從傳統(tǒng)他汀及其聯(lián)合治療看調(diào)脂治療的臨床獲益

馮娜娜，王作蘭，車京津△

動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerostic cardiovascular diseases，ASCVD）是全球范圍內(nèi)主要的疾病負擔，亦是患者死亡的主要原因［1］。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平是動脈粥樣硬化（AS）進展過程中最為重要的可控危險因素［2］，且降低LDL-C水平帶來的ASCVD一級預(yù)防和二級預(yù)防的益處也被越來越多的臨床研究證實［3］。然而，一項關(guān)于德國人群應(yīng)用他汀調(diào)脂治療的研究顯示，ASCVD患者中43.6%目前接受他汀調(diào)脂治療；其中39.8%接受低至中等強度他汀治療，3.8%接受高強度他汀治療；非ASCVD患者中21.9%接受他汀調(diào)脂治療；其中20.6%接受低至中等強度他汀治療，1.3%接受高強度他汀治療［4］。目前廣泛應(yīng)用于臨床的調(diào)脂藥物能達到的最大的LDL-C水平的降幅為50%～70%［5］。同時部分LDL-C達到指南推薦水平的患者仍存在再發(fā)心血管事件的危險，即心血管剩余風(fēng)險［6］?；谡{(diào)脂治療應(yīng)用人群并未達標及心血管剩余風(fēng)險的存在，本文系統(tǒng)分析傳統(tǒng)他汀及其聯(lián)合其他治療對LDL-C的影響，進一步闡述ASCVD患者從調(diào)脂治療的臨床獲益。

1 傳統(tǒng)他汀調(diào)脂治療降低LDL-C水平的幅度及心血管獲益

目前臨床上調(diào)脂藥物的種類繁多，包括貝特類、他汀類、膽汁酸螯合劑和煙酸及其衍生物，此外還有彈性酶、普羅布考、泛硫乙胺、魚油制劑等。他汀類是唯一一種在降脂的同時又可降低ASCVD發(fā)病風(fēng)險的藥物［7］。他汀類調(diào)脂治療可使ASCVD患者10年內(nèi)主要終點事件（心絞痛、心肌梗死、卒中或一過性腦缺血發(fā)作等）的發(fā)生率降低至少10%。在ASCVD的臨床預(yù)防方面，已公布的幾項大型研究，如納入既往有心肌梗死病史患者的4S研究、Ideal研究，納入急性冠脈綜合征患者的MIRACL研究、PROVE-IT研究，納入冠心病患者的ALIANCE研究及TNT研究，甚至有關(guān)ASCVD一級預(yù)防的JUPITER研究等，均系統(tǒng)地闡述了他汀類藥物降低LDL-C水平的同時給ASCVD患者帶來的臨床獲益。

1994年的4S研究，納入了4 444例心絞痛或陳舊性心肌梗死且血清膽固醇水平為5.5～8.0 mmol/L的患者，比較了辛伐他汀與安慰劑對冠心病死亡率及發(fā)病率的影響［8］。經(jīng)過5.4年的隨訪，辛伐他汀使LDL-C水平降低35%，全因死亡的風(fēng)險降低30%（P=0.000 3），其中冠心病死亡風(fēng)險降低42%，而非心血管疾病死亡風(fēng)險降低34%（P＜0.000 01），行血管重建術(shù)風(fēng)險降低37%（P＜0.000 01）。這項研究首次證實他汀類藥物降低膽固醇水平的同時可減少不良心血管事件的發(fā)生，并降低冠心病患者的全因死亡率，開啟了ASCVD治療的新篇章。針對穩(wěn)定型冠心病強化他汀調(diào)脂治療的Ideal研究［9］，將有急性心肌梗死病史的患者隨機分為辛伐他汀組（20 mg/d）和阿托伐他汀組（80 mg/d），平均隨訪4.8年后發(fā)現(xiàn)，2組LDL-C平均水平分別為2.7 mmol/L及2.1 mmol/L，同時阿托伐他汀組非致死性心肌梗死的發(fā)生率顯著降低，但并未減少主要不良心血管事件的發(fā)生。

