多肽類藥物對(duì)腫瘤免疫調(diào)節(jié)的影響及其機(jī)制研究進(jìn)展

杜雙雙，趙紅平，綜述，閻昭審校

（1.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院藥理研究室，天津市腫瘤研究所，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060；2.清華大學(xué)生物力學(xué)與醫(yī)學(xué)工程研究所，北京100084）

腫瘤的發(fā)生與機(jī)體免疫功能息息相關(guān)，當(dāng)宿主免疫功能低下或者受抑制時(shí)會(huì)增加腫瘤的發(fā)生率[1]；免疫系統(tǒng)可以誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管形成，也可以通過免疫應(yīng)答抑制腫瘤生長(zhǎng)及進(jìn)展[2]；腫瘤細(xì)胞大量增殖可以進(jìn)一步抑制患者的免疫功能，形成免疫抑制微環(huán)境，抑制宿主免疫應(yīng)答，從而逃逸免疫細(xì)胞的識(shí)別與殺傷。腫瘤免疫學(xué)是研究腫瘤的抗原性、機(jī)體的免疫功能與腫瘤的相互關(guān)系，機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答及其抗腫瘤免疫的機(jī)制，以及在此基礎(chǔ)上建立的腫瘤免疫診斷和免疫防治策略[3]。根據(jù)免疫學(xué)的原理和方法，腫瘤免疫治療的重點(diǎn)主要有基于腫瘤抗原的一些腫瘤疫苗如轉(zhuǎn)入細(xì)胞因子白介素IL-2[4]，激活腫瘤細(xì)胞表面相關(guān)抗原；基于抗腫瘤免疫應(yīng)答的一些免疫調(diào)節(jié)劑如酵母多糖[5]，通過激活機(jī)體的固有免疫應(yīng)答和特異性免疫應(yīng)答來治療腫瘤；基于具有最強(qiáng)抗原呈遞功能的樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）的DC疫苗[6],通過增強(qiáng)DC的抗原呈遞功能而激活機(jī)體免疫應(yīng)答。以程序性死亡受體-1（PD-1）途徑為靶向的Keytruda或Opdivo藥物、一種嵌合抗原受體T細(xì)胞的CAR-T基因療法Kymriah[7]以及諸多的抗腫瘤多肽成為研究熱點(diǎn)。本文將多肽類對(duì)腫瘤免疫的調(diào)節(jié)及其機(jī)制綜述如下。

1 多肽及其免疫調(diào)節(jié)作用

多肽是α-氨基酸以肽鍵連接在一起而形成的化合物，是蛋白質(zhì)水解的中間產(chǎn)物，是與生物體內(nèi)各種細(xì)胞功能都相關(guān)的生物活性物質(zhì)，可從動(dòng)物、植物、微生物中分離純化得到的，因其具有分子量小、低毒、活性高與靶向特異性明確等優(yōu)點(diǎn)得到了廣泛的應(yīng)用[8]。例如，一些來源于魚、牛奶、肉以及某些植物的活性肽具有顯著降壓和降脂的活性以及具有抗炎與抗氧化的作用[9]。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，從大豆蛋白中釋放出的低分子量的帶正電荷的一種肽可以有效刺激免疫調(diào)節(jié)活性，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖和腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬能力[10]。另一項(xiàng)研究表明，魚蛋白在發(fā)酵過程中產(chǎn)生的一種生物活性肽（fish protein concentrate，F(xiàn)PC）處理BALB/C小鼠后，可以使小腸固有層中的IgA+細(xì)胞數(shù)量、IL-4、IL-6和IL-10、促炎因子IFN-g和TNF-a顯著增加，表明FPC作為一種免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，具有強(qiáng)化非特異性宿主防御機(jī)制的能力[11]。

2 多肽抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制

腫瘤免疫治療的目的是激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，控制和殺滅腫瘤細(xì)胞。隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)的發(fā)展，研究表明抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用主要有三類潛在機(jī)制：（1）消除腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用，恢復(fù)機(jī)體正常的免疫應(yīng)答；（2）提高腫瘤的免疫原性，激活并擴(kuò)增腫瘤抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的識(shí)別能力，以克服免疫耐受；（3）提高抗腫瘤細(xì)胞，如T細(xì)胞、NK細(xì)胞、Th17細(xì)胞與巨噬細(xì)胞等的免疫功能，提升免疫應(yīng)答的強(qiáng)度[12-13]。

