骨髓增生異常綜合征感染原因及治療策略

佟紅艷

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一組具有高度異質(zhì)性、起源于造血干細胞的惡性克隆性腫瘤，臨床表現(xiàn)為一系或多系血細胞減少，隨著病情進展，可出現(xiàn)嚴重的造血功能衰竭或轉(zhuǎn)化為急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）[1]。一般根據(jù)不同危險程度對患者進行分層治療，對于國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）積分≤1分（較低危）的患者主要給予改善血細胞減少的支持治療，在染色體5q缺失（Del 5q）的較低?；颊咧锌梢允褂脕砟嵌劝?；而對于IPSS積分≥1.5分（較高危）的患者，通常選擇一定強度的治療，如低劑量常規(guī)藥物化療、去甲基化藥物阿扎胞苷或地西他濱等；異基因造血干細胞移植（allo?HSCT）仍然是治愈MDS的唯一方法，但僅限于相對年輕的患者[1]。隨著MDS患者的生存時間不斷延長，長期免疫低下的狀態(tài)使其感染風(fēng)險增高。感染是MDS患者治療過程中的主要并發(fā)癥，也是MDS的主要死亡原因。因此，應(yīng)早期識別感染的潛在危險因素，給予合適抗感染治療，以期降低感染的發(fā)生率，提高MDS患者的生存時間。本文就MDS感染原因及治療策略作一評述。

1 流行病學(xué)

美國每年新診斷的MDS患者約3萬例，導(dǎo)致死亡的主要原因依次為感染、出血、疾病進展和AML轉(zhuǎn)化[2]。美國德州大學(xué)MD安德森癌癥中心回顧性分析了273例未治療的MDS患者死亡的原因，其中，感染、轉(zhuǎn)化為AML、出血的比例分別為38%、15%、13%，有40%的感染者死于肺部感染，未找到具體感染部位的患者占感染總數(shù)的25%；肺部感染的患者中只有30%的患者找到微生物學(xué)證據(jù)，其中真菌、細菌、病毒感染的比例分別為58%、25%和17%[3]。國內(nèi)報道，MDS患者的醫(yī)院感染率為50.3%，明顯高于綜合醫(yī)院中一般患者的醫(yī)院感染率（23.3%）[4]。

2 MDS患者感染的高危因素

2.1 中性粒細胞數(shù)量減少和功能異常 長期和重度的中性粒細胞減少是血液疾病患者感染的高危因素。MDS患者在診斷時通常已存在中性粒細胞減少，低危和高?；颊咧行粤＜毎麥p少者分別占15%～20%、70%～80%[5]。其可能機制在不同危險分層患者中是不一樣的，在高危MDS中可能是由于疾病進展導(dǎo)致的細胞分化阻滯、凋亡受阻、AML轉(zhuǎn)化[6]，而在低危MDS中可能是由于造血祖細胞的過度凋亡[7]。值得注意的是，中性粒細胞數(shù)量與感染、死亡的風(fēng)險并不完全相關(guān)，MDS患者的中性粒細胞功能可能存在異常，如顆粒形成不良、髓過氧化物酶活性降低、異常酯酶含量、黏附缺陷和趨化性缺乏等。Fianchi等[8]通過研究發(fā)育不良的中性粒細胞對大腸桿菌、乳酸球菌和白色念珠菌的殺傷力，結(jié)果表明，與健康者的中性粒細胞相比，其抗微生物活性較低，這可能是導(dǎo)致較高致病菌易感性的原因，而與中性粒細胞計數(shù)無關(guān)[8]。

2.2 B淋巴細胞異常 B淋巴細胞的異?？赡軐DS感染造成一定影響。研究發(fā)現(xiàn)，部分MDS患者的B淋巴細胞上缺乏Epstein?Barr病毒（EBV）受體，而EBV受體與補體C3d受體關(guān)系密切，被認為可能代表了一類具有成熟免疫功能的B淋巴細胞群體，其缺乏提示MDS患者缺少這類免疫活性細胞，進而對抗原的抵抗能力減弱。此外，研究發(fā)現(xiàn)許多MDS患者存在免疫球蛋白合成和分泌失衡，例如低丙種球蛋白血癥，約16.67%的MDS[尤其是伴有環(huán)形鐵粒幼細胞性難治性貧血（RAS）]患者血漿免疫球蛋白水平降低[9]。

