胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤診療進展?

陳 晴 綜述 原春輝 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院普通外科，北京 100191)

胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)是一種胰腺囊性腫瘤(pancreatic cystic neoplasm，PCN)，具有一定的惡變潛能。隨著腹部CT及MRI的廣泛使用，胰腺囊性占位的檢出率呈明顯上升趨勢，同時越來越多的IPMN被發(fā)現(xiàn)[1]。如何準(zhǔn)確診斷及治療IPMN是目前臨床工作的關(guān)注重點，包括影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)記物篩查、手術(shù)時機及方案等。由于IPMN惡變的不確定性，其治療存在爭議。因此，進一步認識IPMN并了解IPMN進展有助于臨床醫(yī)生制定有效的診治方案。

1 IPMN概述

IPMN起源于胰腺導(dǎo)管上皮，呈乳頭狀生長，由于分泌過多的黏液，可引起主胰管和(或)分支胰管進行性擴張或囊變。在歐洲及法國正常人群中IPMN患病率可能分別達到4.73%、6.6%[2]，我國尚無大宗數(shù)據(jù)報道其流行病學(xué)情況。臨床上IPMN并無典型特征性表現(xiàn)，大部分IPMN是在行腹部影像學(xué)檢查時偶然發(fā)現(xiàn)胰腺囊性占位，常不伴有胰腺相關(guān)癥狀[3]，一些患者可能因胰管堵塞而出現(xiàn)胰腺炎表現(xiàn)，或者惡心、嘔吐、黃疸等，也可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的慢性胰腺炎。

2 IPMN分型

IPMN根據(jù)腫瘤累及的胰管范圍分為主胰管型(main-duct IPMN，MD-IPMN)、分支胰管型(branch-duct IPMN，BD-IPMN)、混合胰管型(mixed-type IPMN)[4]：排除其他原因?qū)е碌囊裙芄Ｗ韬?，影像學(xué)顯示主胰管節(jié)段性或彌漫性擴張>5 mm為主胰管型IPMN；囊腫>5 mm，與主胰管相通，但沒有主胰管擴張為分支胰管型IPMN；同時存在上述兩種影像學(xué)表現(xiàn)時為混合胰管型IPMN。

在評估IPMN時需要考慮到異型性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯、組織學(xué)類型等。根據(jù)其細胞異型程度可以分為浸潤性及輕度、重度異型。組織學(xué)類型可分為胃型、腸型、胰膽管型、嗜酸細胞型。

組織學(xué)分型由Furukawa等[5]第一次提出，其評估預(yù)后的價值存在爭議。Kang等[6]的研究中，IPMN生存率與組織學(xué)亞型無關(guān)。Rong等[7]的研究顯示，與胰膽管型相比，胃、腸型有較低或中等程度的異型，在其納入研究的121例中，胰膽管型29例中輕中度異型占17.2%，胃、腸型91例中輕中度異型占53.8%。4個亞型的總體生存時間無顯著差異，胃型的總體生存率高于胰膽管型。對侵襲性IPMN，胃型、腸型及胰膽管型5年生存率沒有太大差別。

早期研究[8,9]顯示胃型轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤時，主要發(fā)展為浸潤性管狀腺癌，預(yù)后遠差于來自其他3型的浸潤性腺癌。2016年維羅納共識[10]肯定了組織學(xué)分型的價值。胃型主要來源于分支胰管型(69.6%)，而胰膽管型主要來源于主胰管型(69.0%)[7]。在臨床工作時，我們可能更需要重視胃型BD-IPMN，早診斷有助于為此型患者帶來良好的預(yù)后。

2016年維羅納共識[10]還提出避免使用“局限性浸潤”，取而代之為使用T1分期(T1a≤0.5 cm，0.5 cm1 cm)，浸潤性腫瘤需要完整的記錄，包括大小、類型、分級、分期等。

3 IPMN各影像學(xué)優(yōu)勢

IPMN的術(shù)前診斷雖然需要多方面結(jié)合考慮，但影像學(xué)是診斷的重要依據(jù)。手術(shù)指征的把握很大程度上取決于影像結(jié)果，很多IPMN影像學(xué)表現(xiàn)并不典型，導(dǎo)致與其他囊性占位難以區(qū)分，此時病史可以幫助鑒別診斷[11]。

CT是IPMN在臨床上使用頻率最高的無創(chuàng)性影像學(xué)檢查手段之一[12]。CT可以很好地檢測出鈣化，可以評估囊壁結(jié)節(jié)、分隔及囊壁增厚[13]。CT能清晰顯示出3 cm以上的囊性占位，但是CT對于評估囊性占位是否為IPMN不甚敏感[14]，術(shù)前評估作用較為局限。雖然Hanania等[15]通過定量分析評估IPMN的惡性潛能觀察到在CT上重度異型性IPMN表現(xiàn)存在差異，尤其是與輕度異型性IPMN相比，但是并沒有找到特異性的影像學(xué)特征。

