動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)方法學(xué)研究的回顧與展望

孫秀萍，王 瓊，石 哲，陳善廣，劉新民2,

(1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，衛(wèi)生部人類疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家中醫(yī)藥管理局人類動(dòng)物模型三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，北京 100021； 2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所，北京 100193； 3.西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院/中葡中醫(yī)藥國(guó)際合作中心/藥學(xué)院，四川 瀘州 646000；4.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)沙 410208； 5.中國(guó)航天員中心人因工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100094)

動(dòng)物行為學(xué)是研究動(dòng)物各種行為的功能(function)、機(jī)制(mechanism)、發(fā)展(development)和進(jìn)化(evolution)的一門(mén)學(xué)科[1]。動(dòng)物行為學(xué)最初的研究對(duì)象是正常動(dòng)物，后來(lái)擴(kuò)展為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，從而對(duì)生命科學(xué)尤其是神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展發(fā)揮了重要的支撐作用。動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)方法學(xué)(experimental methodology based on animal behavior research)是動(dòng)物行為學(xué)的重要內(nèi)容，是融合動(dòng)物學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)、電子工程、計(jì)算機(jī)和信息等多學(xué)科的基礎(chǔ)理論、技術(shù)和方法，以正常和(或)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為對(duì)象，在自然界或?qū)嶒?yàn)室內(nèi)，以觀察和實(shí)驗(yàn)方式對(duì)動(dòng)物的行為信息進(jìn)行采集、分析和處理，將其實(shí)驗(yàn)結(jié)果類比和推演到人，研究其行為信息的生理和病理意義的新興學(xué)科。動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)由于是動(dòng)物整體生理和心理狀態(tài)綜合、全面和實(shí)時(shí)效應(yīng)的反應(yīng)，被認(rèn)為是人類疾病表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制研究，新藥發(fā)現(xiàn)、安全和風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)分析的基本實(shí)驗(yàn)手段，在醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生命科學(xué)和軍事醫(yī)學(xué)等研究領(lǐng)域具有不可替代的地位和作用，越來(lái)越受到國(guó)際科學(xué)界的廣泛重視。但目前為止，國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)方法領(lǐng)域的綜述文章。本文對(duì)動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行系統(tǒng)簡(jiǎn)介，為基于動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)的科學(xué)研究提供參考。

1 動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)方法學(xué)的發(fā)展歷史

動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)方法的起源要追溯到公元前384～公元前322年，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)奠基者Aristotle在其著作中，論述了用人工觀察的方法描述并記錄了540種動(dòng)物的生活史和行為[2]。17至18世紀(jì)，研究者應(yīng)用人工觀察方法，研究不同物種動(dòng)物的行為發(fā)生發(fā)展機(jī)制。德國(guó)的Johunn Pernaller和法國(guó)的Chorles George Lereg分別對(duì)鳥(niǎo)和大型動(dòng)物的捕食行為進(jìn)行了研究。Darwin 1859年《物種起源》、1871年《人類的由來(lái)》的問(wèn)世，開(kāi)始了將動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)結(jié)果推演到人類自身行為的研究時(shí)代[3]。1906年，動(dòng)物學(xué)家H. S. Jennings出版了第一本與動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)方法學(xué)相關(guān)的專著《原生動(dòng)物的行為》。1927年，Pavlov利用狗完成的經(jīng)典的條件反射實(shí)驗(yàn)，首次對(duì)動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶行為的產(chǎn)生現(xiàn)象進(jìn)行了系統(tǒng)研究，發(fā)表的《大腦兩半球機(jī)能講義》專著使得實(shí)驗(yàn)動(dòng)物行為學(xué)研究在國(guó)際上引起廣泛重視和關(guān)注，各種動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)方法也應(yīng)運(yùn)而生[4]。1931年，生物學(xué)家Ting Bogen和Lorenz在自然和半自然條件下，對(duì)動(dòng)物的行為進(jìn)行了長(zhǎng)期的研究，形成了動(dòng)物行為分析和行為生態(tài)研究相結(jié)合的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物行為學(xué)[5]。20世紀(jì)30年代，B. F. Skinner利用自行研制的斯金納箱研究鴿子的操作性條件反射行為，為后來(lái)的操作式條件反射學(xué)習(xí)記憶行為研究奠定了基礎(chǔ)[6]。當(dāng)然，這些人工手段為主的研究方式的缺陷是顯而易見(jiàn)的，如限制了同時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物數(shù)量，使得實(shí)驗(yàn)周期延長(zhǎng)，不但耗費(fèi)大量的人力、物力，而且對(duì)于一些要求較短實(shí)驗(yàn)周期的動(dòng)物模型無(wú)法進(jìn)行研究；其次，人工觀察會(huì)對(duì)動(dòng)物行為本身產(chǎn)生影響，影響實(shí)驗(yàn)環(huán)境；最后，實(shí)驗(yàn)者通過(guò)觀察動(dòng)物行為及其變化進(jìn)行記錄，在描述實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)不同的實(shí)驗(yàn)人員可能有不同的記錄，不能確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的精確性、客觀性和完整性，并且人肉眼觀察到的信息是有限的。