2.3 T淋巴細胞亞群改變 大多數(shù)MDS患者均有T淋巴細胞減少，主要是輔助性T淋巴細胞數(shù)量的減少。MDS患者CD4+Th1細胞和Th2細胞平衡異常，Th1細胞數(shù)量減少，Th1/Th2比值降低。此外，在MDS患者中存在調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的異常，如高危MDS中Treg數(shù)量減少，而低危MDS中盡管Treg數(shù)量正常，但其存在功能受損[10]。在低危MDS中產(chǎn)生白細胞介素（IL）?17的CD4+T細胞（Th17細胞）數(shù)量高于高危MDS，并且與Treg數(shù)量呈負相關(guān)；Treg抑制效應(yīng)T細胞分泌γ干擾素（IFN?γ），而不改變IL?17的表達；在低危MDS中，IL?2受體和IL?10等多種因子的水平降低[11]。這些T細胞亞群改變可導(dǎo)致機體免疫調(diào)節(jié)障礙、細胞免疫功能受損，從而不能有效行使免疫監(jiān)視功能。

2.4 自然殺傷（NK）細胞異常 NK細胞是細胞免疫中的非特異性成分，其不需抗原刺激，能先于T淋巴細胞直接發(fā)揮殺瘤效應(yīng)，是機體免疫監(jiān)視的第一道防線。研究發(fā)現(xiàn)NK細胞活化性受體NKG2D等表達減少可導(dǎo)致MDS患者NK細胞的細胞溶解功能受損，MDS患者NK細胞的IL?32水平降低亦可能導(dǎo)致NK細胞的細胞毒活性降低[12]。

2.5 鐵過載 正常鐵平衡對于宿主免疫系統(tǒng)的功能至關(guān)重要，可能影響獲得性免疫應(yīng)答。鐵過載在MDS中常見，主要是由于長期紅細胞輸注所致。無效造血亦可導(dǎo)致鐵的腸吸收增加。鐵過載可能通過2種機制增加感染的風(fēng)險，首先可能是通過游離鐵對細菌和真菌生長的直接影響，一些病原體，如小腸耶爾森氏菌、嗜肺軍團菌在鐵過載的宿主中增殖明顯（鐵是其生長必須的營養(yǎng)素），而且鐵過載也損害了宿主的防御；其次，過量的游離鐵可抑制IFN?γ、腫瘤壞死因子（TNF）?α、IL?12形成，促進巨噬細胞、中性粒細胞和T細胞損傷，使機體易于被感染[13]。一項回顧性研究納入了190例allo?HSCT的MDS患者，發(fā)現(xiàn)移植前血清鐵蛋白濃度升高與菌血癥發(fā)生率相關(guān)，鐵過載也與allo?HSCT后侵襲性真菌感染的風(fēng)險增高相關(guān)，并影響預(yù)后[14]。

2.6 MDS治療相關(guān)因素對MDS患者感染的影響 MDS相關(guān)治療可以增加患者感染風(fēng)險，如高劑量常規(guī)藥物化療、去甲基化藥物、來那度胺治療所造成的中性粒細胞減少等，上述均增加了患者的感染風(fēng)險，尤其在allo?HSCT過程中必然存在高感染風(fēng)險。

2.6.1 高劑量化療 由于去甲基化藥物的使用，高劑量化療的使用比十年前明顯減少。但在高危MDS中仍有應(yīng)用，其感染的發(fā)生率與相同年齡的AML患者相比更高，這與嚴重骨髓抑制引起的長期中性粒細胞減少有關(guān)。