MRI是IPMN首選的無創(chuàng)檢查。因?qū)浗M織的高分辨率，MRI比CT更能顯示IPMN的形態(tài)學(xué)細節(jié)。MRI能清晰顯示囊性占位的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。最重要的是MRCP能較好地顯影胰腺導(dǎo)管的交通[16]，有助于與黏液性囊腺瘤鑒別，但是很多時候無法區(qū)分漿液性囊腺瘤?；贛RI無放射性，在各版本指南中，MRI也是保守觀察或術(shù)后隨訪的推薦檢查。但是MRI存在空間分辨率低，對于鈣化不敏感等缺陷。Kim等[17]觀察到，IPMN病灶在磁共振擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)上擴散受限是其具有惡變的高危特征性表現(xiàn)，能作為IPMN是否具有侵襲性的預(yù)測因子。聯(lián)合IPMN在DWI上擴散受限，比單獨使用2012年福岡共識[18]的“高危因素”及“令人擔(dān)憂的特征”有更高的診斷正確率。

內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasound，EUS)已經(jīng)成為診斷IPMN非常有價值的工具，對于EUS的使用適應(yīng)證各版本指南有所不同。囊壁結(jié)節(jié)是預(yù)測IPMN高危性質(zhì)的有力證據(jù)[19]。EUS雖然有導(dǎo)致黏液堵塞胰管的風(fēng)險[20]，但其最大的優(yōu)勢在于能夠檢測囊壁結(jié)節(jié)。另外，EUS還可以對囊腫進行超聲引導(dǎo)細針穿刺，提取囊液進行分析及完善細胞學(xué)檢查。

PET/CT雖不作為指南的推薦檢查，但Roch等[21]認為PET/CT能提高對IPMN惡性風(fēng)險度預(yù)測。

CT、MRI、EUS檢查可發(fā)現(xiàn)胰腺形態(tài)學(xué)改變，其中“高危因素”包括[4]：梗阻性黃疸患者胰頭部囊性占位；增強的囊壁結(jié)節(jié)≥5 mm，主胰管直徑>10 mm。

“令人擔(dān)憂的特征”包括[4]：≥3 cm的囊腫；囊壁結(jié)節(jié)<5 mm；囊壁增厚強化；主胰管直徑5～9 mm；主胰管的直徑突然改變，遠端胰腺萎縮；淋巴結(jié)腫大；血清糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)升高；囊腫生長速度>5 mm/2年。存在上述變化都需要進一步行EUS的檢查。

通過以上檢查手段能對原發(fā)胰腺囊性占位有一個大致的了解。CT、MRI、EUS各有優(yōu)劣，一項針對125例接受過EUS檢查的回顧性研究[22]顯示，在當(dāng)CT或MR上發(fā)現(xiàn)一個高危因素，使用EUS進行檢查診斷高危IPMN的敏感性和特異性分別為80%和95%，較出現(xiàn)2個橫斷面影像上的高危因素再進行EUS檢查(敏感性及特異性分別為40%和100%)更敏感。EUS雖然診斷是否為高危IPMN敏感性更高，并可以抽取囊液進行分析、活檢取材等，但其為有創(chuàng)操作，對于內(nèi)鏡醫(yī)生的水平要求較高。修訂版的福岡共識[4]提出不倡導(dǎo)對高危IPMN進行EUS檢查以避免腫瘤在腹腔內(nèi)播散。大部分指南都指出在后期監(jiān)測、隨訪過程中需要EUS這種有創(chuàng)的檢查手段，但推薦在胰腺中心或者三級綜合醫(yī)院，由較高水平的內(nèi)鏡醫(yī)生進行。

目前的影像學(xué)檢查不能精確分辨出PCN的亞型，影像學(xué)診斷與術(shù)后病理相符率為70%左右[23]?；谀壳暗挠跋駥W(xué)常用特征，特異度過低。

4 分子診斷及生物學(xué)標(biāo)記物

IPMN的分子診斷及生物學(xué)標(biāo)記物也有了極大進展[24]。

致癌基因：研究顯示，相對于胰腺導(dǎo)管腺癌，IPMN更容易發(fā)生GANS基因突變，Singhi等[25]觀察到GANS基因及K-ras基因突變在IPMN中特異度為98%，敏感度為84%，而在黏液性囊腺瘤中特異度為100%，敏感度為65%，通過GANS基因能分辨IPMN與胰腺黏液性囊腺瘤，而包括IPMN在內(nèi)的胰腺囊性腫瘤中最常見的是K-ras基因突變。BRAF、MAPK、hTERT和SHH基因的表達水平可以用來評估IPMN的異型程度。

