胰腺癌侵襲轉(zhuǎn)移作用機(jī)制的研究進(jìn)展

陳小艷 ，賈建新

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是當(dāng)今世界上死亡率最高的腫瘤之一。近幾年發(fā)病率迅速上升，因其早期癥狀不明顯、診斷手段缺乏、腫瘤標(biāo)志物特異性差、易發(fā)生早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，晚期難以手術(shù)而被稱為“癌中之王”。PC手術(shù)治療療效不佳，對(duì)放化療的敏感性較低。目前對(duì)于PC的發(fā)病機(jī)制、侵襲轉(zhuǎn)移研究及靶向治療的研究越來越多。本文就PC侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 小干擾RNA（miRNAs）在PC侵襲轉(zhuǎn)移過程中的作用

miRNAs和多種惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)，包括胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC），一些miRNAs能調(diào)控表觀遺傳轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)，并且是一些信號(hào)通路的重要分子[1]。

1.1 主要miRNAs在PDAC中的表達(dá)及參與侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制 Tavano等[2]分析了 miRNA?143和miRNA?21的表達(dá)與PDAC患者臨床病理特征的相關(guān)性，結(jié)果miRNA?143表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)。最近證實(shí)，胰腺腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞（tumor?associated fibroblasts，TAFs）存在miRNA?21的表達(dá)上調(diào)，可能是由于腫瘤細(xì)胞與其相互作用引起的。在TAFs中miRNA?21的表達(dá)促進(jìn)了胰腺腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[3]。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，胰腺星形細(xì)胞（PSCs）可誘導(dǎo)PC細(xì)胞中miRNA?210的表達(dá)，從而促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和細(xì)胞遷移。miRNA?96能直接下調(diào)KRAS癌基因來限制癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[4]。研究表明，miRNA?10a和miRNA?10b在PC中表達(dá)明顯升高[5]，進(jìn)一步證實(shí)miRNA?10a通過抑制HOXA1、HOXB1和HOXB3基因，部分提高了癌細(xì)胞的侵襲能力；miRNA?27a在PC中過表達(dá)，具有癌基因的作用，其抑制劑通過誘導(dǎo)腫瘤抑制基因Spry2抑制PC細(xì)胞的生長和惡性行為。另有研究首次發(fā)現(xiàn)miR?29b?2?5p可能通過抑制AKT表達(dá)抑制PC細(xì)胞的遷移[6]。

1.2 miR?130b在PC侵襲轉(zhuǎn)移中的作用 研究發(fā)現(xiàn)，miR?130b在PC組織和細(xì)胞系中經(jīng)常被下調(diào)，其通過誘導(dǎo)凋亡和阻滯細(xì)胞周期，抑制了PC在體內(nèi)外的增殖和體外的侵襲性[7?8]。miR?130b的下調(diào)與腫瘤大小、TNM分期、淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有明顯的相關(guān)性。此外，多因素分析表明，低miR?130b表達(dá)、TNM分期較晚和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是PC患者總體生存率較差的重要預(yù)后因素[8?9]。進(jìn)一步鑒定miR?130b 在PC侵襲性中的作用發(fā)現(xiàn)，用miR?130b轉(zhuǎn)染復(fù)位后，panc1和aspc?1細(xì)胞的侵襲明顯受到抑制。這些結(jié)果均顯示miR?130b可能參與抑制PC轉(zhuǎn)移的進(jìn)展。因此，將miR?130b引入癌細(xì)胞的方法對(duì)PC的臨床治療有潛在的可行性，特別是對(duì)于那些有較低的miR?130b表達(dá)的腫瘤組織[7，9]。

STAT3通過促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移，參與癌癥的發(fā)生和發(fā)展。生物信息學(xué)分析表明，STAT3可能是miR?130b的潛在靶點(diǎn)之一[9]。熒光素酶活性數(shù)據(jù)顯示，miR?130b能夠直接瞄準(zhǔn)STAT3的3′UTR。qRT?PCR和Western blot結(jié)果顯示，過表達(dá)的miR?130b通過干擾和降解mRNA，下調(diào)了PC中STAT3的表達(dá)，而抗miR?130b上調(diào)了STAT3的表達(dá)。目前的研究表明，miR?130b可以通過STAT3靶點(diǎn)抑制PC的生長和侵襲，miR?130b可能是PC的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物[7，10]。