18世紀(jì)以來(lái)隨著紅外傳感器、阻斷磁場(chǎng)、多普勒轉(zhuǎn)換等新興檢測(cè)技術(shù)的出現(xiàn)，動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)方法有了質(zhì)的跨越，實(shí)現(xiàn)了從人工到機(jī)械化自動(dòng)監(jiān)測(cè)的轉(zhuǎn)變。一些新的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)方法不斷用于動(dòng)物行為學(xué)研究，可以采集動(dòng)物外表活動(dòng)表現(xiàn)(自發(fā)活動(dòng)、吃、喝、站立、驚恐、顫動(dòng)、癲癇、靜止、睡眠)，并進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)監(jiān)測(cè)，同時(shí)使得行為學(xué)的客觀和定量評(píng)價(jià)成為可能[7]。我國(guó)科學(xué)家自上世紀(jì)80年代開(kāi)始，研制開(kāi)發(fā)了以紅外感應(yīng)、壓力傳感等傳統(tǒng)技術(shù)為主的動(dòng)物自發(fā)活動(dòng)、學(xué)習(xí)記憶、疼痛等行為實(shí)驗(yàn)方法[8]。張均田等應(yīng)用紅外感應(yīng)原理的跳臺(tái)和避暗實(shí)驗(yàn)方法，進(jìn)行了十二種化學(xué)藥品對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶損害的比較研究[9]。不過(guò)，這些實(shí)驗(yàn)方法仍需要專家經(jīng)驗(yàn)和大量的勞動(dòng)，容易導(dǎo)致疲勞和注意力分散，數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)有內(nèi)在的可變性和主觀性；而且主要采集的是動(dòng)物單一的行為活動(dòng)，不能提供對(duì)復(fù)雜行為學(xué)、或伴隨發(fā)生的生理或生物力學(xué)變化的評(píng)價(jià)。需要重復(fù)測(cè)試同一批動(dòng)物，或應(yīng)用大量的動(dòng)物才能獲得多信息。