2.1 對(duì)免疫器官的影響 脾臟和胸腺是機(jī)體重要的免疫器官，含有豐富的T、B淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞，可以發(fā)生特異性免疫應(yīng)答、釋放活性物質(zhì)，參與機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫。從免疫器官發(fā)育的角度來看，脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)可以作為評(píng)價(jià)機(jī)體免疫狀態(tài)的指標(biāo)[14]。Wang等[15]用從牡蠣蛋白水解物中提取的一種生物活性肽處理接種S180的荷瘤BALB/C小鼠，發(fā)現(xiàn)具有免疫刺激作用和抗腫瘤活性，胸腺和脾臟等臟器指數(shù)顯著增加，同時(shí)增加自然殺傷細(xì)胞、脾淋巴細(xì)胞的活性，在腫瘤治療和膳食補(bǔ)充中發(fā)揮重要作用。張?bào)业萚16]的研究發(fā)現(xiàn)貞芪酪蛋白多肽復(fù)合物能夠顯著提高大鼠的免疫臟器指數(shù)，在體外對(duì)人白血病細(xì)胞株K562增殖有抑制作用。

2.2 對(duì)非特異性免疫的調(diào)節(jié)作用 非特異性免疫又稱先天免疫或固有免疫，是在機(jī)體發(fā)育過程中形成的，是機(jī)體抵抗外來病原菌和腫瘤轉(zhuǎn)化細(xì)胞而形成的最早屏障，通過不同的免疫細(xì)胞及免疫分子而發(fā)揮防御作用[17]。吞噬細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞，通過分泌效應(yīng)因子發(fā)揮細(xì)胞毒作用；自然殺傷細(xì)胞可以識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞；固有免疫細(xì)胞因子可作為腫瘤與免疫細(xì)胞之間的信息載體影響著腫瘤免疫細(xì)胞的自身特性的變化。

2.2.1 對(duì)巨噬細(xì)胞的影響 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是外周血單核細(xì)胞浸潤(rùn)到實(shí)體腫瘤組織中而演變成的巨噬細(xì)胞，在機(jī)體的免疫防御、監(jiān)視及自身穩(wěn)定中起著重要的作用，其活化形式為M1型和M2型，其中M1型細(xì)胞主要通過高表達(dá)IL-12、IL-23，產(chǎn)生活性氧、IL-1、IL-6、TNF-α 等細(xì)胞因子，從而促進(jìn)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，通過細(xì)胞毒來殺傷病原微生物和腫瘤細(xì)胞，M2型細(xì)胞通過分泌TGF-β、VGEF、EGF等細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。巨噬細(xì)胞在特異性免疫中還能作為抗原提呈細(xì)胞與細(xì)胞相互作用調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[18]。張丹等[19]用美洲大蠊多肽提取物連續(xù)作用于小鼠肉瘤S180及小鼠肝癌H22移植性腫瘤模型10 d，給藥結(jié)束后經(jīng)檢測(cè)，荷瘤小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)及吞噬百分率比生理鹽水組明顯升高，顯示出了一定的抗腫瘤活性。席瑋等[20]建立的S180和Hepa1-6荷瘤小鼠，用蛤蚧肽和環(huán)磷酰胺分別灌胃和腹腔注射12 d后，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純蛤蚧肽灌胃可顯著提升S180荷瘤小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞抗腫瘤活性及Hepa1-6荷瘤小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能，與環(huán)磷酰胺聯(lián)用時(shí)，抑瘤率顯著提高。

