慢性阻塞性肺疾病和心臟性猝死相關(guān)性的研究進展

賈心樂，魏孟嚴，王翠華，鄭明奇

心血管病是人類死亡的首要原因［1-4］。大約一半的心血管死亡是心臟性猝死（SCD）。SCD突然出現(xiàn)并且難以預(yù)料，經(jīng)常為心臟病的首要表現(xiàn)［5-6］。目前研究廣泛認為，大部分SCD由室性心律失常所導(dǎo)致［7］，然而在最近的幾年里，研究人員發(fā)現(xiàn)無脈性電活動（PEA）和心臟停搏導(dǎo)致的SCD所占比例逐漸增加［8］，這可能與冠心病診療的進步和埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）植入的增多有關(guān)［9］。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球人類死亡的第三大原因［4］。持續(xù)性氣流受限是COPD的標志。進行性氣流受限與氣道、肺組織的局部慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)［10］，但在一小部分COPD患者中，提示全身炎癥反應(yīng)的生物指標也是升高的，如纖維蛋白原和C反應(yīng)蛋白［11-13］。COPD和心血管病顯著相關(guān)，有研究表明COPD患者中普遍存在心電圖異常，如束支傳導(dǎo)阻滯和電軸偏位［14］。COPD患者較普通人群具有更高的心血管病發(fā)生率和病死率，并且半數(shù)COPD患者的死亡是由心血管病導(dǎo)致的［15］。COPD和心血管病相關(guān)提示COPD與SCD相關(guān)。此外，COPD可以導(dǎo)致呼吸驟停，呼吸驟?？梢詫?dǎo)致PEA和心臟停搏，最終發(fā)展為SCD，研究人員發(fā)現(xiàn)心房顫動合并COPD的患者較之不合并COPD的患者SCD風(fēng)險明顯增高［16］。目前在人群中精準預(yù)測SCD仍舊十分困難，因為大部分SCD發(fā)生在心血管病風(fēng)險較低的人群中［6］。因此，通過研究COPD與SCD的相關(guān)性，可能會對SCD的風(fēng)險評估有指導(dǎo)作用。本文旨在對兩者相關(guān)性的研究進展作一綜述。

1 COPD與惡性室性心律失常及心臟停搏的相關(guān)性

30%～70% 的 SCD 源于室速、室顫［8-9］?；诖?，COPD和惡性室性心律失常的相關(guān)性可以看作COPD和SCD的相關(guān)性。一項包含70例COPD患者因急性呼吸衰竭入院的研究顯示，15例（21.4%）發(fā)展為心搏驟停（包含室顫和心臟停搏），4例（5.7%）發(fā)展為室速［17］。一項針對院外心搏驟停（OHCA）但是復(fù)蘇成功的患者進行的現(xiàn)況研究發(fā)現(xiàn)，由心臟原因?qū)е碌腛HCA，48%的患者為室速、室顫，50%為PEA或心臟停搏，然而COPD導(dǎo)致的OHCA，8%的患者為室速、室顫，PEA和心臟停搏占88%［18］。提示COPD患者中出現(xiàn)PEA或心臟停搏較之室速、室顫可能性更大［17-18］。此外，在排除心血管風(fēng)險因素后，病情穩(wěn)定的COPD患者的動態(tài)心電圖（holter）中持續(xù)性室速并沒有顯著增加［19］。在非ST段抬高型心肌梗死患者中，COPD與室速、室顫的相關(guān)性似乎更加密切——在26 416例該類患者中，具有 COPD 病史和室速（HR=1.9，95%CI：1.1～3.1）、室顫（HR=2.5，95%CI：1.6～4.1）的風(fēng)險顯著相關(guān)［20］。同時，伴有室速或室顫的OHCA患者復(fù)蘇成功后，合并COPD的患者30 d生存率顯著降低［21］。在惡性室性心律失常與COPD的相關(guān)性研究中，植入ICD的患者是一個特殊的群組，這些患者受到ICD的適當電擊就意味著發(fā)生了室性心律失常。一項隊列研究（n=628）表明COPD是ICD適當電擊次數(shù)增加的影響因素［22］。另一項隊列研究（n=202）同樣得出COPD和ICD電擊具有相關(guān)性的結(jié)論，但是這項研究沒有區(qū)分適當與非適當?shù)腎CD電擊［23］。

