腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與抑郁癥

關(guān) 書，熊 偉，高 云

(1.南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，江西 南昌 330006；2. 南昌大學(xué)附屬口腔醫(yī)院預(yù)防科，江西 南昌 330019)

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是在1982年由德國神經(jīng)生物學(xué)家Barde等[1]首次從豬腦中分離出的一種堿性蛋白,可增加雞胚感覺神經(jīng)元體外存活率。BDNF于1989 年被克隆，自此以來BDNF的研究受到國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的重要成員，是人體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子。BDNF在神經(jīng)元的維持和存活，保持突觸完整性和突觸可塑性中起重要作用。

1 BDNF的受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

神經(jīng)生長因子家族包括以下4種：神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)、BDNF、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白3(neurotrophin-3,NT-3)和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白4/5(neurotrophin-4/5,NT-4/5)。每種神經(jīng)生長因子根據(jù)親和力的不同，可與兩種受體相互作用，通過激活細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)神經(jīng)元細胞的存活、生長和凋亡。這兩種受體分別是p75NTR受體和Trk家族受體,其中Trk家族受體包括TrkA、TrkB、TrkC 3種受體。p75NTR受體與NGF、BDNF、NT-3、NT-4/5 4種因子均可結(jié)合。神經(jīng)營養(yǎng)因子是由32 ku前體蛋白合成的，稱為前體神經(jīng)營養(yǎng)因子，再經(jīng)過細胞內(nèi)外的裂解，形成成熟的神經(jīng)營養(yǎng)因子，每個成熟的神經(jīng)營養(yǎng)因子都有一個特異的Trk受體。TrkA主要結(jié)合NGF；TrkB特異性結(jié)合BDNF,也可結(jié)合NT-4/5；TrkC相對特異性地結(jié)合NT-3[2]。而前體神經(jīng)營養(yǎng)因子優(yōu)先與p75NTR受體結(jié)合。其中，p75NTR受體是BDNF的低親和力受體，p75NTR與4種神經(jīng)生長因子均可結(jié)合，產(chǎn)生“正性”與“負性”兩種效應(yīng)，當p75NTR受體與前體神經(jīng)營養(yǎng)因子pro-NGF或pro-BDNF結(jié)合時，產(chǎn)生“負性”效應(yīng)，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡；當p75NTR受體與NGF結(jié)合時，產(chǎn)生“正性”效應(yīng)，促進神經(jīng)元細胞的存活和生長。TrkB是BDNF的特異性高親和力受體，兩者結(jié)合形成的BDNF-TrkB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,與神經(jīng)元存活、軸突生長、細胞遷徙、調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性與抑制性的平衡有關(guān)[3]，具有神經(jīng)保護以及抗缺氧作用。BDNF與TrkB受體結(jié)合后，使TrkB受體分子受體二聚體化，激活TrkB受體酪氨酸激酶活性，從而激活磷脂酶C-γ(phospholipase C-gamma, PLC-γ)、絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和磷酸激酶3(phosphatidylinositol-3 kinase, PI3K)，并通過這3條通路發(fā)揮作用[4]。其中，MAPK通路是最重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在哺乳動物中，MAPK可以被細胞外信號或刺激激活，如物理應(yīng)激、細胞因子和細菌復(fù)合物等，這些刺激信號通過三級激酶級聯(lián)反應(yīng)的方式傳遞到細胞核中，進而調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化、侵襲、凋亡等生物學(xué)效應(yīng),并對神經(jīng)損傷發(fā)揮重要作用。MAPK通路包括細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)通路、c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)通路。

2 BDNF與抑郁癥

抑郁癥是以缺乏快感、喪失興趣、精神低落和無價值感以及軀體癥狀為主要特征的一類心理疾病，是常見的精神障礙之一。隨著現(xiàn)代生活工作的節(jié)奏逐漸加快，人們所面臨的壓力也越來越大，抑郁癥的發(fā)病率也越來越高，WHO最新統(tǒng)計，全球抑郁癥和惡劣心境者患病率達12.8%，抑郁癥影響到全球約20%的人群，預(yù)計到2020年，抑郁癥將在醫(yī)療疾患排名中居第2位[5]。