2.2.2 對(duì)自然殺傷細(xì)胞的影響 自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）是固有免疫的主要免疫細(xì)胞，來源于骨髓，主要分布在血液和淋巴器官中，具有抗腫瘤、抗感染和免疫調(diào)節(jié)的功能。對(duì)靶細(xì)胞的識(shí)別與殺傷不受組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）的限制，而直接殺傷腫瘤細(xì)胞，也可通過刺激效應(yīng)細(xì)胞分泌干擾素、白細(xì)胞介素等活性物質(zhì)，參與機(jī)體早期抗腫瘤和免疫監(jiān)視[21]。以NK細(xì)胞為基礎(chǔ)的抗腫瘤免疫治療引起研究人員的極大關(guān)注及重視。有研究表明，被長(zhǎng)期用作免疫佐劑的胞壁酰二肽具有抗腫瘤活性，主要是通過激活NK細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、促進(jìn)炎癥因子的釋放而發(fā)揮作用[22]。另一項(xiàng)研究表明，具有刺激先天性免疫和抗腫瘤免疫的熱休克蛋白Hsp70和Hsp90裝載有腫瘤衍生肽后，可以在放療誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)中激活NK細(xì)胞[23]。Wen等[24]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌來源的熱休克蛋白-gp96肽復(fù)合物能夠促進(jìn)T細(xì)胞反應(yīng)，增強(qiáng)DC抗原呈遞并誘導(dǎo)細(xì)胞因子分泌，經(jīng)MTT法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)經(jīng)HSP-gp96處理后的NK細(xì)胞活性升高顯著。臨床數(shù)據(jù)表明，乳腺癌術(shù)后化療的患者采用脾多肽治療后NK細(xì)胞百分比明顯高于對(duì)照組患者，且CD4+、CD8+的的含量也明顯升高[25]。

2.2.3 對(duì)細(xì)胞因子的影響 細(xì)胞因子是經(jīng)免疫效應(yīng)細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞經(jīng)刺激而合成、分泌的一類蛋白或多肽，可以在細(xì)胞之間相互傳遞信息，調(diào)節(jié)免疫。通過直接刺激和殺傷腫瘤細(xì)胞、刺激造血形成以及促進(jìn)機(jī)體抗腫瘤免疫等機(jī)制發(fā)揮作用。包括干擾素、腫瘤壞死因子、生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族和趨化因子家族。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）是某些非特異性免疫細(xì)胞在受到刺激時(shí)產(chǎn)生的一類炎性介質(zhì)[26]。Chang等[27]檢測(cè)了大豆肽lunasin聯(lián)合細(xì)胞因子作用于淋巴瘤患者外周血單核細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)患者NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ的能力增強(qiáng)，同時(shí)也增加了抗腫瘤活性。杏鮑菇菌絲體多肽在一定程度上能提高細(xì)胞因子TNF-α和IL-6的分泌量，并且促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌NO和H2O2[28]。

2.3 對(duì)特異性免疫的調(diào)節(jié)作用 特異性免疫又稱獲得性免疫或適應(yīng)性免疫，是機(jī)體與某種特定病原體接觸后產(chǎn)生的高度專一性免疫應(yīng)答，能夠識(shí)別并針對(duì)特定病原體啟動(dòng)免疫反應(yīng)將細(xì)胞清除。其免疫的種類包括細(xì)胞免疫和體液免疫，特異性免疫細(xì)胞包括T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。研究表明多肽類藥物可以通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的變化、促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖以及影響免疫球蛋白的水平而執(zhí)行對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用[29]。

2.3.1 細(xì)胞免疫 細(xì)胞免疫是T細(xì)胞（CD4+或CD8+）借由釋放淋巴因子而發(fā)揮免疫力的免疫，而T淋巴細(xì)胞亞群的細(xì)胞免疫是機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答中主要的應(yīng)答形式。T淋巴細(xì)胞包含兩個(gè)主要亞群，即輔助性T細(xì)胞CD4+和抑制性T細(xì)胞CD8+。在正常情況下，機(jī)體內(nèi)的各細(xì)胞亞群與其它細(xì)胞之間都維持平衡狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體發(fā)生腫瘤時(shí)，導(dǎo)致免疫功能紊亂，該平衡被打破。大量臨床數(shù)據(jù)表明，T淋巴細(xì)胞的數(shù)量及亞群之間的比例可以作為衡量腫瘤患者免疫功能狀態(tài)的指標(biāo)[30]。Minami等[31]發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1α衍生肽可以刺激HLA-A24+腎癌患者細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞，活化CD4+T和CD8+T細(xì)胞，表達(dá)抗原共刺激CD86分子。還有研究發(fā)現(xiàn)，給子宮肌瘤切除患者注射胎盤多肽7 d，檢測(cè)患者和試驗(yàn)對(duì)照者的血清發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞顯著高于對(duì)照組[32]。