1.3 非編碼RNA（non?coding RNAs，ncRNAs）的作用 ncRNAs是一類不編碼蛋白質(zhì)的RNA分子，現(xiàn)在它們因能夠調(diào)控多種基因而廣為人知[11]。ncRNAs能在多種生理?xiàng)l件下發(fā)揮重要作用，包括幾乎所有類型的癌癥[11]。長鏈非編碼RNA（lncRNA）H19已被證實(shí)在胰腺腫瘤組織和細(xì)胞系中明顯過度表達(dá)，與腫瘤的侵襲性和遷移潛力呈正相關(guān)[12?13]。與Hox反義引物基因間RNA（HOTAIR）有關(guān)的研究已經(jīng)證實(shí)，與癌旁組織相比，其在胰腺腫瘤組織中過表達(dá)[11]。通過RNA干擾（RNAi）技術(shù)抑制PC細(xì)胞系中HOTAIR的表達(dá)可降低細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)抑制體內(nèi)細(xì)胞的侵襲[11]。另一種ncRNA HoxA基因簇末端轉(zhuǎn)錄本（HOTTIP）在PC組織和細(xì)胞系中被觀察到顯著上調(diào)。抑制HOTTIP降低了其所誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、EMT、侵襲和轉(zhuǎn)移能力，同時(shí)增加了吉西他濱的化學(xué)敏感性[14?15]。

EMT是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要途徑[16]。轉(zhuǎn)錄因子如SNAIL、SLUG、TWIST和ZEB1/2在EMT中被檢測(cè)到。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)miRNA?1271在PC組織中表達(dá)明顯降低，其通過增加TWIST和ZEB1的表達(dá)，可以抑制EMT[17]。EST?1也被認(rèn)為是通過ZEB2在PC中進(jìn)行EMT的調(diào)節(jié)，從而增加了癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力[16]。

1.4 miRNA?150調(diào)節(jié)黏蛋白（MUC4）表達(dá)下調(diào)，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移 MUC4被證實(shí)在PDAC高表達(dá)。Choudhury等[18]發(fā)現(xiàn)MUC4的高表達(dá)與PDAC的遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處腫瘤生長有顯著的相關(guān)性。miRNA?150調(diào)節(jié)MUC4表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致下游信號(hào)降低，然后抑制PC的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移。然而，一些腫瘤抑制miRNAs能直接或間接影響癌細(xì)胞的干細(xì)胞從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移[19]。

2 PC中異常表達(dá)的主要蛋白

2.1 表皮生長因子（EGF）及其受體EGFR在PC侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用 95%的PC異常地表達(dá)EGFR、人表皮生長因子受體?2（HER2）和HER3及其同源配體，促進(jìn)EGFR家族成員的組成性激活，從而導(dǎo)致PC增殖[20]。EGF和EGFR同時(shí)上調(diào)表明，在受體和配體的調(diào)控中可能存在一個(gè)閉合回路[21]。臨床資料顯示，上調(diào)的EGFR可能與更激進(jìn)的腫瘤行為有關(guān)。EGFR活性的增加也與PC手術(shù)后更高的復(fù)發(fā)率有關(guān)[21]。

跨膜蛋白MUC4、EGFR和HER2在PC的侵襲轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用[22]。研究發(fā)現(xiàn)，廣譜EGFR抑制劑（canertinib和afatinib）的使用導(dǎo)致了MUC4的減少，并降低了MUC4在PC體內(nèi)、體外的致癌功能。從而有助于抑制PC的增殖和轉(zhuǎn)移。值得注意的是，在PC中，EGFR家族成員的沉默可以通過減少磷酸化?STAT1來降低MUC4表達(dá)。