在針對急性冠脈綜合征患者的強化他汀調(diào)脂研究中，MIRACL研究［10］顯示，應(yīng)用阿托伐他汀強化治療4個月后患者心血管事件發(fā)生率較應(yīng)用安慰劑下降 16%。PROVE-IT研究［11］納入了 4 162例10 d內(nèi)因急性冠脈綜合征住院的患者，其中心肌梗死患者占71%，試驗組應(yīng)用強化他汀治療（阿托伐他汀80 mg/d），對照組應(yīng)用中等強度他汀治療（普伐他汀40 mg/d），隨訪2年后，強化他汀組LDL-C水平較對照組進一步下降0.86 mmol/L（P＜0.001），主要終點事件風(fēng)險比下降16%。此外，強化他汀組治療早期即可獲益，在應(yīng)用30 d時LDL-C水平便明顯下降，且心血管風(fēng)險比下降17%?？梢娊邮軓娀≈委煹募毙怨诿}綜合征患者較穩(wěn)定型冠心病患者在主要不良心血管事件方面的獲益出現(xiàn)得更早且更顯著。

在一級預(yù)防方面，JUPITER研究［12］總共納入了17 802例健康成人，入選時LDL-C＜3.4 mmol/L且高敏C反應(yīng)蛋白＞2 mg/L，隨機分為瑞舒伐他汀組（20 mg/d）和安慰劑組，對比主要終點事件（心肌梗死、卒中、冠狀動脈再灌注、因不穩(wěn)定型心絞痛住院及心血管死亡）的發(fā)生率，隨訪1.9年后，瑞舒伐他汀組LDL-C水平較安慰劑組下降50%，高敏C反應(yīng)蛋白下降37%，主要復(fù)合終點事件發(fā)生率下降44%（P＜0.000 01），主要心血管事件（心肌梗死、卒中或死亡）發(fā)生率下降47%（P＜0.000 01），全因死亡率下降20%（P=0.02）。

比較上述研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，他汀類調(diào)脂藥物降低LDL-C水平的作用依然存在局限。強化他汀治療，即阿托伐他汀40～80 mg/d或瑞舒伐他汀20～40 mg/d，可使LDL-C水平下降≥50%；中等強度的他汀治療，即阿托伐他汀10～20 mg/d或者瑞舒伐他汀5～10 mg/d，可使 LDL-C 水平下降 30%～50%［13］。ALIANCE 研究［14］證實，阿托伐他?。?0.5 mg/d）組較常規(guī)治療組（應(yīng)用適合患者的藥物）冠心病患者非致死性心肌梗死發(fā)生率降低47%，LDL-C水平下降34.3%。TNT研究［15］納入了 10 001例患者，比較了不同強度阿托伐他汀的降脂療效及臨床獲益，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高強度他汀組（80 mg/d）較低強度他汀組（10 mg/d）LDL-C水平下降24%，主要終點事件（心血管死亡、非急性致命性心肌梗死、心臟驟停后復(fù)蘇及卒中）發(fā)生率下降22%（P＜0.001）。上述結(jié)果顯示，LDL-C水平越低，心血管事件的發(fā)生風(fēng)險越低，因此推測達到更低的LDL-C水平，依然有可能進一步使ASCVD患者獲益。然而，任何一種他汀類藥物劑量倍增時，LDL-C水平進一步降低的幅度僅約6%，即所謂的“他汀 6%原則”［16］。于是，在他汀類藥物降低LDL-C水平的作用遇到瓶頸時，聯(lián)合其他降脂藥物成為進一步的措施。