有研究表明[6]，復(fù)發(fā)性重度抑郁癥患者血清BDNF水平明顯低于正常對照組。BDNF啟動子甲基化水平增高可能與患者皮質(zhì)厚度減少密切相關(guān)，此外，BDNF甲基化的增加可降低血清BDNF的生物利用度，BDNF甲基化和血清BDNF水平呈負相關(guān)。

有研究表明[7]，抑郁樣鼠內(nèi)側(cè)前額皮層和海馬的BDNF降低，而杏仁基底外側(cè)核和伏核區(qū)BDNF增高，經(jīng)抗抑郁藥物治療后，作用效果相反。根據(jù)“神經(jīng)營養(yǎng)學(xué)理論”，腦內(nèi)以BDNF為代表的神經(jīng)營養(yǎng)因子的減少和相關(guān)神經(jīng)可塑性的減弱可能與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)系。

BDNF基因的Val66Met多態(tài)性與抑郁癥之間存在相互作用。有研究表明[8]，BDNF Val66Met 導(dǎo)致BDNF分泌減少以及人類學(xué)習障礙，有消除抗抑郁藥的治療效果的作用。研究表明[9]，通過對抑郁癥患者的BDNF和5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白基因多態(tài)性進行基因分型、等位基因分析、基因型關(guān)聯(lián)分析以及抑郁癥的發(fā)病年齡分析，發(fā)現(xiàn)在抑郁癥患者的總體樣本中和其中的女性患者中，5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因和BDNF Val66Met單獨與抑郁癥的發(fā)病年齡無關(guān)，但是5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因和BDNF Val66Met共同相互作用與抑郁癥患者的發(fā)病年齡之間存在明顯相關(guān)性。表明5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因和BDNF Val66Met可能以某種復(fù)雜的機制相互影響、共同作用，促成抑郁癥的發(fā)病。BDNF基因的Val66Met多態(tài)性與抑郁癥之間存在的這種相互作用，可能是通過BDNF基因的Val66Met多態(tài)性和其他物質(zhì)共同作用實現(xiàn)的，目前具體的作用規(guī)律以及作用機制仍有待進一步的研究。

研究表明[10]，選取BDNF rs6265為結(jié)合位點，BNDF基因多態(tài)性在陜西漢族抑郁癥患者中的分布無差異。但是，與攜帶Val/Val和Val/Met的抑郁癥患者相比，攜帶66Met純合子Met/ Met的抑郁癥患者的認知功能評定更差。

在體外培養(yǎng)的海馬細胞中，Met轉(zhuǎn)染的細胞內(nèi)BDNF的前體蛋白集中在核周，而Val轉(zhuǎn)染的細胞內(nèi)，前體蛋白集中在神經(jīng)突觸周圍。Met的這種作用導(dǎo)致BDNF對長時程增強效應(yīng)(long-term potentiation，LTP)的影響，從而影響細胞間的交流，進一步影響認知功能[11]。

3 BDNF與糖尿病抑郁癥

糖尿病和抑郁癥都是臨床常見的慢性疾病，抑郁癥常伴隨糖尿病出現(xiàn)，抑郁癥是糖尿病發(fā)展的危險因素。大量的糖尿病患者患有嚴重抑郁癥，并且具有較高的死亡風險，在臨床治療中極富挑戰(zhàn)性。有大量證據(jù)表明，抑郁癥和2型糖尿病之間存在流行病學(xué)聯(lián)系，糖尿病和抑郁癥存在雙向關(guān)聯(lián)，這種聯(lián)系可由環(huán)境因素和遺傳因素介導(dǎo)，兩者之間可能存在共有的潛在生物學(xué)機制。而且，2型糖尿病患者的抑郁癥患病率(4%)高于普通人群的抑郁癥患病率(2.27%)[12]，BDNF在抑郁癥和2型糖尿病的發(fā)病機制以及兩者的聯(lián)系中發(fā)揮重要作用。

有研究表明[13]，通過葛根和山楂果實組合(CRPHF)喂食治療后，2型糖尿病抑郁癥模型大鼠的前額葉皮層中的p-ERK和BDNF水平增加，CRPHF治療可通過p-ERK-BDNF途徑起作用，達到抗抑郁的作用。