2.6.2 去甲基化藥物 在高危MDS患者中進行的幾項大型臨床試驗表明，去甲基化藥物可以改善患者疾病預(yù)后。然而，去甲基化藥物同時也會加重已經(jīng)存在的血細胞減少癥，包括中性粒細胞減少，通常中性粒細胞最低值發(fā)生在每個治療周期的第2～3周，而且多為Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞減少伴發(fā)熱。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)了阿扎胞苷初始劑量與感染風(fēng)險之間的相關(guān)性，與接受75 mg/m2×7 d治療的患者相比，75 mg/m2×5 d的患者感染風(fēng)險更高（34%vs.14.9%，P=0.008），同時血小板計數(shù)小于20×109/L的比例也更高[15]。

2.6.3 來那度胺 來那度胺已被批準在美國等國家用于治療低危MDS和5q?綜合征患者，其主要不良反應(yīng)就是Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞減少癥和血小板減少癥，特別是在低危5q?綜合征患者中發(fā)生率較高[16]。

2.6.4 allo?HSCT allo?HSCT治療MDS患者繼發(fā)感染是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。在一項291例移植患者的回顧性研究中顯示，移植前中性粒細胞減少（＜1.5×109/L）與移植后3年的感染相關(guān)死亡率增加有關(guān)[17]。

2.7 患者自身相關(guān)的危險因素 MDS主要發(fā)生在老年人，大多數(shù)的患者確診時年齡＞60歲，同時發(fā)病率隨著年齡的增長而增加。眾所周知，衰老過程中導(dǎo)致機體相關(guān)生理和形態(tài)學(xué)改變，使患者更容易受到感染，因此年齡也是公認的至關(guān)重要的感染危險因素。年齡相關(guān)感染主要與以下因素有關(guān)：老年人由于唾液量減少，使具有廣譜抗菌活性的物質(zhì)如溶菌酶等減少，進而容易導(dǎo)致口腔念珠菌的生長；老年人免疫功能低下，多存在單核細胞和巨噬細胞的功能缺陷；由于胸腺腺體退化，可導(dǎo)致抗原遞呈細胞如樹突狀細胞等缺乏，引起成熟T細胞記憶能力減退；由于體內(nèi)B細胞的數(shù)量減少，使得免疫球蛋白產(chǎn)生較少，對抗原的抵抗能力減退[18]。此外老年MDS患者往往合并有糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、自身免疫性疾病或者其他惡性腫瘤等疾病，也可增加其感染風(fēng)險[19]。

3 MDS患者感染的預(yù)防和治療

3.1 預(yù)防 在接受支持治療的患者中，感染的風(fēng)險相對較低，但在接受去甲基化藥物、常規(guī)藥物化療或來那度胺治療的患者中，感染風(fēng)險會明顯增高。對MDS患者進行相關(guān)中性粒細胞減少癥和感染風(fēng)險的宣教，使患者及家屬重視手衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生，做好呼吸道、口腔黏膜、皮膚黏膜、消化道及泌尿道的衛(wèi)生防護，可以更好地預(yù)防感染發(fā)生。

3.1.1 粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony?stimulating factor，G?CSF）的使用 研究表明，在MDS患者化療后使用常規(guī)劑量G?CSF能改善30%～70%的患者中性粒細胞減少程度和持續(xù)時間，尤其對于無原始細胞增多和正常核型的患者。進一步研究發(fā)現(xiàn)，G?CSF可恢復(fù)MDS受損中性粒細胞的一些功能，如趨化性和吞噬作用，并可增加髓過氧化物酶顆粒含量，增加單核細胞和粒細胞表面CD11b分子的表達[9]。然而，臨床研究中發(fā)現(xiàn)對粒細胞減少的MDS患者使用G?CSF[劑量范圍：0.5～10 mg/（kg·d）]，在感染率或總生存率上沒有顯示出差異[20]。HOVON試驗比較了高危MDS患者經(jīng)柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷化療后，使用G?CSF和不使用G?CSF對中性粒細胞減少的影響及對感染率以及總體生存的影響，結(jié)果顯示，雖然使用G?CSF的患者中性粒細胞減少的持續(xù)時間顯著減少（從35 d減少到23 d），但對感染率和總體生存率沒有顯著影響[21]。在低危MDS和5q?綜合征患者中使用來那度胺可能會導(dǎo)致嚴重的中性粒細胞減少，為了避免潛在的致命性感染，有專家建議當(dāng)中性粒細胞計數(shù)低于1×109/L時使用G?CSF，可以避免因感染導(dǎo)致來那度胺減量，進而保證來那度胺的療效[22]。