2 傳統(tǒng)他汀聯(lián)合治療降低LDL-C水平的幅度及心血管獲益

他汀類藥物應(yīng)用于臨床之前，其他調(diào)脂藥物如貝特類及膽酸類，由于降低膽固醇的效果不足，并未顯示出對ASCVD一級和二級預(yù)防的獲益。以他汀為基礎(chǔ)的聯(lián)合調(diào)脂治療為LDL-C水平的降低帶來了新的前景，如與煙酸、膽汁酸螯合劑及與依折麥布聯(lián)用等。Boden 等［17］研究顯示，對 LDL-C＜1.81 mmol/L的冠心病患者，他汀類藥物聯(lián)合煙酸并無臨床獲益。Monroe等［18］則認為低強度他汀聯(lián)合膽汁酸螯合劑，可進一步使LDL-C水平下降14%，然而無相關(guān)研究顯示CVD的臨床獲益（死亡、急性冠脈事件和血管重建術(shù)）。一項納入15項隨機對照試驗的薈萃分析顯示，甾烷醇或固醇豐富的飲食聯(lián)合他汀較單獨應(yīng)用他汀可使LDL-C水平進一步降低約0.30（95%CI：0.35～0.25）mmol/L［19］，然而心血管結(jié)局需要進一步研究。

他汀類聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑如依折麥布的療效如何？著名的IMPROVE-IT研究［20］探討了此問題。IMPROVE-IT研究是一項雙盲隨機對照研究，納入了18 144例10 d內(nèi)因急性冠脈綜合征住院的患者，且接受調(diào)脂治療的患者LDL-C水平在1.3～2.6 mmol/L，未接受調(diào)脂治療的患者LDL-C水平在1.3～3.2 mmol/L；患者隨機分為試驗組（辛伐他汀40 mg/d聯(lián)合依折麥布10 mg/d）和對照組（辛伐他汀40 mg/d聯(lián)合安慰劑），試驗組78.7%的患者有心梗病史，對照組為79.3%，研究主要終點事件為心血管死亡、非致命性心肌梗死、需再住院治療的不穩(wěn)定心絞痛、冠脈血管再灌注（隨機入組30 d后）或非致命性卒中，結(jié)果顯示，試驗組LDL-C水平較對照組下降0.41 mmol/L，主要終點事件風(fēng)險降低 6.4%（P=0.016），由此可見他汀聯(lián)合依折麥布有良好的臨床獲益；經(jīng)過平均6年的隨訪，試驗組較對照組LDLC水平下降24%，使LDL-C水平下降至1.39 mmol/L，這一研究代表了目前以他汀為基礎(chǔ)的調(diào)脂治療所能達到的較大降脂幅度。因此2016歐洲血脂異常管理指南［2］推薦患者應(yīng)用最大他汀耐受劑量后仍未達到LDL-C靶目標，或患者無法耐受他汀類藥物，或存在他汀類藥物禁忌時，可應(yīng)用依折麥布聯(lián)合他汀作為二線調(diào)脂治療方案。

3 新型他汀聯(lián)合治療：他汀聯(lián)合枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶9（PCSK9）抑制劑降低LDL-C水平的幅度及心血管獲益

2003 年，遺傳流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了與常染色體顯性遺傳性高膽固醇血癥（ADH）相關(guān)的第3個突變基因PCSK9（其他2個為LDL-C受體和載脂蛋白B），該基因位于染色體1p32，編碼PCSK9基因的2個外顯子位點突變（625T-A、890T-C）可導(dǎo)致ADH［21］。PCSK9 可與 LDL-C 受體結(jié)合，促使后者在溶酶體中降解。這一作用可致肝細胞表面LDLC受體數(shù)量減少，從而減少肝細胞對循環(huán)LDL-C的攝取，使血漿LDL-C水平升高［5］。因此，在后續(xù)的藥物研發(fā)中人們試圖尋找高效、安全的藥物來抑制PCSK9。