2 COPD與SCD心電圖標志的相關(guān)性

2.1 QT（QTc）間期

2.1.1 QT（QTc）間期延長 一項包括了 246例COPD患者的研究表明，QTc延長和病死率風(fēng)險的增高相關(guān)［24］。目前有關(guān)COPD和QTc關(guān)系的研究結(jié)果并不一致，Sievi等［25］（n=64）和 Tukek 等［26］（n=73）研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，COPD病例組QTc間期顯著延長，但是 Lahousse 等［27］（n=11 856，比較1 615例COPD患者和其他處于基線的參與者）的研究和 Zupanic 等［28］（n=62）的研究并未發(fā)現(xiàn) COPD 組與對照組患者心電圖的QTc間期有明顯差異。然而，Lahousse等［27］的研究僅僅比較了COPD患者與其他處于基線無COPD的參與者的QTc間期的中位數(shù)，并且Zupanic等［28］的研究因排除了較多心律失常的COPD患者，很可能說服力不夠。Yildiz等［29］的研究測量的是holter未經(jīng)校正的最大QT間期，該研究發(fā)現(xiàn)，與無COPD的被研究者相比，COPD患者的holter中未校正的最大QT間期顯著延長。

2.1.2 短QT間期（≤300 ms） 一項大型現(xiàn)況調(diào)查采用凱薩醫(yī)療中心數(shù)據(jù)庫中北加州1995年1月1日—2008年6月30日約170萬參與者的6 547 785份心電圖發(fā)現(xiàn)，雖然QT間期縮短是罕見的（2.7/10萬例），但是其和 COPD 顯著相關(guān)（OR=2.4，95%CI：1.3～3.5）。同時，通過對這項研究的隨訪（中位隨訪時間為8.3年）得出，相較于QTc間期正常的參與者，短QTc間期參與者的病死率明顯升高，是前者的 2.6 倍［30］。

2.2 心率變異性 在評估了QTc間期后，Tukek等［26］、Zupanic 等［28］、Yildiz 等［29］繼續(xù)對心率變異性進行了分析，研究表明，與無COPD的患者相比，COPD患者的心率變異性明顯下降。降低的心率變異性意味著交感神經(jīng)緊張的增加和迷走神經(jīng)緊張的減少，這可能是COPD導(dǎo)致SCD風(fēng)險增加的一條途徑［31］。

2.3 QT離散度（QTd） QTd是指心電圖的任何導(dǎo)聯(lián)最長和最短QT間期的差值，其地位目前存在爭議，因其受電解質(zhì)及自主神經(jīng)影響較大，仍有一部分學(xué)者對此持否定態(tài)度，因此并不是一項成熟的預(yù)測室性心律失常的標志［32-33］，但仍有研究分析了這一標志。在Sievi等［25］的研究中，較之無COPD的患者，COPD患者的QTd沒有顯著升高，但是在Tukek等［26］、Yildiz等［29］的研究中 COPD 患者的 QTd 則顯著增高。在Zulli等［24］的研究中，QTd的增加與患者的死亡風(fēng)險增加有關(guān)。

3 COPD與SCD潛在的相關(guān)因素

3.1 性別差異 有3項研究分析了性別因素在COPD和室速或室顫以及COPD和SCD相關(guān)性中可能的影響作用。首先，一項包含69例COPD患者holter結(jié)果的現(xiàn)況研究表明，男性較女性更易于出現(xiàn)室速［34］。相反，在一項針對心搏驟?；颊撸╪=1 568）的研究顯示，伴或不伴COPD（或哮喘）患者的心搏驟停風(fēng)險無性別差異［35］。然而，Lahousse 等［27］對13 471例社區(qū)參與者的研究表明，合并COPD的男性患者更易于出現(xiàn)SCD，但是該研究同時表明，較之無COPD反復(fù)加重的患者，COPD反復(fù)加重帶來的SCD 風(fēng)險，女性（HR=3.5，95%CI：1.8～6.8）較男性（HR=3.1，95%CI：1.7～5.5）輕度增高，當限制參與者為停經(jīng)的女性時，其風(fēng)險較之更高，因此研究者提出COPD加重時心搏驟?？赡芘c應(yīng)激性心肌病有關(guān)。