值得注意的是，無論是否接受細胞毒藥物治療的中性粒細胞減少的MDS患者，各指南均沒有明確建議使用G?CSF作為常規(guī)感染預(yù)防用藥，尤其是在高危患者中G?CSF可能會增加向AML進展的風(fēng)險。因此，是否使用G?CSF要綜合考慮患者狀態(tài)及感染的潛在風(fēng)險強度。

3.1.2 預(yù)防性抗菌治療 對于接受細胞毒藥物（如去甲基化藥物或者化療）的MDS患者是否使用抗生素預(yù)防尚無定論。一項回顧性研究表明，預(yù)防性使用抗生素能減少地西他濱治療后MDS患者的反復(fù)發(fā)熱[23]。然而預(yù)防性使用抗生素會增加細菌耐藥性的風(fēng)險和未來新型抗菌藥物供應(yīng)減少的風(fēng)險，因此需要前瞻性臨床研究以明確預(yù)防性使用抗生素的利弊。

3.1.3 預(yù)防性抗真菌治療 一項前瞻性研究表明，在接受類似AML化療方案的MDS患者中，602例患者化療導(dǎo)致的嚴重中性粒細胞減少的平均持續(xù)時間為24 d，與伊曲康唑或氟康唑相比，預(yù)防性使用泊沙康唑顯著降低了侵襲性真菌感染發(fā)生的風(fēng)險[24]。迄今為止，大多數(shù)高危MDS患者在去甲基化藥物治療時是否需要預(yù)防性抗真菌治療還不確定。鑒于目前研究顯示MDS患者中侵襲性真菌感染發(fā)生率通常為2%左右[25]，低于初級預(yù)防所要求的發(fā)生率（5%）[26]，因此不建議初級預(yù)防性使用抗真菌治療。由于MDS患者可能有較長的粒缺期，因而需要相對長時間的預(yù)防性抗真菌治療，這可能會導(dǎo)致抗真菌藥物如三唑類藥物獲得性耐藥風(fēng)險增加，因此，目前尚不推薦在接受地西他濱治療的MDS患者中使用三唑類抗真菌藥物進行預(yù)防治療。

3.2 祛鐵治療 以往針對鐵過載所導(dǎo)致的器官功能損害如肝臟和心臟功能損害，推薦使用鐵鰲合劑，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)其還可能降低感染的風(fēng)險。但在評估地拉羅司聯(lián)合脂質(zhì)體兩性霉素B治療毛霉菌病的隨機臨床試驗中未能顯示出臨床獲益[27]。因此，鐵鰲合劑是否能夠降低感染的風(fēng)險尚需進一步明確。