二十世紀(jì)隨著計(jì)算機(jī)的出現(xiàn)，計(jì)算機(jī)、成像、電子工程和信息等多種新興學(xué)科的迅速發(fā)展和各種新技術(shù)向動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域的交叉滲透融合，一些能同時(shí)捕獲多種行為信息的設(shè)備不斷問(wèn)世，動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)方法不斷得到改進(jìn)和完善。如荷蘭EnthoVision、法國(guó)ViewPoint、西班牙Smart等動(dòng)物行為分析系統(tǒng)，可以獲得動(dòng)物在特定區(qū)域的運(yùn)動(dòng)路程、運(yùn)動(dòng)軌跡、站立次數(shù)、時(shí)間、速度、進(jìn)入該區(qū)域的頻次等[10]。自動(dòng)智能化的動(dòng)物行為分析系統(tǒng)的研究對(duì)象可以涵蓋大小鼠等嚙齒類動(dòng)物、斑馬魚(yú)[11]、大型哺乳動(dòng)物等[12]。動(dòng)物在群體中的行為更接近動(dòng)物行為的本質(zhì)。近年來(lái)，動(dòng)物個(gè)體在群體行為的研究方法有所突破，實(shí)現(xiàn)了動(dòng)物的精準(zhǔn)識(shí)別，長(zhǎng)時(shí)檢測(cè)，并可同時(shí)檢測(cè)動(dòng)物的多種行為。德國(guó)TSE公司建立的一體化智能行為學(xué)分析系統(tǒng)(智能籠，IntelliCage)，應(yīng)用異頻雷達(dá)收發(fā)機(jī)技術(shù)，可以精確識(shí)別在一個(gè)家籠環(huán)境中，在各種生活狀態(tài)下的單只動(dòng)物，從而獲得多只動(dòng)物在群體、家籠環(huán)境下的行為學(xué)數(shù)據(jù)，包括空間學(xué)習(xí)任務(wù)，焦慮測(cè)試，日夜節(jié)律，食物辨別和操作式強(qiáng)化等主要行為學(xué)模塊。Pels?czi等將16只小鼠同時(shí)放在一個(gè)智能籠里，研究東莨菪堿對(duì)群體環(huán)境下、不同時(shí)間窗的C57BL/6J小鼠逆反學(xué)習(xí)能力的影響，減少了實(shí)驗(yàn)人員和陌生儀器對(duì)動(dòng)物的應(yīng)激反應(yīng)[13]。Weissbrod等應(yīng)用RFID(radio-frequency identification)技術(shù)識(shí)別、跟蹤動(dòng)物，建立了群體條件下，長(zhǎng)時(shí)間研究動(dòng)物社會(huì)行為的檢測(cè)系統(tǒng)[14]。采用非侵入式的顏色識(shí)別法，Ballesta等建立了多攝像頭3D實(shí)時(shí)追蹤系統(tǒng)，研究非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的社會(huì)行為[15]。中國(guó)科學(xué)家以計(jì)算機(jī)視覺(jué)技術(shù)為重點(diǎn)，相繼研發(fā)出了生理信號(hào)計(jì)算機(jī)自動(dòng)測(cè)試與分析系統(tǒng)、學(xué)習(xí)記憶、抑郁和自發(fā)活動(dòng)行為檢測(cè)分析系統(tǒng)[16]。這些自動(dòng)化、智能化的動(dòng)物行為分析系統(tǒng)可以同時(shí)檢測(cè)和分析許多行為學(xué)和生理現(xiàn)象，如焦慮、抑郁、學(xué)習(xí)、記憶、運(yùn)動(dòng)等活動(dòng)模式，可以對(duì)動(dòng)物行為進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)監(jiān)測(cè)，從而獲得動(dòng)物行為晝夜節(jié)律等更為豐富的信息，能在同一時(shí)間內(nèi)評(píng)價(jià)許多行為過(guò)程，使得動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)具有高通量特性，而且減輕動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中運(yùn)用動(dòng)物帶來(lái)的倫理問(wèn)題。借助生物信息學(xué)工具對(duì)這些龐大的行為信息數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)挖掘，使得行為信息的捕獲、收集、翻譯和解析變?yōu)榭梢暬臄?shù)據(jù)，并存儲(chǔ)為計(jì)算機(jī)可識(shí)別的數(shù)據(jù)格式；提供實(shí)時(shí)捕捉分析功能，亦可對(duì)存儲(chǔ)的視頻記錄進(jìn)行離線分析；對(duì)檢測(cè)的事件可以通過(guò)點(diǎn)擊來(lái)自動(dòng)回/播放相應(yīng)事件對(duì)應(yīng)的視頻，便于校驗(yàn)；可記錄分析動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的多種實(shí)驗(yàn)參數(shù)等等，滿足了許多有行為學(xué)實(shí)驗(yàn)需求卻沒(méi)有特定計(jì)算機(jī)技術(shù)研究人員的需求，不僅使傳統(tǒng)行為學(xué)研究過(guò)程自動(dòng)化和客觀化，而且使行為分析更精確、簡(jiǎn)便和可靠。