3.2 吸煙 一項研究（n=7 441）表明，無論是在吸煙者還是非吸煙者中，較低的一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）均與 SCD 相關(guān)［11］。同時 Lahousse等［27］根據(jù)這一研究論證了 COPD與SCD的相關(guān)性和吸煙行為是相互獨立的。此外，一項關(guān)于植入ICD患者的隊列研究表明，吸煙也不是ICD電擊的顯著影響因素［23］。這些研究均表明COPD與SCD的相關(guān)性與吸煙是相互獨立的。

3.3 高血壓和SCD發(fā)生的時間 有研究表明，相比收入ICU血壓正常的急性心肌梗死患者，伴有高血壓的急性心肌梗死患者中合并COPD的比例更高，但是他們出現(xiàn)室顫的可能性更小。此外，相比白天，夜間因OHCA入院的患者中合并COPD的比例更高，并且其 1 年生存率更低［36］。Lahousse 等［27］研究表明，與不合并COPD的SCD夜間發(fā)生率相比，合并COPD時，SCD夜間發(fā)生率更高（36%vs.53%）。在睡眠過程中，增多的室性異常事件可能是空氣流通減少導(dǎo)致的，是對高碳酸血癥的反應(yīng)［37-38］。

3.4 改善呼吸癥狀的藥物 Warnier等［39］的研究表明，應(yīng)用吸入的短效β受體激動劑（SABA）和膽堿能受體阻斷劑（這項研究沒有區(qū)分是否是長效或者短效的膽堿能受體阻斷劑）與室顫相關(guān)的心搏驟停有關(guān)，在校正了心血管疾病的變量因素后，SABA的OR為 3.9（95%CI：1.7～8.8），膽堿能受體阻斷劑OR為 2.7（95%CI：1.5～4.8），吸入的激素和心搏驟停無關(guān)。然而，在COPD加重或由于更嚴重的COPD而增加藥物用量可能是SCD風(fēng)險增加（應(yīng)用SABA和膽堿能受體阻斷劑的人群）的混雜因素［40］。相反，其他兩項研究表明，改善呼吸癥狀的藥物對COPD患者SCD的風(fēng)險無明顯影響。首先，一項納入19 545例患者的Meta分析表明，應(yīng)用長效膽堿能受體阻斷劑并沒有增加室速或室顫的風(fēng)險［41］，然而此項Meta分析僅包含5例致命室速或室顫患者，所以認為這一終點欠缺說服力。在COPD患者的臨床試驗中，篩選的通常是病情相對穩(wěn)定的患者，且這些患者不伴有顯著的心血管合并癥，這些可能是導(dǎo)致室速或室顫事件的發(fā)生率較低的原因［42］。另一項研究表明，應(yīng)用擬交感神經(jīng)藥物對COPD患者發(fā)生SCD的風(fēng)險無明顯影響［27］，但是該研究沒有考慮用藥的時間和劑量。

3.5 COPD加重 在Lahousse等［27］的研究中，長期反復(fù)加重的COPD患者具有較高的SCD發(fā)生風(fēng)險（HR=3.2，95%CI：2.1～5.0）。但是該研究表明 COPD加重僅僅導(dǎo)致了那些全身炎癥反應(yīng)指標升高患者的SCD風(fēng)險的增加，從而將COPD加重與SCD通過全身炎癥反應(yīng)指標間接聯(lián)系起來。因此，COPD的加重是SCD風(fēng)險的重要相關(guān)因素。

4 小結(jié)與展望

總之，越來越多的證據(jù)將COPD與發(fā)生SCD風(fēng)險的增加聯(lián)系起來。心臟停搏和PEA導(dǎo)致的COPD相關(guān)的死亡較室速或室顫更加普遍，尚需進一步的調(diào)查去解釋其相關(guān)的潛在機制。未來，QT間期變異性研究、組織缺氧研究、基因研究和藥物流行病學(xué)研究將具有廣闊的前景。

［1］Leening M，Siregar S，Vaartjes I，et al.Heart disease in the Netherlands：a quantitative update［J］.Neth Hear J，2014，22（1）：3-10.doi：10.1007/s12471-013-0504-x.

［2］Niemeijer M，van den Berg M，Leening M，et al.Declining incidence of sudden cardiac death from 1990-2010 in a general middle-aged and elderly population：The Rotterdam Study［J］.Heart Rhythm，2015，12：123-129.doi：10.1016/j.hrthm.2014.09.054.