在Zhou等[14]的研究中，對糖尿病抑郁癥組、糖尿病無抑郁癥組和健康組的BDNF Val66Met基因型分布進行比較，發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，糖尿病抑郁癥組患者攜帶Met等位基因的頻率為53.9%，糖尿病無抑郁癥組患者為38.8%，健康組為39.3%。受試者中，攜帶66Met純合子Met/Met的血清BDNF水平最低，BDNF Val66Met多態(tài)性可能通過影響血清BDNF水平來影響糖尿病抑郁癥共病的發(fā)病機制。與攜帶66Val純合子的糖尿病患者相比，攜帶66Met純合子或66Val/Met雜合子的糖尿病患者的血清BDNF水平明顯降低，66Met等位基因的純合性可以通過減少BDNF的產(chǎn)生和分泌，增加糖尿病抑郁癥的風險。BDNF水平受到用藥治療以及Val66Met基因型的影響，較高的BDNF水平有利于糖尿病抑郁癥的治療。

4 BDNF與腦卒中后抑郁癥

腦卒中是由大腦供血供氧不足造成，表現(xiàn)為腦死亡或腦的部分壞死，難以治愈且復(fù)發(fā)率較高，腦缺血的具體發(fā)病機制尚不清楚。腦卒中作為世界第三大死亡原因，是老年人群的主要健康問題，腦卒中不僅導(dǎo)致諸如殘疾等身體損傷，而且導(dǎo)致社會不參與和心理疾病等多種并發(fā)癥。其中，腦卒中后抑郁癥是最常見的神經(jīng)精神損傷，通常伴有冷漠、疲勞、無價值感、睡眠變化和快感缺乏，是導(dǎo)致腦卒中患者生活質(zhì)量低下的重要因素。目前，腦卒中后抑郁癥的發(fā)病機制尚不清楚，可能與多種因素有關(guān)，包括行為、神經(jīng)生物學(xué)和社會因素。

有研究表明[15]，TrkB基因中的單核苷酸多態(tài)性位點與腦卒中后抑郁癥存在明顯相關(guān)。對312名抑郁癥患者和472名非抑郁癥患者進行抑郁量表評估，應(yīng)用高分辨率熔解分析對TrkB基因中的3個單核苷酸多態(tài)性位點進行基因分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TrkB基因中的單核苷酸多態(tài)性位點rs1778929和rs1187323與腦卒中后抑郁癥明顯相關(guān)。rs1778929-rs1187323的單倍型與腦卒中后抑郁癥呈現(xiàn)高度明顯的正相關(guān)，BDNF主要通過結(jié)合TrkB形成受體復(fù)合物，激活TrkB信號通路來增加BDNF的釋放，促進神經(jīng)元可塑性。TrkB基因中的單核苷酸多態(tài)性位點rs1778929和rs1187323可能作為預(yù)防腦卒中后抑郁癥的潛在候選指標。

此外，研究發(fā)現(xiàn)[16]，雌激素在腦卒中后抑郁癥大鼠的治療中有重要意義。采用卵巢切除大鼠進行腦卒中后抑郁癥研究，結(jié)果表明在卒中后抑郁的大鼠中BDNF表達下調(diào)，體外注射雌激素處理的卒中后抑郁大鼠BDNF表達明顯增加，接近對照組大鼠的BDNF水平。而且大鼠的糖水偏好實驗和強迫游泳實驗結(jié)果表明，體外注射雌激素可以明顯改善腦卒中后抑郁癥大鼠的抑郁癥狀。其機制可能是雌激素通過增強細胞增殖，促進BDNF的釋放，從而促進神經(jīng)元的修復(fù)和再生，調(diào)節(jié)腦卒中后抑郁癥的抑郁情緒。

5 BDNF與產(chǎn)后抑郁癥

女性在產(chǎn)后，機體的分子、細胞、生理和行為等水平發(fā)生劇烈改變，對產(chǎn)后女性來說，如果不能適應(yīng)這些變化，可能會導(dǎo)致產(chǎn)后發(fā)生的各種神經(jīng)精神障礙，例如產(chǎn)后抑郁、焦慮和精神病。其中，產(chǎn)后抑郁癥是一種嚴重的情緒障礙，容易在產(chǎn)后6個月內(nèi)發(fā)作。發(fā)作時，產(chǎn)婦可產(chǎn)生一系列逃避人際交往以及社會互動的負面情緒。有研究表明[17]，懷孕大鼠海馬中BDNF及其受體的減少，可提高產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)病率。無產(chǎn)后抑郁癥的婦女血清BDNF水平明顯高于患有產(chǎn)后抑郁癥的婦女[18]。