2.3.2 體液免疫 體液免疫是指B細(xì)胞在接受抗原刺激后通過產(chǎn)生特異性抗體免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)來達(dá)到保護(hù)目的的免疫機(jī)制。免疫球蛋白是一類重要的免疫分子，按結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)分為IgA、IgM、IgG、IgD、IgE 5類，其中，IgG是再次免疫應(yīng)答抗體，在血清中含量最多，在免疫監(jiān)視、抗腫瘤、抗感染、吞噬和溶解靶細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。以上指標(biāo)的變化可以反映人體的免疫狀態(tài)，為確定治療方案及評(píng)估藥效提供參考性意見[33]。研究表明，給頭頸部惡性腫瘤術(shù)后患者靜脈注射甘露聚糖肽一個(gè)月，可以增加患者外周血中IgG、IgA、IgM 的濃度[34]。

2.4 對(duì)免疫分子的調(diào)節(jié)作用 免疫分子是免疫系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分，其種類繁多，主要指抗原及抗體，還有組織相容性復(fù)合體、模式識(shí)別受體、黏附分子、補(bǔ)體、細(xì)胞因子等[35]。Reardon等[36]發(fā)現(xiàn)RGD三肽可以抑制整合素介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞與胞外基質(zhì)配體的粘附，阻斷腫瘤的浸潤(rùn)與侵襲。

3 多肽類免疫調(diào)節(jié)作用在腫瘤防治中的應(yīng)用

多肽類藥物在免疫調(diào)節(jié)方面展現(xiàn)出的優(yōu)勢(shì)引發(fā)了一系列的研究，以深化及推動(dòng)其在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用。

3.1 腫瘤多肽疫苗 隨著腫瘤疫苗的研究深入，利用腫瘤相關(guān)抗原以及抑癌基因突變蛋白多肽組成的疫苗也引起了研究者的廣泛關(guān)注，可以激發(fā)腫瘤患者自身的特異性免疫應(yīng)答系統(tǒng)，來達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞而不殺傷正常細(xì)胞的目的[37]。此外，多肽疫苗還能夠激發(fā)免疫記憶細(xì)胞，產(chǎn)生長(zhǎng)期免疫作用以防癌細(xì)胞的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。目前已有多種多肽疫苗如E39和J65進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究階段，如人乳頭瘤、黑色素瘤、胰腺癌多肽疫苗[38]。

3.2 細(xì)胞穿透肽 細(xì)胞穿透肽（cell-penetrating peptides，CPP）作為一種藥物運(yùn)輸載體，可以攜帶生物活性物質(zhì)進(jìn)入胞膜，大大提高了靶向藥物及不能穿透胞膜藥物的療效。如神經(jīng)絲氨酸可以接枝內(nèi)含富有精氨酸/賴氨酸的C末端細(xì)胞穿透肽，這種結(jié)合可以用于腫瘤的治療[39]。

3.3 輔助治療 癌癥患者術(shù)后采取的放療和化療會(huì)導(dǎo)致骨髓和細(xì)胞免疫功能抑制，這就促使臨床醫(yī)生尋找一定的方法來降低毒副作用。多肽類藥物可以作為一種免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)癌癥患者起到免疫保護(hù)作用。脾多肽注射液在宮頸癌患者術(shù)后同步放化療，可以減輕放化療所致的血液和免疫細(xì)胞毒性，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，提高患者生存質(zhì)量[40]。胸腺五肽因其顯著的免疫刺激作用，在臨床中與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，在延長(zhǎng)患者生存期方面發(fā)揮了巨大作用。

4 展望

目前，雖然進(jìn)入臨床的多肽類藥物數(shù)量不多，但是大量的基礎(chǔ)研究表明，多肽類藥物具有較好的調(diào)節(jié)腫瘤免疫應(yīng)答的功能，且具有一定的抗腫瘤作用與較好的安全性，這對(duì)于抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、提高患者的生存質(zhì)量具有重要意義，在抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)中有較大的開發(fā)潛力和研究?jī)r(jià)值。對(duì)多肽藥抗腫瘤免疫機(jī)制的深入研究將具有廣泛而深遠(yuǎn)的臨床意義，可為腫瘤治療提供新的思路和方法，讓更多的患者獲益。參考文獻(xiàn)：