抑癌基因：抑癌基因的研究都基于IPMN的病理標(biāo)本，研究[26,27]顯示腫瘤蛋白53(TP53)超表達，CDKN2A(p16)基因、DPC4 (SMAD4)基因、BRG1 (SMARCA4)基因、RNF43基因的表達減少或者喪失雜合性，β-catenin在細胞核中的位置都與IPMN的胰腺異常形態(tài)有關(guān)。

腫瘤標(biāo)記物：癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)和CA19-9升高是侵襲性癌的標(biāo)志物，IPMN囊內(nèi)液CEA升高僅作為黏液組織學(xué)標(biāo)志。在IPMN病灶中，膜相關(guān)糖蛋白MUC5AC的表達水平更高，而糖蛋白MUC2和MUC4在高危IPMN囊液中表達的水平往往是最大的[28,29]。雖然在囊液和血清中發(fā)現(xiàn)了異常表面蛋白糖，但目前它們的定量在診斷是否可能為惡性腫瘤的效用比在確定IPMN異型性水平方面更有價值[30]。

中性粒細胞-淋巴細胞比率也能預(yù)測IPMN浸潤惡性度[31]，或許在更多實驗之后，中性粒細胞-淋巴細胞比率能為臨床精確診斷IPMN提供新的依據(jù)。

雖然目前尚無最佳的腫瘤分子診斷或者生物學(xué)標(biāo)記物，但是綜合性分析確實能為臨床診斷帶來幫助。

5 IPMN治療進展

關(guān)于IPMN的治療，從2006仙臺指南到2012年福岡共識，再到2015年美國胃腸病學(xué)會關(guān)于無癥狀腫瘤性胰腺囊腫的診斷與管理指南和中國胰腺囊性疾病診療指南，2016年再次修訂了2012年福岡共識，這些指南各有側(cè)重及缺陷。

2015年美國胃腸病學(xué)會(American Gastroenterological Association)發(fā)布了無癥狀PCN臨床診療指南[32]，但由于其過于保守，導(dǎo)致漏診漏治一些惡性病變，受到質(zhì)疑[33]。

2016年日本仙臺會議修改了胰腺囊性腫瘤的臨床指南。IPMN是目前胰腺囊性腫瘤中最具爭議的類型。而BD-IPMN的監(jiān)測在此次會議中重點提出，大會同時提出囊壁結(jié)節(jié)對于預(yù)測重度異型性IPMN及侵襲性IPMN的重大意義。

以下是最新修訂版福岡共識[4]的指導(dǎo)原則：

5.1 手術(shù)指征

根據(jù)修訂版的福岡共識：對于BD-IPMN，重度異型或者存在壁結(jié)節(jié)(≥5 mm)是絕對手術(shù)指征。另外，BD-IPMN存在轉(zhuǎn)變?yōu)橹囟犬愋突蚯忠u性腫瘤的風(fēng)險，對于年齡<65歲，囊腫>2 cm的患者也建議切除，但指南同時指出這個建議缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

對于MD-IPMN，主胰管直徑>10 mm、黃疸、存在壁結(jié)節(jié)都強烈建議手術(shù)治療。

即存在“高危因素”表現(xiàn)的在條件允許的情況下都應(yīng)該行手術(shù)治療。

除手術(shù)之外，部分患者可以保守觀察。當(dāng)患者出現(xiàn)“令人擔(dān)憂的特征”時，指南提出需要進一步行EUS檢查。EUS檢查出現(xiàn)壁結(jié)節(jié)≥5 mm，主胰管可疑受侵，細胞學(xué)檢測高度懷疑惡變也需要手術(shù)治療。當(dāng)EUS無法確定或囊腫>3 cm時則需使用MRI或EUS每3～6個復(fù)查一次。如為需長期監(jiān)測的年輕患者，仍建議手術(shù)治療。當(dāng)不存在危險征象時,則根據(jù)囊腫的大小選擇監(jiān)測周期：囊腫<1 cm，6個月復(fù)查一次CT或者MRI，無變化則2年復(fù)查一次；囊腫1～2 cm，第1年每6個月復(fù)查一次CT或MRI，之后每年復(fù)查一次，連續(xù)2年無變化則改為每2年復(fù)查一次；囊腫2～3 cm，使用EUS 3～6個月復(fù)查一次，之后使用CT或MRI每年復(fù)查一次，如發(fā)現(xiàn)需要長期監(jiān)測并為年輕患者時可考慮手術(shù)。