［3］Nichols M，Townsend N，Scarborough P，et al.Trends in agespecific coronary heart disease mortality in the European Union over three decades：1980-2009［J］.Eur Heart J，2013，34（39）：3017-3027.doi：10.1093/eurheartj/eht159.

［4］Lozano R，Naghavi M，F(xiàn)oreman K，et al.Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010［J］.Lancet，2012，380（9859）：2095-2128.doi：10.1016/S0140-6736（12）61728-0.

［5］Myerburg RJ.Sudden cardiac death：exploring the limits of our knowledge［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，2001，12（3）：369-381.

［6］Wellens H，Schwartz P，Lindemans F，et al.Risk stratification for sudden cardiac death：current status and challenges for the future［J］.Eur Heart J，2014，35（25）：1642.

［7］Zipes D，Wellens HJ.Sudden cardiac death［J］.Circulation，1998，98（21）：2334-2351.

［8］Girotra S，Nallamothu BK，Spertus JA，et al.Trends in survival after in-hospital cardiac arrest［J］.N Engl J Med，2012，367（20）：1912-1920.doi：10.1056/NEJMoa1109148.

［9］Mitrani R，Myerburg R.Ten advances defining sudden cardiac death［J］.Trends Cardiovasc Med，2016，26（1）：23-33.doi：10.1016/j.tcm.2015.03.017.

［10］Vestbo J，Hurd S，Agustí A，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Am J Respir Crit Care Med，2013，187（4）：347-365.doi：10.1164/rccm.201204-0596PP.

［11］Kurl S，Jae S，Kauhanen J，et al.Impaired pulmonary function is a risk predictor for sudden cardiac death in men［J］.Ann Med，2015，47（5）：381-385.doi：10.3109/07853890.2015.1036111.

［12］Agustí A，Edwards L，Rennard S，et al.Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes in COPD：a novel phenotype［J］.PLoS One，2012，7（5）：e37483.doi：10.1371/journal.pone.0037483.

［13］Sin D，Man S.Impaired lung function and serum leptin in men and women with normal body weight：a population based study［J］.Thorax，2003，58（8）：695-698.

［14］Rodman D，Lowenstein S，Rodman T.The electrocardiogram in chronic obstructive pulmonary disease［J］.J Emerg Med，1990，8（5）：607-615.

［15］Huiart L，Ernst P，Suissa S.Cardiovascular morbidity and mortality in COPD［J］.Chest，2005，128（4）：2640-2646.doi：10.1378/chest.128.4.2640.

［16］Chao TF，Liu CJ，Tuan TC，et al.Risk and prediction of sudden cardiac death and ventricular arrhythmias for patients with atrial fibrillation – a nationwide cohort study［J］.Sci Rep，2017，7：46445.doi:10.1038/srep46445.

［17］Hudson L，Kurt T，Petty T，et al.Arrhythmias associated with acute respiratory failure in patients with chronic airway obstruction［J］.Chest，1973，63（5）：661-665.

［18］Engdahl J，Bang A，Karlson B，et al.Characteristics and outcome among patients suffering from out of hospital cardiac arrest of noncardiac aetiology［J］.Resuscitation，2003，57（1）：33-41.

［19］Konecny T，Park J，Somers K，et al.Relation of chronic obstructive pulmonary disease to atrial and ventricular arrhythmias［J］.Am J Cardiol，2014，114（2）：272-277.doi：10.1016/j.amjcard.2014.04.030.

［20］Al-Khatib S，Granger C，Huang Y，et al.Sustained ventricular arrhythmias among patients with acute coronary syndromes with no ST-segment elevation：incidence，predictors，and outcomes［J］.Circulation，2002，106（3）：309-312.

［21］Blom M，Warnier M，Bardai A，et al.Reduced in-hospital survival rates of out-of-hospital cardiac arrest victims with obstructive pulmonary disease［J］.Resuscitation，2013，84（5）：569-574.doi：10.1016/j.resuscitation.2012.10.009.

［22］Naksuk N，Kunisaki K，Benditt D，et al.Implantable cardioverterdefibrillators in patients with COPD［J］.Chest，2013，144（3）：778-783.doi：10.1378/chest.12-1883.

