卵巢癌腹腔熱灌注化療的臨床研究進展

孟凡苓，王 彥

(天津市靜海區(qū)醫(yī)院，天津 301600)

1980年Spratt等[1]初次應用了腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)，而后幾十年，這種治療方法就經(jīng)常被用于消化道腫瘤發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移的患者。經(jīng)由國內(nèi)外專家學者對HIPEC治療方法不斷改進，淘汰了過去簡易地直接灌入熱灌注液的方法，逐步被精準的HIPEC治療方法所取代[2]，用于預防和治療惡性腫瘤的腹腔種植轉(zhuǎn)移[3]。晚期婦科惡性腫瘤多伴有腹腔轉(zhuǎn)移和腹腔積液，這一特點與消化道腫瘤相似，因此可以考慮利用HIPEC在消化道腫瘤治療中的經(jīng)驗來預防和治療婦科惡性腫瘤的腹腔轉(zhuǎn)移，正被越來越多的國內(nèi)外婦科腫瘤專家所關注，其安全性和有效性也進一步得到證實[4]，尤以在卵巢癌研究應用居多。卵巢癌是女性生殖器官發(fā)病率較高的婦科惡性腫瘤之一，其病死率高居婦科惡性腫瘤的首位[5]。大部分卵巢癌患者初次就診時已是癌癥的中晚期，腹腔中癌細胞已發(fā)生種植擴散，同時并發(fā)惡性腹腔積液，嚴重影響到患者的生活質(zhì)量。即使初治有效，最終仍有70%～80%的患者復發(fā)，復發(fā)后中位生存僅12～24個月[6]，5年生存率不到30%[7]。而眾多醫(yī)療中心已將HIPEC作為治療卵巢癌的一種方法，本文現(xiàn)就其在治療卵巢癌患者中的臨床研究進展作一綜述。

1 腹腔熱灌注化療技術

1.1HIPEC的作用機制 由于正常組織和癌細胞對溫度耐受的情況不同，可以將化療藥物與灌注液加熱到所設定的溫度，然后利用腹腔熱灌注治療系統(tǒng)將經(jīng)加熱后的液體持續(xù)循環(huán)、恒溫灌注到患者的腹腔中，在這過程中，腹腔內(nèi)游離癌細胞和微小的轉(zhuǎn)移病灶會被消除[3]。HIPEC用于預防和治療腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移的可能機制包括：①熱效應對腫瘤細胞的多重破壞作用：在分子水平上能夠使腫瘤細胞膜蛋白發(fā)生變性，影響DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成；在細胞水平上能夠破壞細胞的自穩(wěn)系統(tǒng)，溶酶體酶會被激活，胞核和胞質(zhì)會受到破壞，從而導致細胞凋亡的發(fā)生；在組織水平上能夠影響腫瘤組織內(nèi)血管的再生，從而使腫瘤細胞變性、壞死。②化療與熱療全方位協(xié)同抗腫瘤作用：熱效應可通過一系列作用，直接殺死S期和M期腫瘤細胞，而化療藥主要影響代謝活躍的M期腫瘤細胞；在熱效應作用下，腫瘤細胞的細胞膜流動性增強，使得細胞膜及腫瘤組織的血管通透性大大增強，可以促進化療藥的滲透和吸收；在高溫狀態(tài)下，癌細胞外排化療藥物的能力降低，會提高化療藥物在癌細胞內(nèi)的蓄積，同時會影響腫瘤細胞的修復系統(tǒng)，增強化療藥的作用。③腹腔灌注沖刷作用：在治療過程中持續(xù)地循環(huán)灌注，流動的液體會產(chǎn)生的剪切力，會起到機械性沖刷作用從而導致腫瘤細胞發(fā)生失巢凋亡[4]。

1.2治療模式 目前HIPEC治療模式主要為“HIPEC+”，即 HIPEC 聯(lián)合其他治療方法。HIPEC+腫瘤細胞減滅術(cytoreductive surgery，CRS)；HIPEC+腫瘤根治術(cancer radical resection，CRR)；CRR+HIPEC+chemotherapy(CHC)治療模式；HIPEC+CRS+chemotherapy(HCC)治療模式。其中關于CRS的評價問題，目前國內(nèi)外較為公認的是用由Jacquet P等[8]提出來的滿意腫瘤細胞減滅術(completeness of cytoreduction，CC)評分來評價CRS的滿意程度，CC-0是指手術后整個手術野無肉眼可見腫瘤結(jié)節(jié)；CC-1是指術后殘留腫瘤直徑<0.25 cm；CC-2是指術后殘留腫瘤直徑介于0.25～2.5 cm之間；CC-3是指殘留腫瘤直徑>2.5 cm，以殘留腫瘤直徑不超過0.25 cm(CC-0和CC-1)被視為徹底的CRS。