PCSK9抑制劑的誕生是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的巨大成功。Evolocumab（AMG145）是人單克隆免疫球蛋白G2，可與PCSK-9特異結(jié)合，抑制其與細胞表面LDL-C受體的結(jié)合，從而減少了LDL-C受體的降解，使其在肝細胞表面停留的時間延長及活性增加，進而增加對循環(huán)血中LDL-C的攝取，因此顯著降低血漿LDL-C水平。既往Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗表明，基于現(xiàn)有的調(diào)脂方案，Evolocumab可進一步使LDL-C降低55%～65%［22-24］。GAUSS-2 研究［25］納入了無法耐受他汀類藥物治療的人群，結(jié)果顯示Evolocumab使LDL-C水平下降53%～56%，而依折麥布使LDL-C水平下降 37%～39%。LAPLACE-2 研究［26］納入了1 896例高膽固醇血癥和混合型血脂異常的患者，研究發(fā)現(xiàn)，對于接受中等強度他汀類（阿托伐他汀10 mg/d，辛伐他汀40 mg/d或瑞舒伐他汀5 mg/d）藥物治療的患者，聯(lián)合應(yīng)用Evolocumab（140 mg/2周或420 mg/月）治療 12周后 LDL-C水平下降至 1～1.26 mmol/L，較基線水平下降了 59%～66%。RUTHERFORD-2 研究［27］納入了 329 例患者，結(jié)果提示，聯(lián)合應(yīng)用Evolucumab可使LDL-C水平下降60%。亦有綜述及薈萃分析顯示，PCSK9抑制劑治療高膽固醇血癥有廣泛的應(yīng)用前景，可降低LDL-C達 50%～60%［28-29］。PCSK9抑制劑降低 LDL-C 的作用超出臨床預(yù)期，然而是否可以帶來心血管獲益，由于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗入選的研究對象均為低危者，心血管事件發(fā)生人次較低（不足100例），故并未能給出答案。

FOURIER研究是全球第一項針對PCSK9抑制劑的以臨床事件為終點的隨機對照研究。該研究納入 LDL-C≥1.81 mmol/L 或非 HDL-C≥2.58 mmol/L，且合并心血管疾病高危因素的冠心病患者共27 564例，研究計劃隨訪4年，由于心血管事件發(fā)生率在隨訪2年時已達到50%，因此提前終止。FOURIER研究隨機分為試驗組和對照組，試驗組應(yīng)用Evolocumab 140 mg/2周或420 mg/月皮下注射，對照組為皮下注射安慰劑，主要效應(yīng)終點設(shè)定為主要心血管不良事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定型心絞痛住院率或冠脈再灌注等復(fù)合終點），次要終點事件包含三項，即心血管死亡、心肌梗死及卒中等的復(fù)合終點，結(jié)果顯示，在治療4周后Evolocumab組的LDL-C水平即顯著低于對照組，而且LDL-C的下降隨時間有累積效應(yīng)；隨訪48周時，Evolocumab組LDL-C平均水平從2.4 mmol/L下降至 0.78 mmol/L，較基線水平下降 59%；接受Evolocumab治療1年后，患者主要終點事件發(fā)生率較對照組下降12%，且此獲益亦存在累積效應(yīng)，2年下降19%，次要終點事件發(fā)生率的下降分別為16%及25%。FOURIER研究終止時主要終點事件發(fā)生率下降15%，次要終點事件發(fā)生率顯著下降20%（HR=0.80，P＜0.001），其中心肌梗死發(fā)生風(fēng)險下降27%（HR=0.73，P＜0.001）。由此可見，Evolocumab獲益主要來源于硬終點，如心肌梗死、卒中及再血管化，而對不穩(wěn)定型心絞痛及心衰惡化住院、心血管死亡及全因死亡無觀察性療效。

綜上所述，他汀調(diào)脂治療研究中LDL-C水平的下降程度與臨床獲益呈顯著正相關(guān)。積極降低LDL-C水平，不僅對再發(fā)心肌缺血有意義，如心肌梗死、再血管化及心血管死亡，亦能減少全因死亡的發(fā)生。2016歐洲血脂異常管理指南［2］進一步肯定了LDL-C是調(diào)脂的核心靶標，并根據(jù)危險分層細化了目標值，同時更加強調(diào)了極高?；颊週DL-C“低一點好一點”的管理理念。因此，積極并廣泛應(yīng)用調(diào)脂治療，不僅針對ASCVD高?；颊?，亦針對健康人群，普及降脂治療的意義并靈活運用他汀及其聯(lián)合治療，擴大降脂治療人群及不同降脂方案的應(yīng)用，將對人群心血管事件及死亡率帶來更多獲益。

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