2.2 基質(zhì)源性細(xì)胞因子（CXCL12）對(duì)腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和耐藥的影響 CXCL12能夠促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和耐藥。前轉(zhuǎn)移灶的形成被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞早期擴(kuò)散的原因。研究顯示基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物?1有助于PC的肝轉(zhuǎn)移[11，23]。癌細(xì)胞之間及癌細(xì)胞與其他細(xì)胞之間的通訊，雖然是膜結(jié)合的囊泡（外泌體），但也參與了PC的早期轉(zhuǎn)移。外泌體現(xiàn)在被廣泛認(rèn)為是細(xì)胞信使，與癌癥的發(fā)生有關(guān)。與非轉(zhuǎn)移性患者相比，在最終發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的PDAC患者中，巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）?陽性外泌體的水平相對(duì)較高。此外，這些起源于腫瘤細(xì)胞的MIF?陽性外泌體有助于形成一個(gè)前轉(zhuǎn)移灶，進(jìn)而在肝臟上出現(xiàn)繼發(fā)轉(zhuǎn)移灶。研究顯示纖維母細(xì)胞分泌的外泌體通過提供代謝物使得腫瘤細(xì)胞在饑餓或其他不利條件下促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的代謝重編程[24]。另一項(xiàng)研究表明，胰腺腫瘤細(xì)胞衍生的外泌體有某些整合素，這些整合素的模式?jīng)Q定了腫瘤細(xì)胞的器官轉(zhuǎn)移[11]。

3 缺氧在PC侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制

3.1 低氧活化的Notch對(duì)PC侵襲和轉(zhuǎn)移的影響機(jī)制 缺氧在PC侵襲和轉(zhuǎn)移的研究中顯示，與正常組織相比，PDAC的平均氧合量明顯降低[25]。人類PDAC是高度低氧的，腫瘤內(nèi)部的缺氧是PDAC微環(huán)境的重要組成部分。在PDAC的小鼠模型中，低氧腫瘤區(qū)域具有高度的糖酵解水平，同時(shí)釋放大量乳酸，由附近的常氧腫瘤細(xì)胞代謝來維持增殖。另外，PC除了葡萄糖，還會(huì)分解谷氨酰胺，以增加缺氧條件下的存活能力。在這個(gè)小鼠模型中，一種Notch抑制劑與吉西他濱聯(lián)合使用，通過破壞腫瘤血管系統(tǒng)顯示出了模型小鼠的生存優(yōu)勢(shì)。PDAC的血管生成對(duì)缺氧不敏感，可能有助于進(jìn)一步持續(xù)耐受低氧。即使這樣，缺氧對(duì)腫瘤基質(zhì)也具有深遠(yuǎn)的影響，因?yàn)槠浯龠M(jìn)了纖維組織增生。此外，癌細(xì)胞遠(yuǎn)離低氧區(qū)域向血管遷移被認(rèn)為觸發(fā)了侵襲和轉(zhuǎn)移；在人類的PC中，缺氧通過激活缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF?1α）依賴的Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路，增加了侵襲性偽足的形成以及它們的活性。雖然Notch信號(hào)對(duì)PC進(jìn)展的貢獻(xiàn)似乎與環(huán)境有關(guān)，但這些數(shù)據(jù)表明，低氧活化的Notch可能會(huì)增強(qiáng)PC的侵襲和轉(zhuǎn)移[25?26]。

3.2 缺氧對(duì)PC基質(zhì)的影響 缺氧誘導(dǎo)PC侵襲的其他機(jī)制包括尿激酶型纖溶酶原激活及其受體的表達(dá)增加，從而促進(jìn)PC的侵襲并且進(jìn)入血管內(nèi)；以及HIF?1α協(xié)調(diào)的肌動(dòng)蛋白連接蛋白fascin的誘導(dǎo)，增加了基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）?2在人類PC中的表達(dá)。根據(jù)其他癌癥相關(guān)知識(shí)，缺氧可通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）氧化酶作用生成氧自由基，促進(jìn)PC侵襲性偽足生成。此外缺氧也會(huì)影響胰腺基質(zhì)的低血管性，從而進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境下的缺氧。很多研究也表明，缺氧誘導(dǎo)了PC中的Sonic Hedgehog配體的表達(dá)，其以旁分泌的方式，與成纖維細(xì)胞中的Patched?1受體結(jié)合，促進(jìn)了Ⅰ型膠原和纖連蛋白的分泌，這可能會(huì)促進(jìn)纖維組織增生[26]。