5.2 手術(shù)范圍

手術(shù)是唯一有效的治療途徑，術(shù)后若是惡性病理結(jié)果可以輔助化療。IPMN可發(fā)生于胰腺的任何位置，侵襲性IPMN，根據(jù)腫瘤的位置及累及的范圍，可行胰十二指腸切除術(shù)、全胰切除術(shù)、胰體尾保脾或者聯(lián)合脾切除術(shù)等術(shù)式，并且根據(jù)實際情況，應(yīng)行5、6、8a、12b1、12b2、12c、13a、13b、14a、14b、17a、17b等淋巴結(jié)清掃[34,35]，結(jié)合術(shù)中冰凍結(jié)果，有可能擴大手術(shù)切緣直至切緣陰性。Kaiser等[34]建議對某些BD-IPMN病灶行剜除術(shù)或節(jié)段切除術(shù)，雖然短期內(nèi)手術(shù)并發(fā)癥高，但可以保留胰腺實質(zhì)的內(nèi)分泌和外分泌功能。但需要考慮到的是，如果BD-IPMN本身為惡性腫瘤或者浸潤性腫瘤，從腫瘤角度來說剜除術(shù)并不合適。另外，胰腺腫瘤嗜神經(jīng)生長的特性讓小范圍切除術(shù)存在不確定性，仍需要大量、嚴(yán)格的術(shù)后隨訪來論證。

目前胰腺微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)成熟，開展微創(chuàng)手術(shù)可使患者受益。腹腔鏡手術(shù)[36]及機器人手術(shù)[37]與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相比更昂貴，但具有創(chuàng)口小、術(shù)野清晰、并發(fā)癥少等優(yōu)勢，術(shù)中超聲還能幫助界定囊腫邊界、辨認血管。微創(chuàng)手術(shù)提高了患者術(shù)后生活質(zhì)量。

5.3 隨訪

手術(shù)切除者，無論切緣是否陰性或者有無侵襲，都需要進行長期持續(xù)監(jiān)測。在具有較高風(fēng)險的人群，如胰腺導(dǎo)管腺癌家族史、手術(shù)切緣陽性的重度異型性IPMN和非腸道亞型IPMN，推薦至少每年2次CT或MRI橫斷面成像檢查。侵襲性IPMN的隨訪與胰腺導(dǎo)管腺癌相同[38]。

保守治療的IPMN，隨訪時間存在爭議，目前沒有可靠的長期隨訪數(shù)據(jù)。隨訪計劃與囊腫的大小有關(guān)。Lensing等[39]認為，對于保守觀察的BD-IPMN，6個月內(nèi)的短期隨訪很有必要，可以及時發(fā)現(xiàn)占位并行手術(shù)切除。一項meta分析[40]顯示，對于影像學(xué)檢查提示存在高危因素或“令人擔(dān)憂的特征”但不適合手術(shù)的IPMN，IPMN相關(guān)因素導(dǎo)致的病死率并不高。關(guān)于隨訪的研究還需要進一步完善。

5.4 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

IPMN術(shù)后仍存在一定的復(fù)發(fā)可能。一項對130例非侵襲性IPMN切除的分析[41]顯示，1年、5年、10年再發(fā)IPMN的風(fēng)險分別為4%、25%和62%，而需要手術(shù)的幾率分別為1.6%、14%和18%，發(fā)展為侵襲性IPMN的風(fēng)險分別為0%、7%和38%。Miyasaka等[42]的研究顯示，重度異型及浸潤性IPMN病灶切除后，5年及10年胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)生率分別為4.5%和5.9%。

6 小結(jié)

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，IPMN的發(fā)現(xiàn)及治療都有很大進步，據(jù)目前所知，IPMN的手術(shù)死亡率較低，但出現(xiàn)并發(fā)癥的概率較高，激進的手術(shù)治療可能會降低患者的生活質(zhì)量，弊大于利；另一方面，手術(shù)并不能一勞永逸地解決IPMN復(fù)發(fā)或癌變風(fēng)險，F(xiàn)ritz等[43]認為，與一般人群相比，BD-IPMN切除術(shù)后的患者出現(xiàn)胰腺導(dǎo)管腺癌的風(fēng)險更高。所以我們應(yīng)慎重地選擇IPMN的治療方案。但也應(yīng)該盡量避免漏診高?；颊?。在結(jié)合臨床影像學(xué)資料、分子診斷技術(shù)及血清生物學(xué)標(biāo)記物的同時，臨床醫(yī)師要詳細詢問患者家族史[44]及合并癥[45]，分層分析IPMN患者的癌變風(fēng)險后再制定治療計劃。目前回顧性臨床研究找到了一些IPMN癌變風(fēng)險分層的蛛絲馬跡，但仍缺乏有力的前瞻性證據(jù)來論證這些危險因子。臨床對于無癥狀I(lǐng)PMN患者手術(shù)時機的把握仍很被動。我們下一步需要制定新的實用性IPMN癌變風(fēng)險分層分析模型，并提高已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的危險因素的證據(jù)等級。若將上述研究有效結(jié)合，可能為IPMN的診治提供新的臨床思路。另外，手術(shù)切除的IPMN患者的預(yù)后也需要進一步追蹤完善。