2 動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)方法分類

動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)方法早期研究主要是為學(xué)習(xí)記憶行為設(shè)計(jì)的，后來(lái)發(fā)展為情緒表達(dá)、運(yùn)動(dòng)行為、社交行為、疼痛及成癮性等行為實(shí)驗(yàn)方法。目前主要的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)包括學(xué)習(xí)記憶行為實(shí)驗(yàn)、抑郁行為實(shí)驗(yàn)、焦慮行為實(shí)驗(yàn)、恐懼行為實(shí)驗(yàn)、自發(fā)活動(dòng)行為實(shí)驗(yàn)、節(jié)律行為實(shí)驗(yàn)、攻擊行為實(shí)驗(yàn)、防御行為實(shí)驗(yàn)、繁殖行為實(shí)驗(yàn)、社會(huì)行為實(shí)驗(yàn)等，社會(huì)行為實(shí)驗(yàn)指溝通行為實(shí)驗(yàn)、利已行為實(shí)驗(yàn)、等級(jí)行為實(shí)驗(yàn)等。研究最多的主要是學(xué)習(xí)記憶、情緒和運(yùn)動(dòng)行為等。

2.1 學(xué)習(xí)記憶行為實(shí)驗(yàn)方法

學(xué)習(xí)是神經(jīng)系統(tǒng)接受外界環(huán)境變化獲得新行為和經(jīng)驗(yàn)的過(guò)程，記憶是指對(duì)學(xué)習(xí)獲得的經(jīng)驗(yàn)或行為的保持，包括獲得、鞏固、再現(xiàn)及再鞏固四個(gè)環(huán)節(jié)。學(xué)習(xí)和記憶二者是互相聯(lián)系的神經(jīng)活動(dòng)過(guò)程，學(xué)習(xí)過(guò)程中必然包含記憶，而記憶總是需要以學(xué)習(xí)為先決條件。研究者設(shè)計(jì)了多種學(xué)習(xí)記憶行為實(shí)驗(yàn)方法用于評(píng)價(jià)學(xué)習(xí)記憶。