[1]Shah U A,Nandikolla A G，Rajdev L.Immunotherapeutic approaches to biliary cancer[J].Curr Treat Options Oncol，2017，18（7）：44

[2]文亞平,高麗華,黎明.腫瘤與免疫系統(tǒng)的相互作用及腫瘤免疫治療新策略[J].中國(guó)腫瘤，2011，20（2）：103

[3]Makkouk A，Joshi V B，Lemke C D，et al.Three steps to breaking immune tolerance to lymphoma：a microparticle approach[J].Cancer Immunol Res，2015，3（4）：389

[4]Lissoni P，Messina G，Lissoni A，et al.The psychoneuroendocrineimmunotherapy of cancer：Historical evolution and clinical results[J].J Res Med Sci，2017，22（1）：45

[5]Jesenak M，Urbancikova I，Banovcin P.Respiratory tract infections and the role of biologically active polysaccharides in their management and prevention[J].Nutrients，2017，9（7）：779

[6]Zhou J，Xi Y，Mu X，et al.Antitumor immunity induced by VE-cadherin modified DC vaccine[J].Oncotarget，2017，8（40）：67369

[7]Fan M，Li M，Gao L，et al.Chimeric antigen receptors for adoptive T cell therapy in acute myeloid leukemia[J].J Hematol Oncol，2017，10（1）：151

[8]Venkatesan J，Anil S，Kim S K，et al.Marine fish proteins and peptides for cosmeceuticals：A review[J].Mar Drugs，2017，15（5）：143

[9]Cicero A F，Colletti A.Combinations of phytomedicines with different lipid lowering activity for dyslipidemia management：The available clinical data[J].Phytomedicine，2016，23（11）：1113

[10]Kong X，Guo M，Hua Y，et al.Enzymatic preparation of immunomodulating hydrolysates from soy proteins[J].Bioresour Technol，2008，99（18）：8873

[11]Duartee J，VinderolaI G，Ritz B，et al.Immunomodulating capacity of commercial fish protein hydrolysate for diet supplementation[J].Immunobiology，2006，211（5）：341

[12]Chen D S，Mellman I.Elements of cancer immunity and the cancerimmune set point[J].Nature，2017，541（7637）：321

[13]Gautam P K，Deepak P，Kumar S，et al.Role of macrophage in tumor microenvironment：prospect in cancer immunotherapy[J].Eur J Inflammat，2013，10（1）：1

[14]Yang S，Zhang H.Optimization of the fermentation process of cordyceps sobolifera Se-CEPS and its anti-tumor activity in vivo[J].J Biol Eng，2016,10（1）：8

[15]Wang Y K，He H L，Wang G F，et al.Oyster（Crassostrea gigas）hydrolysates produced on a plant scale have antitumor activity and immunostimulating effects in BALB/c mice[J].Mar Drugs，2010,8（2）：255

[16]張?bào)?張延英,吳建軍,等.貞芪酪蛋白多肽復(fù)合物抗腫瘤機(jī)制的研究[J].衛(wèi)生職業(yè)教育，2011，29（2）：100

[17]Savilahti E M，Kukkonen A K，Kuitunen M，et al.Soluble CD14，αand β-defensins in breast milk：Association with the emergence of allergy in a high-risk population[J].Innate Immun，2015，21（3）：332

[18]B0bryshev Y V，Ivanova E A，Chistiakov D A，et al.Macrophages and their role in atherosclerosis：pathophysiology and transcriptome analysis[J].Biomed Res Int，2016，2016（5）：1

[19]張丹，孫玉紅，李茂，等.美洲大蠊多肽提取物對(duì)荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)及免疫功能的影響[J].中國(guó)新藥雜志，2015，24（6）：681

[20]席瑋，謝裕安，楊帆，等.蛤蚧肽對(duì)荷瘤小鼠的免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤作用[J].內(nèi)科，2011，6（1）：5