1.3開展熱灌注治療時間窗 腫瘤學專家學者開展的基礎研究表明，原發(fā)腫瘤實施切除術后24 h，殘余的癌細胞會進入到增殖期，而后3 d增殖速度減緩，約7 d后才能恢復到手術前水平[9,10]，并且新生腫瘤的侵襲性和耐藥性比原發(fā)腫瘤有所增加[4]。因此，在實施腫瘤細胞切除術后盡可能早地實施腹腔熱灌注化療，盡可能地在1周內(nèi)完成。

2 HIPEC在卵巢癌的臨床應用研究

2.1HIPEC在卵巢癌初治患者中的療效與安全性 卵巢癌發(fā)病過程隱蔽，大部分卵巢癌患者就診時已處于癌癥的中晚期，這就為治療大大增加了難度，大量臨床研究表明，HIPEC+CRS對卵巢癌患者治療有益，因此國內(nèi)外學者均傾向于選擇HIPEC+CRS對初治患者開展治療。Sleightholm R等[11]開展回顧性分析研究，經(jīng)嚴格的納入排除標準，選擇了1 051例高級別上皮性卵巢癌患者，這些患者均先實施CRS而后開展HIPEC治療，其結(jié)果表明HIPEC聯(lián)合CRS可以延長患者生存期，改善患者生命質(zhì)量。湯凱雯等[12]選取了符合研究需要的中晚期卵巢癌患者95例，全部患者都采取腫瘤細胞減滅術治療，其中第一組(30例)采用術前新輔助化療聯(lián)合術后TP方案化療(圍術期化療)，第二組(32例)采用術后化療聯(lián)合順鉑(60 mg)腹腔熱灌注治療，第三組(33例)采用圍術期化療聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注治療，結(jié)果表明順鉑腹腔熱灌注化療利用促進腫瘤細胞凋亡的機制，達到術后抗癌效果和改善生活質(zhì)量的目的，同時還可以利用溫熱效應有效消除免疫抑制現(xiàn)象。王秀清等[13]選取晚期上皮性卵巢癌減瘤術后患者80例開展研究，隨機單盲分成實驗組40例(聯(lián)合腹腔熱灌注順鉑化療組)與對照組40例(不聯(lián)合)，結(jié)果實驗組患者1、3和5 年生存率分別為87.5%、70%和55%，對照組為77.5%、42.5%和32.5%。對照組術后患者3和5年生存率明顯低于實驗組(P<0.05)。正常細胞與腫瘤細胞對高溫耐受的情況不同，正常細胞可以耐受的溫度為 47 ℃，而在43 ℃的條件下，腫瘤細胞持續(xù)1 h就會發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的損傷，因此在進行腹腔熱灌注治療時，可以選擇將灌注液和化療藥物加熱到42～44 ℃后，既不會傷害到正常細胞，又可損傷腫瘤細胞，以達到治療目的。劉敏等[14]評估了腹腔溫熱化療對卵巢癌患者術后腹腔內(nèi)復發(fā)的影響，結(jié)果為溫熱組1和3年生存率分別為88.9%和65.2%，常溫組為81.8%和52.1%，提示腹腔溫熱灌注化療對卵巢癌術后復發(fā)有很好的防治作用，并且術后早期應用療效可以明顯提高。 Ba M等[15]開展的研究表明，HIPEC+CRS治療模式對于惡性腹水的臨床治療結(jié)果滿意，同時也提示行CRS術后立即開展HIPEC與先開展HIPEC待患者的情況穩(wěn)定后再行CRS術可能導致相似的結(jié)果；術后聯(lián)合HIPEC，則術中應盡可能地切除肉眼所見的癌灶，可為實施HIPEC治療獲得更好療效，使患者生存更加受益。Ren Y等[16]研究表明，成功的CRS加術后再輔助HIPEC治療，殘留腫瘤生長可以受到有效抑制，甚至部分微小癌灶可以得到治愈，有效降低復發(fā)率及病死率，患者生存質(zhì)量可以得到有效改善。 崔歡和楊香麗等[17,18]研究表明，持續(xù)循環(huán)IPHC聯(lián)合靜脈化療能夠提高卵巢癌腹水控制、降低CA125水平。對于晚期卵巢癌患者，腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移已經(jīng)發(fā)生，開展手術治療已失去意義，此時控制腫瘤生長、延長生存期是首要目的，因此實施化療是首選方案。凌文等[19]采取靜脈化療聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療晚期卵巢癌患者，采用順鉑腹腔熱灌注化療聯(lián)合紫杉醇靜脈化療治療試驗組患者，采用順鉑聯(lián)合紫杉醇靜脈化療治療對照組患者，結(jié)果試驗組1 年生存率及腫瘤緩解率顯著高于對照組，嚴重不良反應發(fā)生率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明對晚期卵巢癌患者采取靜脈化療聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療的方法可行，腫瘤細胞的增殖及轉(zhuǎn)移可以得到有效抑制，殺滅腫瘤細胞效果更好。以上臨床應用研究表明，HIPEC在卵巢癌初治患者中的療效肯定，并且化療的不良反應小、安全性高，可以在臨床應用中廣泛推廣。