3.3 缺氧在PC轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)的其他步驟中的作用 雖然缺氧誘導(dǎo)腫瘤淋巴管生成，但在PDAC中未檢測(cè)到新淋巴管的形成，這提示PC的淋巴管轉(zhuǎn)移發(fā)生在瘤周而非在腫瘤內(nèi)部。淋巴管播散是PDAC一個(gè)重要的特性，缺氧信號(hào)可能是促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移重要因素，因?yàn)樵谶@些病變中可以檢測(cè)到HIF?1α水平的升高。向小鼠的胰腺內(nèi)植入表達(dá)HIF?1α的人類PC細(xì)胞，腫瘤從胰腺蔓延至腹腔后、腹膜、肝臟，HIF?1α的活性也提高了；從這些小鼠腹水中發(fā)現(xiàn)高水平的HIF?1α和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），表明在PDAC擴(kuò)散到不同組織過程中缺氧信號(hào)是活躍的。除了影響淋巴結(jié)、肝臟和肺外，PDAC還經(jīng)常顯示血管周圍、神經(jīng)周圍和神經(jīng)內(nèi)部侵入。調(diào)控這些過程的細(xì)胞和分子機(jī)制尚未確定，需要進(jìn)一步研究來描述EMT、蛋白酶依賴型侵襲和低氧信號(hào)在這些腫瘤擴(kuò)散途徑中的潛在作用[25]。

缺氧是胰腺惡性腫瘤的一個(gè)新的決定因素。PC內(nèi)缺氧能誘導(dǎo)EMT和侵襲，很大程度上是通過促進(jìn)癌細(xì)胞穿過上皮基底膜并開始侵襲。缺氧信號(hào)也會(huì)影響基質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)巨噬細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer?associated fibroblasts，CAFs）和PC干細(xì)胞（pancreatic cancer stem cells，PSCs）的激活，以及特異性細(xì)胞外基質(zhì)成分的分泌，從而產(chǎn)生廣泛性的PDAC的間質(zhì)[25]。

4 叉頭框M1（FOXM1）在胰腺腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的表達(dá)及作用

4.1 FOXM1與尿激酶纖溶酶原激活物（uPA）和尿激酶纖溶酶原激活物受體（uPAR）系統(tǒng)在PC進(jìn)展中的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)FOXM1c在人類PC的兩種亞型中占主導(dǎo)地位。此外，F(xiàn)OXM1c在高度轉(zhuǎn)移的人類PC中的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于低轉(zhuǎn)移細(xì)胞。FOXM1b和FOXM1c通過上調(diào)uPA和uPAR的表達(dá)促進(jìn)了PC的EMT和遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移；FOXM1a沒有這種效果。這些數(shù)據(jù)表明FOXM1b和FOXM1c在PC發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中均發(fā)揮重要作用[27]。

uPA和uPAR通過與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白以及整合素和其他跨膜受體的相互作用來調(diào)控腫瘤細(xì)胞和（或）與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、遷移和增殖，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤血管生成和生長。研究證明uPAR的表達(dá)水平與PC的FOXM1表達(dá)水平直接相關(guān)[27]。FOXM1b和FOXM1c增加了PC中uPA和uPAR的表達(dá)，而FOXM1的敲除降低了uPA和uPAR的表達(dá)。此外，F(xiàn)OXM1直接與uPAR基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，并激活其活性，證明了uPAR是FOXM1下游的一個(gè)新靶點(diǎn)。鑒于uPAR對(duì)PC的進(jìn)展和FOXM1對(duì)uPAR轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的重要作用，F(xiàn)OXM1促進(jìn)PC的發(fā)病和侵襲至少部分是通過增加uPAR的表達(dá)，表明FOXM1/uPAR通路是新的促進(jìn)PC進(jìn)展的信號(hào)途徑[27]。

