(guò)調(diào)節(jié)交感-腎上腺髓質(zhì)軸來(lái)治療寒熱錯(cuò)雜型胃癌及具體通路，還需進(jìn)一步的相關(guān)分子機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究和證實(shí)。

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