3.3 抗感染治療 當(dāng)患者出現(xiàn)發(fā)熱時，應(yīng)盡早送檢標本培養(yǎng)，積極尋找病原菌，對于年齡較大的發(fā)熱伴中性粒細胞減少患者，需盡快入院治療，以避免出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。在完善患者感染危險度分層和耐藥評估后立即予以經(jīng)驗性抗菌治療。初始經(jīng)驗性抗菌治療目的主要在于減少感染所致的嚴重并發(fā)癥和降低病死率，其原則是覆蓋可導(dǎo)致嚴重并發(fā)癥或威脅生命的最常見和毒力強的病原菌，直到獲得準確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果。有效的經(jīng)驗性抗菌藥物治療需要綜合評估患者（危險度分層、感染部位、臟器功能、耐藥危險因素）、病原菌（當(dāng)?shù)匾约氨締挝?科室的流行病學(xué)和耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)）以及抗菌藥物本身（廣譜、藥物代謝動力學(xué)/藥物效應(yīng)動力學(xué)、不良反應(yīng)等）等多方面因素，選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性且安全性良好的廣譜抗菌藥物，并需注意與治療原發(fā)病藥物（如造血系統(tǒng)腫瘤的化療藥物、免疫抑制劑等）之間是否存在不良反應(yīng)的疊加[28]。MDS患者感染常見病原菌通常為腸桿菌和凝固酶陰性葡萄球菌等，應(yīng)在當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)數(shù)據(jù)和臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上，制定個體化抗感染治療方案[29]。根據(jù)2016年中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南，以下特定情形，初始經(jīng)驗性用藥應(yīng)選擇聯(lián)合用藥方案，即覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物，同時聯(lián)合抗革蘭陽性菌藥物：（1）血液動力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴重血流感染證據(jù)。（2）X線或CT影像學(xué)確診的肺炎。（3）在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗結(jié)果報告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性菌。（4）臨床疑有導(dǎo)管相關(guān)嚴重感染（例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時出現(xiàn)寒顫以及導(dǎo)管穿刺部位蜂窩織炎、導(dǎo)管血培養(yǎng)陽性結(jié)果出現(xiàn)時間早于外周血標本）。（5）任何部位的皮膚或軟組織感染。（6）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植。（7）預(yù)防性應(yīng)用氟喹諾酮類藥物或經(jīng)驗性應(yīng)用頭孢他啶時出現(xiàn)嚴重黏膜炎[28]。在接受經(jīng)驗性抗菌藥物治療后，應(yīng)根據(jù)危險分層、確診的病原菌和患者對初始治療的反應(yīng)等綜合判斷，不斷調(diào)整后續(xù)抗菌治療方案。正在接受經(jīng)驗性口服或靜脈治療的低危門診患者，如果其發(fā)熱和臨床癥狀在48 h內(nèi)無好轉(zhuǎn)，應(yīng)住院重新評估并開始靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療。對于明確病原菌的患者，可根據(jù)藥敏結(jié)果采用窄譜抗生素治療；檢出細菌如為耐藥菌，需盡早給予替加環(huán)素、多黏菌素、達托霉素等抗多重耐藥菌的抗生素。對于未能明確病原菌的患者或者抗菌藥物治療無效時，應(yīng)考慮真菌和其他病原菌感染的可能性。對于真菌感染可參照血液病患者的真菌診治指南盡早治療，對于其他病原菌如結(jié)核和非結(jié)核分枝桿菌，目前在MDS患者中也有報道，而且國內(nèi)結(jié)核桿菌感染的流行率高于其他國家和地區(qū)[30]，需要引起重視。但由于結(jié)核桿菌感染有時難以診斷，在患者伴有肺炎或淋巴結(jié)腫大時，并處于結(jié)核病多發(fā)區(qū)域時，應(yīng)定期復(fù)查，密切監(jiān)測，必要時行活檢和診斷性抗結(jié)核治療。在抗感染治療同時應(yīng)及時使用G?CSF，從而盡量縮短粒缺時間，降低感染程度。當(dāng)感染的所有癥狀和體征消失、血培養(yǎng)結(jié)果陰性，血細胞特別是中性粒細胞恢復(fù)至0.5×109/L時可考慮停用抗菌藥物。

4 總結(jié)與展望

MDS患者感染的主要因素是中性粒細胞減少，此外淋巴細胞亞群平衡異常、鐵過載、患者高齡、合并癥等因素會增加其感染風(fēng)險。在使用細胞毒藥物時，治療相關(guān)感染風(fēng)險增加，必須對患者感染風(fēng)險進行評估，以期早期識別潛在的危險因素，給予早期預(yù)防及合適的抗感染治療，從而提高患者療效及生存質(zhì)量。鑒于目前流行病學(xué)和感染相關(guān)危險因素的數(shù)據(jù)有限，對于MDS患者最佳的抗感染治療策略，無法給出精確定論，尤其是預(yù)防性的抗真菌治療，迫切需要更多的流行病學(xué)數(shù)據(jù)和應(yīng)對感染并發(fā)癥的相關(guān)研究，以便制定預(yù)防MDS患者感染的最佳策略。