2.2HIPEC在卵巢癌復發(fā)患者中的療效與安全性 目前，國際上把廣義的復發(fā)性卵巢癌分為未控及復發(fā)，復發(fā)是指在實施了正規(guī)足量的化療和滿意的CRS后臨床上癥狀得到緩解，在用藥停止0.5年后臨床上出現(xiàn)腫瘤復發(fā)的證據(jù)。對于以鉑類藥物為基礎的化療患者，依據(jù)其停止用藥是否超過6個月而復發(fā)分為鉑敏感類與鉑耐藥類。目前，對復發(fā)性卵巢癌患者開展HIPEC治療的應用情況也有較多報道。董怡等[20]選取70例晚期卵巢癌患者，開展晚期卵巢癌腹腔熱灌注化療的遠期療效和安全性研究，結(jié)果采用全身靜脈化療聯(lián)合腹腔熱灌注化療，晚期卵巢癌患者的遠期生存率會得到提高，不良反應可耐受。Petrillo等[21]對鉑類敏感的復發(fā)性卵巢癌患者70例開展臨床研究，對患者實施二次HIPEC+CRS治療，復發(fā)后5年生存率及7年生存率分別為52.8%和44.7%，臨床研究結(jié)果表明，對鉑類敏感的復發(fā)性卵巢癌患者實施二次HIPEC+CRS治療，對這些患者預后改善有效。Bakrin N[22]等對一項含566例卵巢癌患者的法國多中心隊列研究開展回顧性分析，其中復發(fā)性上皮性卵巢癌患者占474例(未定者4例，鉑耐藥者247例，鉑敏感者223例)，其結(jié)果顯示經(jīng)歷了滿意的CRS后的鉑耐藥復發(fā)患者中位生存期為51.6個月，鉑敏感復發(fā)患者中位生存期為47.2個月，說明鉑耐藥復發(fā)患者與鉑敏感復發(fā)患者之間的總體生存率差別不大，這表明對復發(fā)性卵巢癌患者開展HIPEC治療方法不失是一種安全有效、能使患者生存期延長的輔助療法。但是也有學者持不同意見，如Gouy等[23]研究顯示，腹腔熱灌注化療并不能使復發(fā)性卵巢癌患者獲益。孫建華等[24]的研究也未顯示出HIPEC應用在鉑耐藥型患者中的優(yōu)勢。一項系統(tǒng)評價[25]薈萃分析了16個腹腔熱灌注化療在復發(fā)性卵巢癌中應用的研究，共納入患者1 168例，結(jié)果顯示，復發(fā)性卵巢癌患者似乎可以從該項技術中獲益，但是還需要進一步研究。因此HIPEC在復發(fā)性卵巢癌患者中的應用效果，還需進一步開展循證醫(yī)學研究。