學(xué)習(xí)記憶行為實(shí)驗(yàn)方法的開(kāi)掘者包括Thorndike、Pavlov和B. F. Skinner等。1937年Skinner首次建立了基于操作的學(xué)習(xí)記憶行為實(shí)驗(yàn)方法-斯金納箱。1930年，Tolman和Honzik應(yīng)用14個(gè)單元的T型迷宮，研究大鼠的潛伏學(xué)習(xí)(latent learning)。后來(lái)，多單元迷宮演變?yōu)槟壳皯?yīng)用的T迷宮。1939年，Dennis首次定義了大鼠在T迷宮中的自發(fā)交替(spontaneous alternation)行為，認(rèn)為大鼠能夠?qū)μ剿鬟^(guò)的臂產(chǎn)生內(nèi)起抑制(internal inhibition)，而進(jìn)入沒(méi)有探索過(guò)的臂，從而增加發(fā)現(xiàn)食物的機(jī)會(huì)[17]。1979年，Barnes建立了巴恩斯迷宮(Barnes maze)，動(dòng)物不需要限食，基于其天生的探索特性，應(yīng)用噪音、強(qiáng)光和暴露的開(kāi)放環(huán)境作為應(yīng)激手段，促使動(dòng)物尋找目標(biāo)洞[18]。1981年，Morris建立了水迷宮方法，基于動(dòng)物厭惡水環(huán)境的特性，強(qiáng)迫實(shí)驗(yàn)動(dòng)物游泳，學(xué)習(xí)尋找隱藏在水中的平臺(tái)。水迷宮是學(xué)習(xí)記憶行為學(xué)評(píng)價(jià)的另一個(gè)標(biāo)志性事件，主要用于海馬依賴的空間參考記憶和工作記憶的研究[19]。1988年，Ennaceur等基于動(dòng)物天生對(duì)新奇物體的探索特性，建立了新物體識(shí)別(novel object recognition test)評(píng)價(jià)方法，與其他評(píng)價(jià)方法比較，該方法不需要學(xué)習(xí)訓(xùn)練，無(wú)需禁食禁水，不用施加懲罰或獎(jiǎng)賞刺激，對(duì)動(dòng)物的應(yīng)激影響較小，與人類的再認(rèn)記憶檢測(cè)相似[20]。在國(guó)內(nèi)，劉新民等建立了學(xué)習(xí)記憶動(dòng)物行為分析系統(tǒng)，如小動(dòng)物跳臺(tái)測(cè)試儀[21]、薛丹等建立了避暗測(cè)試系統(tǒng)[22]、石哲等建立了獎(jiǎng)勵(lì)性操作式條件反射系統(tǒng)[23]、宋廣青等建立了大小鼠物體識(shí)別分析系統(tǒng)[24]。王克柱等應(yīng)用獎(jiǎng)勵(lì)性操作式條件反射系統(tǒng)研究了Rg1對(duì)慢性束縛大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響[25]。黨海霞等應(yīng)用穿梭箱研究了開(kāi)心散對(duì)抑郁模型大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的影響[26]。王瓊等應(yīng)用跳臺(tái)測(cè)試儀研究了Rg1和Rb1對(duì)學(xué)習(xí)記憶的改善作用[27]。至此，人們建立了以懲罰、獎(jiǎng)賞和動(dòng)物的自然探索天性為原理的學(xué)習(xí)記憶評(píng)價(jià)方法。大小鼠的觸屏認(rèn)知系統(tǒng)也相繼問(wèn)世，用于認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)，尤其在神經(jīng)精神疾病藥物篩選中發(fā)揮重要作用[28]。

非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物具有與人類相似的大腦結(jié)構(gòu)，具備高級(jí)腦功能，可以被訓(xùn)練完成特定類型的測(cè)試任務(wù)，對(duì)評(píng)價(jià)認(rèn)知能力、情緒反應(yīng)等具有嚙齒類動(dòng)物無(wú)法替代的作用。觸屏測(cè)試認(rèn)知系統(tǒng)是目前廣為接受的靈長(zhǎng)類動(dòng)物認(rèn)知行為的評(píng)價(jià)方法。該方法源于人的神經(jīng)行為測(cè)試的計(jì)算機(jī)化形式。劍橋神經(jīng)心理測(cè)試自動(dòng)化組合[Neurobehavioral Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery(CANTAB)]是觸屏認(rèn)知測(cè)試系統(tǒng)的經(jīng)典設(shè)備。動(dòng)物通過(guò)觸摸屏，完成高通量的系列模塊化測(cè)試，如強(qiáng)化認(rèn)知、內(nèi)外空間的設(shè)置變化與視覺(jué)辨別、對(duì)顯示符號(hào)的短暫識(shí)別和不識(shí)別、空間記憶、選擇序列反應(yīng)時(shí)測(cè)試和成對(duì)結(jié)合學(xué)習(xí)等[29]。

2.2 情緒行為實(shí)驗(yàn)方法

情緒行為是一種瞬時(shí)變化的心理與生理現(xiàn)象，反映了機(jī)體對(duì)不斷變化的環(huán)境所采取的適應(yīng)模式。從心理學(xué)的層面來(lái)說(shuō)，情緒是對(duì)客觀事物的態(tài)度體驗(yàn)和行為反應(yīng)，為人和動(dòng)物所共有，主要包括抑郁、焦慮、恐懼三類行為。由于動(dòng)物的情緒體驗(yàn)難以用語(yǔ)言表達(dá)，行為實(shí)驗(yàn)是其主要的評(píng)價(jià)方法。