6 BDNF與慢性痛抑郁癥

流行病學(xué)研究表明，慢性疼痛常引發(fā)精神緊張，增加抑郁癥的患病風險；另一方面，抑郁障礙多伴隨疼痛癥狀。兩者相互影響，給患者的生活質(zhì)量造成極大的影響。

Aissouni等[19]的研究表明，杏仁核中的酸敏感離子通道1a(acid-sensing ion channels 1a, ASIC1a)在關(guān)節(jié)炎疼痛和焦慮樣行為中起關(guān)鍵作用。ASIC1a的兩種特異性抑制劑PcTx1或mambalgin-1，可明顯抑制關(guān)節(jié)炎大鼠的疼痛和焦慮樣行為，并且ASIC1a通道功能受到BDNF/PI3K/Akt通路調(diào)節(jié)。

Ishikawa等[20]的研究表明，慢性痛合并抑郁癥模型大鼠通過腦室內(nèi)連續(xù)注射4-甲基兒茶酚，可減少大鼠的強迫游泳不動時間，縮短熱縮足反射潛伏期。將抗BDNF抗體或K252a(TrkB受體抑制劑)與4-甲基兒茶酚組合注射，可阻斷鎮(zhèn)痛和抗抑郁的作用，逆轉(zhuǎn)4-甲基兒茶酚的效果。說明4-甲基兒茶酚通過激活ERK1/2，促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)BDNF水平增加，改善慢性疼痛和抑郁樣行為。

此外，有研究表明[21]，丙咪嗪治療可以減輕慢性壓迫性損傷模型大鼠的抑郁癥狀，這種抗抑郁作用可被抗BDNF抗體與K252a所逆轉(zhuǎn)，說明丙咪嗪也是通過促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)BDNF的水平增加，來改善疼痛相關(guān)的抑郁情緒。

Zhao等[22]的研究表明，葛根素可以通過激活ERK、CREB等通路，促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)BDNF水平升高，改善小鼠神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的抑郁和疼痛。因此，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)BDNF的水平可能是慢性疼痛合并抑郁癥治療的一個重要策略。

7 展望

BDNF與抑郁癥及其他并發(fā)癥，如急性冠脈綜合癥合并抑郁癥、冠心病合并抑郁癥等的診治密切相關(guān)。攜帶BDNF Met 等位基因的急性冠脈綜合癥患者更易罹患抑郁癥，在抑郁癥的基線發(fā)病率和持續(xù)時間上更為明顯[23]。血清BDNF水平可作為冠心病合并抑郁癥患者抑郁癥狀程度的有價值生物標記物[24]。當然，除此之外，BDNF還與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如癲癇、精神分裂癥、阿爾茨海默癥、焦慮、帕金森病、亨廷頓病等的診療有關(guān)，BDNF的用途十分廣泛，為多種疾病的診療提供了新的治療思路、新的藥物治療靶點。但是BDNF在體內(nèi)半衰期較短，且無法跨越血腦屏障，其給藥途徑是目前面臨的極大挑戰(zhàn)。通常采用腦血管內(nèi)灌注或者腦內(nèi)鞘內(nèi)注射BDNF、病毒基因載體、單克隆抗體偶聯(lián)藥物等給藥方法，但是這些方法存在很多不足之處，如患者順應(yīng)性差、免疫系統(tǒng)的不良反應(yīng)、藥物制備成本過高、臨床可行性差等。目前，對BDNF的研究日漸深入，BDNF的療效也得到了一定的認同。比如TrkB受體激動劑7,8-二羥基黃酮和拮抗劑ANA-12可以應(yīng)用于抑郁小鼠的治療[25]。但是，BDNF在疾病中的作用機制尚不明確，BDNF的給藥途徑、劑量、療程等問題也亟待解決，導(dǎo)致BDNF真正應(yīng)用于臨床治療還有一定的距離，這需要對BDNF進行更加深入的研究，相信科學(xué)的發(fā)展會逐步解決以上問題，進而為患者提供更好的治療。

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