4.2 FOXM1與Krüppel樣因子4（KLF4）在PC中的表達(dá)及相互關(guān)系 KLF4是一種與腫瘤抑制和發(fā)生相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子。最近，在FOXM1啟動(dòng)子中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特定的KLF4結(jié)合位點(diǎn)。染色質(zhì)免疫沉淀實(shí)驗(yàn)表明，KLF4可以與FOXM1啟動(dòng)子的這一區(qū)域結(jié)合[28]。此外，用KLF4表達(dá)載體轉(zhuǎn)染PDAC細(xì)胞可抑制FOXM1啟動(dòng)子的活性，而敲除KLF4后可顯著增加其活性。實(shí)驗(yàn)人員檢查了KLF4和FOXM1在人類胰腺腫瘤標(biāo)本中的表達(dá)。在大多數(shù)標(biāo)本中，KLF4的表達(dá)顯著降低，而FOXM1的表達(dá)明顯增加，對(duì)FOXM1和KLF4在胰腺腫瘤表達(dá)的分析顯示FOXM1表達(dá)與KLF4表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)也提示在PC中FOXM1表達(dá)受到KLF4的負(fù)調(diào)控，表明這種新型的KLF4/FOXM1通路的信號(hào)失調(diào)在PC進(jìn)展中有重要作用[28]。

4.3 缺氧與FOXM1在PC中的相互作用 缺氧導(dǎo)致人類癌細(xì)胞中FOXM1及HIF?1α過度表達(dá)。Xia等[29]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞缺氧時(shí)，癌細(xì)胞中FOXM1 mRNA和蛋白表達(dá)顯著增加。這也證明了HIF?1α可特異性地直接結(jié)合到FOXM1的啟動(dòng)子區(qū)域的HIF?1α結(jié)合位點(diǎn)。但缺氧對(duì)PC的FOXM1表達(dá)影響的主要機(jī)制尚不清楚。

研究表明，在PC轉(zhuǎn)移過程中，從最初的EMT到最終的器官轉(zhuǎn)移的過程，每一步都可以由FOXM1調(diào)節(jié)，這意味著FOXM1在轉(zhuǎn)移中具有關(guān)鍵作用[28]。FOXM1增強(qiáng)了MMP?2和MMP?9基因表達(dá)，從而促進(jìn)了PC的侵襲，抑制FOXM1的表達(dá)導(dǎo)致MMP?2、MMP?9在PC中的表達(dá)減少，與腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲和血管生成的整體減少有關(guān)。除了對(duì)蛋白溶解相關(guān)基因表達(dá)的調(diào)控外，F(xiàn)OXM1通過促進(jìn)血管生成和PC的EMT促進(jìn)了胰腺腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[28]。

5 雙腎上腺皮質(zhì)激素樣激酶1（DCLK1）在人類PC干細(xì)胞中表達(dá)

PC在早期發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移。這些惡性行為可能起源于癌癥干細(xì)胞（CSCs），但是，對(duì)潛在的CSCs的作用特別是在侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用研究不清楚[30]。既往有關(guān)CSCs的蛋白酶體活性研究發(fā)現(xiàn)CSCs是高度轉(zhuǎn)移性的，主要定位在肝轉(zhuǎn)移模型的侵襲性腫瘤的邊緣處[30]。微陣列和siRNA篩選實(shí)驗(yàn)表明，胰腺CSCs主要表達(dá)DCLK1且伴隨有組蛋白修飾，具有侵襲性和轉(zhuǎn)移潛能。DCLK1的過表達(dá)導(dǎo)致了胰腺CSCs變形形態(tài)，這促進(jìn)了PC的遷移。DCLK1的敲除嚴(yán)重抑制了胰腺CSCs的體內(nèi)肝轉(zhuǎn)移。臨床上也發(fā)現(xiàn)DCLK1在PC患者轉(zhuǎn)移瘤中過度表達(dá)。因此，DCLK1對(duì)于CSCs的侵襲和轉(zhuǎn)移的特性是至關(guān)重要的，并且可能是人類PC中有潛力的表觀遺傳和治療靶點(diǎn)[30]。