抑郁行為是動(dòng)物面臨環(huán)境應(yīng)激等因素長(zhǎng)期、慢性作用時(shí)，出現(xiàn)快感缺失、行為絕望、獲得性無(wú)助等情緒反應(yīng)。焦慮行為本質(zhì)上動(dòng)物新奇環(huán)境探索心理和對(duì)其恐懼而形成的沖突產(chǎn)生的行為。抑郁行為實(shí)驗(yàn)方法主要包括獲得性無(wú)助、強(qiáng)迫游泳、懸尾、糖水偏愛(ài)、新奇物體探索、曠場(chǎng)等；焦慮行為實(shí)驗(yàn)方法主要有高架十字迷宮、曠場(chǎng)、明暗箱、新奇環(huán)境攝食抑制、飲水沖突實(shí)驗(yàn)等。

2.2.1 抑郁行為實(shí)驗(yàn)方法

人們對(duì)情緒神經(jīng)機(jī)制的粗略認(rèn)識(shí)源于第一次世界大戰(zhàn)顱腦損傷的傷員。在不違反倫理的情況下，研究者以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為研究對(duì)象，毀損實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的某些腦區(qū)，研究動(dòng)物情緒的變化，發(fā)現(xiàn)了動(dòng)物情緒的神經(jīng)回路。1928年Walter Hess等人發(fā)現(xiàn)刺激貓的下丘腦可以誘發(fā)貓的攻擊性行為，包括毛發(fā)豎起、憤怒恐懼等表現(xiàn)。如果切斷下丘腦與腦干之間的聯(lián)系，則無(wú)法觀察到動(dòng)物的攻擊性行為，提示多個(gè)核團(tuán)的相互作用可能是形成情緒神經(jīng)活動(dòng)的基礎(chǔ)[30]。20世紀(jì)30年代，研究者開(kāi)始提出存在一個(gè)發(fā)起情緒、輸出情緒和感受情緒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)路——Papez環(huán)路。同期，芝加哥大學(xué)的Kluver和Bucy發(fā)現(xiàn)，恒河猴在雙側(cè)顳葉被切除之后，出現(xiàn)恐懼減少。甚至當(dāng)它們的身邊出現(xiàn)天敵蛇類的時(shí)候，實(shí)驗(yàn)猴也不會(huì)逃避。而且，通常與恐懼有關(guān)的發(fā)聲和面部表情也在減少。這些觀察都提示，顳葉切除可能會(huì)導(dǎo)致正常情緒體驗(yàn)和表達(dá)的減少[31]。研究者繼續(xù)雙側(cè)切除野貓的杏仁核，發(fā)現(xiàn)野貓像家貓一樣溫馴。而大鼠雙側(cè)杏仁核切除后會(huì)主動(dòng)接近一只安靜的貓。1954年，Karl Pribram等人損毀猴王的雙側(cè)杏仁核，發(fā)現(xiàn)猴王的社會(huì)地位降到社會(huì)最底層。以上實(shí)驗(yàn)提示杏仁核在恐懼和攻擊行為中的功能。1954年美國(guó)著名的心理學(xué)家James Olds和Peter Milner將極為細(xì)小的針狀電極埋藏于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦內(nèi)，并通過(guò)這些電極施以電脈沖以影響腦深處的活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)腦的正性強(qiáng)化中樞。這些通過(guò)損毀實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的某些腦區(qū)或埋入電極研究情緒的方法，為情緒神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的研究奠定了重要基礎(chǔ)。