2.3HIPEC在老年卵巢癌患者中的療效與安全性 老年患者肌體免疫功能較低并常伴有其他臟器疾病，實施手術風險較高，并且存在術后恢復較慢、并發(fā)癥多等問題，可選擇的治療方法受到限制。目前，HIPEC在老年卵巢癌患者治療的應用情況也有較多報道。方平等[26]開展靜脈聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療老年卵巢癌的療效觀察研究，對照組患者采取常規(guī)靜脈化療的治療方法，觀察組患者采取腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療的治療方法，結(jié)果對照組和觀察組患者的 1年生存率分別為76.92%和82.05%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；不良反應發(fā)生率分別為71.79%和30.77%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明對老年卵巢癌患者采取腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療的治療方法，可以獲得滿意的臨床治療效果，同時可有效降低不良反應發(fā)生率，增強患者的耐受性。劉恩令等[27]選取了符合研究要求的老年晚期卵巢癌患者80例分為兩組，兩組均選擇紫杉醇治療，對照組聯(lián)合使用順鉑靜脈滴注，觀察組采用聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注治療的方法，觀察組發(fā)生骨髓抑制和腎功能損傷的比例明顯低于對照組(P<0.05)，觀察組1年及2年生存情況均明顯好于對照組(P<0.05)，說明腹腔熱灌注順鉑能明顯提高患者生存率，減少不良反應的發(fā)生。對于復發(fā)的卵巢癌患者，在臨床上多推薦行二次手術，但老年患者肌體免疫功能較低，實施手術風險較高，并且存在術后恢復較慢、并發(fā)癥多等問題，因此對復發(fā)老年患者多采取實施化療延長生存期的方法。霍軍偉和蘇靜等[28,29]采取靜脈聯(lián)合腹腔熱灌注化療對老年復發(fā)卵巢癌患者實施治療，結(jié)果表明聯(lián)合化療具有多方面的優(yōu)勢，療效顯著，不良反應輕，耐受程度好。Delotte J等[30]研究也認為HIPEC在老年復發(fā)性卵巢癌患者中的治療效果較為理想。與中青年卵巢癌患者相比，老年患者體質(zhì)多較差，能否承受腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療的治療方法，有必要進行考察，為此單既英等[31]開展老年卵巢癌術后腹腔熱灌注化療的毒副作用分析研究，選取老年上皮性卵巢癌患者25例，分別采用單純?nèi)盱o脈化療 (IV組)和腹腔熱灌注化療+全身靜脈化療 (IP 組)，從肝腎功能損害、血液學毒性、周圍神經(jīng)毒性、心臟毒性、腹痛和發(fā)熱方面進行毒副作用比較，結(jié)果表明未增加毒副作用，耐受性好。但Cascales-Campos P等[32]開展臨床研究認為：對年齡≥75歲的老年患者開展CRS+HIPEC治療對預后沒有幫助，反而會增加其術后并發(fā)癥的發(fā)生概率，是否值得開展HIPEC治療尚需進一步開展研究。因此對于老年卵巢癌患者是否采用HIPEC治療，臨床可依據(jù)患者的具體情況酌情選擇。

卵巢癌的標準治療方法為手術+化療，HIPEC是臨床上治療卵巢癌患者腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移的較優(yōu)方案，尤其適用于高級別、晚期、復發(fā)性的卵巢癌患者，其能夠使患者的腹水癥狀得到明顯減輕，患者生存期得以延長，患者生活質(zhì)量得以改善，病死率及復發(fā)率得以降低，甚至可以達到部分微小病灶得以臨床治愈的效果[33]，逐漸與生物治療、放射治療和化療成為惡性腫瘤的重要治療方法[34]。但目前國際上沒有證據(jù)支持哪種是最佳的治療模式、最有效的聯(lián)合腹腔內(nèi)注射化療藥物，熱灌注藥物的用量也無明確標準，腹腔熱灌注的次數(shù)多少不一。國內(nèi)將HIPEC應用于臨床的研究樣本量小，在《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應用專家共識》推出后，望有更多的研究探索和解決上述問題。此外，目前臨床上采用的HIPEC熱灌注系統(tǒng)仍然存在溫度控制不夠精確、灌注速度無法選擇的問題，雖然精準的熱灌注方法已被發(fā)明，但在卵巢癌治療方面的臨床應用研究尚未見報道，也有待進一步深入研究。