6 河馬（Hippo）通路上轉(zhuǎn)錄協(xié)同激活因子（TAZ）促進(jìn)PC的EMT和進(jìn)展

具有結(jié)構(gòu)域PDZ結(jié)合基的TAZ是Hippo通路的一個(gè)傳感器，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，胰腺腫瘤的TAZ表達(dá)明顯高于正常胰腺組織；進(jìn)一步分析TAZ表達(dá)與組織微陣列臨床病理參數(shù)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)與腫瘤分化呈正相關(guān)；還有，在PC系中，TAZ表達(dá)高于胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞，提示在PC中TAZ的活化促進(jìn)其增殖、遷移、侵襲和EMT[31]。Merlin的表達(dá)抑制導(dǎo)致PC中TAZ的異常表達(dá)和活化。Merlin是Hippo通路上游的正向調(diào)節(jié)因子，而TAZ在PC中的致癌作用是由TEA/ATTS域轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的。

此外，有研究確定了TAZ表達(dá)改變對(duì)PC上皮和（或）間充質(zhì)表型的影響，結(jié)果顯示TAZ的過表達(dá)明顯降低了E?cadherin的表達(dá)，但增加了vimentin（間質(zhì)表達(dá)的標(biāo)志物）的表達(dá)，相反，TAZ的敲除導(dǎo)致了E?cadherin的表達(dá)增加，而vimentin的表達(dá)減少；綜上所述，TAZ作為致癌基因，促進(jìn)PC的EMT和進(jìn)展；因此，TAZ可能是PC有效治療策略的靶點(diǎn)[32]。

7 有轉(zhuǎn)移的PC組織中Farnesoid X受體（FXR）表達(dá)上調(diào)

FXR是由配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族成員組成的，其與視網(wǎng)膜的X受體形成異質(zhì)二聚體。研究發(fā)現(xiàn)，PC中FXR在mRNA和蛋白水平均有上調(diào)，其過度表達(dá)提示患者預(yù)后不良[31]。此外，還發(fā)現(xiàn)FXR與Sp1呈正相關(guān)，兩者高表達(dá)的患者預(yù)后最差，推測(cè)可能是通過觸發(fā)FXR、p38/MAPK和（或）PI3K/AKT信號(hào)和磷酸化Sp1，促進(jìn)PC的發(fā)生、發(fā)展[33]。

8 L1細(xì)胞黏附分子（L1CAM）促進(jìn)PC的侵襲轉(zhuǎn)移

L1CAM是細(xì)胞黏附分子免疫球蛋白超家族中的一員，通常表達(dá)于正常的神經(jīng)組織中。近年來的研究表明，L1CAM在PC細(xì)胞中表達(dá)異常增多，并且可以與α5?integrin結(jié)合，作用于下游TGF?β1/JUK/slug通路，激活下游腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)因子，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的EMT、耐藥性以及異常血管生成等方面的效應(yīng)，從而促進(jìn)PC細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[34]。

9 熱休克蛋白A2（HSPA2）在PC中表達(dá)升高

實(shí)時(shí)定量PCR和Western blot結(jié)果顯示HSPA2 mRNA和蛋白在PC標(biāo)本組中的表達(dá)量均顯著高于癌旁組織。并與PC的分化程度、血管侵犯、TNM分期有顯著相關(guān)性。有研究證實(shí)，低氧誘導(dǎo)因子HIF?1能作為轉(zhuǎn)錄因子與HSPA2轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游的低氧應(yīng)答元件HRE相互作用，從而激活HSPA2基因在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)[35]。HSPA2在PC中高表達(dá)與腫瘤的惡性進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移等行為密切相關(guān)?？赡茉赑C的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[36]。

PC是近幾年惡性腫瘤研究熱點(diǎn)，以上簡(jiǎn)要總結(jié)了PC侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制的主要研究進(jìn)展，主要集中于miRNAs、缺氧、FOXM1等蛋白分子作用于靶基因或相關(guān)信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管生成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞EMT，或者改變腫瘤細(xì)胞代謝從而促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移，但具體機(jī)制仍有待于進(jìn)一步深入研究。