［23］Dougherty C，Hunziker J.Predictors of implantable cardioverter defibrillator shocks during the first year［J］.J Cardiovasc Nurs，2009，24（1）：21-28，quiz 9-30.doi：10.1097/01.JCN.0000317473.42801.a8.

［24］Zulli R，Donati P，Nicosia F，et al.Increased QT dispersion：a negative prognostic finding in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Intern Emerg Med，2006，1（4）：279.doi：10.1007/BF02934761.

［25］Sievi N，Clarenbach C，Camen G，et al.High prevalence of altered cardiac repolarization in patients with COPD［J］.BMC Pulm Med，2014，14：55.doi：10.1186/1471-2466-14-55.

［26］Tukek T，Yildiz P，Atilgan D，et al.Effect of diurnal variability of heart rate on development of arrhythmia in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Int J Cardiol，2003，88（2/3）：199-206.

［27］Lahousse L，Niemeijer M，van den Berg M，et al.Chronic obstructive pulmonary disease and sudden cardiac death：the Rotterdam study［J］.Eur Heart J，2015，36（27）：1754-1761.doi：10.1093/eurheartj/ehv121.

［28］Zupanic E，Zivanovic I，Kalisnik J，et al.The effect of 4-week rehabilitation on heart rate variability and QTc interval in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.COPD，2014，11（6）：659-669.doi：10.3109/15412555.2014.898046.

［29］Yildiz P，Tukek T，Akkaya V，et al.Ventricular arrhythmias in patients with COPD are associated with QT dispersion［J］.Chest，2002，122（6）：2055-2061.

［30］Iribarren C，Round AD，Peng JA，et al.Short QT in a cohort of 1.7 million persons：prevalence，correlates，and prognosis［J］.Ann Noninvasive Electrocardiol，2014，19（5）：490-500.doi：10.1111/anec.12157.

［31］Stewart A，Waterhouse J，Howard P.The QTc interval，autonomic neuropathy and mortality in hypoxaemic COPD［J］.Respir Med，1995，89（2）：79-84.

［32］Kors J，van Herpen G，van Bemmel J.QT dispersion as an attribute of T-loop morphology［J］.Circulation，1999，99（11）：1458-1463.

［33］Rautaharju P.Dispersion in electrocardiography has become epidemic［J］.Am J Cardiol，2000，86（7）：811-812.

［34］Shih H，Webb C，Conway W，et al.Frequency and significance of cardiac arrhythmias in chronic obstructive lung disease［J］.Chest，1988，94（1）：44-48.

［35］Chugh S，Uy-Evanado A，Teodorescu C，et al.Women have a lower prevalence of structural heart disease as a precursor to sudden cardiac arrest：The Ore-SUDS（Oregon Sudden Unexpected Death Study）［J］.J Am Coll Cardiol，2009，54（22）：2006-2011.doi：10.1016/j.jacc.2009.07.038.

［36］AbrignaniM，DominguezL，Biondo G，etal.In-hospital complicationsofacute myocardialinfarction in hypertensive subjects［J］.Am J Hypertens，2005，18（2 Pt 1）：165-170.doi：10.1016/j.amjhyper.2004.09.018.

［37］TirlapurV，MirM.Nocturnalhypoxemia and associated electrocardiographic changes in patients with chronic obstructive airways disease［J］.N Engl J Med，1982，306（3）：125-130.doi：10.1056/nejm198201213060301.

［38］Agusti A，Hedner J，Marin J，et al.Night-time symptoms：a forgotten dimension of COPD［J］.Eur Respir Rev，2011，20（121）：183-194.doi：10.1183/09059180.00004311.

［39］Warnier M，Blom M，Bardai A，et al.Increased risk of sudden cardiac arrest in obstructive pulmonary disease：a case-control study［J］.PLoS One，2013，8（6）：e65638.doi：10.1371/journal.pone.0065638.

［40］MacDonald M，Shafuddin E，King P，et al.Cardiac dysfunction during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Lancet Respir Med，2016，4（2）：138-148.doi：10.1016/s2213-2600（15）00509-3.

［41］Celli B，Decramer M，Leimer I，et al.Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD［J］.Chest，2010，137（1）：20-30.doi：10.1378/chest.09-0011.

［42］Lahousse L，Verhamme K，Stricker B，et al.Cardiac effects of current treatments of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Lancet Respir Med，2016，4（2）：149-164.doi：10.1016/s2213-2600（15）00518-4.