[21]Mcewen-Smith R M，Salio M，Cerundolo V.The regulatory role of invariant NKT cells in tumor immunity[J].Cancer Immunol Res，2015，3（5）：425

[22]Dzierzbicka K，Kolodziejczyk A M，Wysocka-Skrzela B，et al.Synthesis and antitumor activity of conjugates of muramyldipeptide，normuramyldipeptide，and desmuramylpeptides with acridine/acridone derivatives[J].J Med Chem ，2010，33（7）：3606

[23]Multhoff G，Pockley A G，Schmid T E，et al.The role of heat shock protein 70 （Hsp70）in radiation-induced immunomodulation[J].Cancer Lett，2015，368（2）：179

[24]Lu W W，Zhang H，Li Y M，et al.Gastric cancer-derived heat shock protein-gp96 peptide complex enhances dendritic cell activation[J].World J Gastroenterol，2017，23（24）：4390

[25]李嘉，許慧娟，路曉慶，等.乳腺癌術(shù)后化療患者應(yīng)用脾多肽對(duì)細(xì)胞免疫功能與術(shù)后感染的影響研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26（12）：2782

[26]Fallon J，Tighe R，Kradjian G，et al.The immunocytokine NHSIL12 as a potential cancer therapeutic[J].Oncotarget，2014，5（7）：1869

[27]ChangHC，LewisD，TungCY，etal.Soypeptidelunasinincytokineimmunotherapy for lymphoma[J].Cancer Immunol Immunother，2014，63（3）：283

[28]孫亞男，李文香，胡欣蕾.杏鮑菇菌絲體多肽的免疫活性及抗腫瘤作用[J].現(xiàn)代食品科技，2017，33（5）：20

[29]Starobinets H，Ye J，Broz M，et al.Antitumor adaptive immunity remains intact following inhibition of autophagy and antimalarial treatment[J].J Clin Invest，2016，126（12）：4417

[30]Nelles M E，Moreau J M，F(xiàn)urlonger C L，et al.Murine splenic CD4（+）T cells，induced by innate immune cell interactions and secreted factors，develop antileukemia cytotoxicity[J].Cancer Immunol Res，2014，2（11）：1113

[31]Minami T，Matsumura N，Sugimoto K，et al.Hypoxia-inducing factor（HIF）-1alpha-derived peptide capable of inducing cancer-reactive cytotoxic T lymphocytes from HLA-A24+patients with renal cell carcinoma[J].Int Immunopharmacol，2017，44：197

[32]杜彥芳，閆璐，王冬閣，等.胎盤多肽對(duì)子宮肌瘤患者T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞及炎癥因子水平的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16（9）：1734

[33]魏剛，胡志東.免疫球蛋白G及其臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，37（5）：637

[34]劉忠山，王鐵君，吳國(guó)民，等.甘露聚糖肽對(duì)頭頸部腫瘤患者免疫功能的影響 [J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，31（22）：74

[35]Davis D A，Mishra S，Anagho H A，et al.Restoration of immune surface molecules in Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infected cells by lenalidomide and pomalidomide[J].2017，8（31）：50342

[36]Reardon D A，Neyns B，Weller M，et al.Cilengitide：an RGD pentapeptide alphanubeta3 and alphanubeta5 integrin inhibitor in development for glioblastoma and other malignancies[J].Future Oncol，2011，7（3）：339

[37]Kaumaya P T.A paradigm shift：Cancer therapy with peptide-based B-cell epitopes and peptide immunotherapeutics targeting multiple solid tumor types：Emerging concepts and validation of combination immunotherapy[J].Hum Vaccin Immunother，2015，11（6）：1368

[38]萬巖巖，鐘靜靜，高寧寧，等.腫瘤多肽疫苗研究進(jìn)展[J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015，36（2）：101

[39]Prud’homme G J，Glinka Y.Neuropilins are multifunctional coreceptors involved in tumor initiation，growth，metastasis and immunity[J].Oncotarget，2012，3（9）：921

[40]張繼東，劉凱東，李莉莉，等.脾多肽注射液配合宮頸癌術(shù)后同步放化療的效應(yīng)觀察[J].中國(guó)藥物與臨床，2015，15（11）：1612