20世紀(jì)30年代，人們也開(kāi)始在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境，研究并摸索如何評(píng)價(jià)動(dòng)物的情緒狀態(tài)。1934年，Hall首次使用曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)(open field)，觀察大鼠禁食后，活動(dòng)增強(qiáng)，并且進(jìn)入中央?yún)^(qū)時(shí)間減少，出現(xiàn)焦慮狀態(tài)[32]。1968至1975年，Seligman相繼以狗和大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，建立了獲得性無(wú)助動(dòng)物模型及評(píng)價(jià)方法，模擬抑郁癥病人的習(xí)得性無(wú)助行為，具有良好的表觀效度，一直用于抑郁癥的病理生理機(jī)制及抗抑郁藥效學(xué)研究。1977年，Porsolt等用大小鼠建立了強(qiáng)迫游泳(forced swimming)行為學(xué)評(píng)價(jià)方法[33]；1985年，Steru等建立了小鼠懸尾評(píng)價(jià)方法[34]。這兩種方法被廣泛用于抗抑郁藥物的篩選，具有良好的預(yù)測(cè)效度。1982年，Katz等發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激狀態(tài)的大鼠對(duì)蔗糖水的攝入量下降。Willner及其同事?lián)私⒘颂撬珢?ài)實(shí)驗(yàn)，用于評(píng)價(jià)抑郁癥動(dòng)物模型的快感缺失狀態(tài)[35]。在國(guó)內(nèi)，劉新民等建立了獲得性無(wú)助分析系統(tǒng)和懸尾測(cè)試分析系統(tǒng)[36]，廣泛應(yīng)用于大小鼠抑郁模型情緒評(píng)價(jià)。

非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物因?yàn)樵谶z傳學(xué)、解剖結(jié)構(gòu)等方面與人類更為接近，是抑郁癥等精神疾病的理想模型。研究者應(yīng)用母嬰分離、調(diào)整群體的社會(huì)等級(jí)次序等方法建立了抑郁癥模型，表現(xiàn)為蜷縮行為、體重下降、自主活動(dòng)度降低、躲避行為增多等[37]。目前這些行為學(xué)指標(biāo)的評(píng)價(jià)，大都采用錄像后人工分析和量表評(píng)定的方法進(jìn)行研究。

2.2.2 焦慮行為實(shí)驗(yàn)方法

焦慮癥是一種以焦慮情緒為主的神經(jīng)癥，動(dòng)物面臨危險(xiǎn)情景時(shí)防御反應(yīng)系統(tǒng)激活，在行為學(xué)上表現(xiàn)為呆滯不動(dòng)、探究抑制、逃跑、掩埋等，以及心率加快、排尿、血漿皮質(zhì)酮水平增加等，與人焦慮癥表現(xiàn)有相似之處。高架十字迷宮即利用動(dòng)物對(duì)新異環(huán)境的探究特性和對(duì)開(kāi)臂的恐懼形成矛盾沖突，用于抗焦慮藥物的篩選及焦慮作用機(jī)制的研究[38]。曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)也是利用動(dòng)物對(duì)陌生環(huán)境的恐懼，主要在周邊區(qū)域活動(dòng)，在中央?yún)^(qū)域活動(dòng)較少的原理，研究動(dòng)物的焦慮行為。王瓊等建立曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)分析系統(tǒng)，廣泛應(yīng)用于大小鼠焦慮情緒評(píng)價(jià)[39]。

2.3 運(yùn)動(dòng)行為實(shí)驗(yàn)方法

運(yùn)動(dòng)行為實(shí)驗(yàn)方法包括一般運(yùn)動(dòng)行為學(xué)評(píng)價(jià)，如曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)；協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)評(píng)價(jià)如轉(zhuǎn)輪、平衡木實(shí)驗(yàn)等；肌力評(píng)價(jià)如握力實(shí)驗(yàn)；耐力行為學(xué)評(píng)價(jià)，如負(fù)重游泳、跑臺(tái)實(shí)驗(yàn)等。

動(dòng)物的各式各樣運(yùn)動(dòng)，如跑、跳、游泳、飛翔等，是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物行為學(xué)研究的重要組成部分。同時(shí)，動(dòng)物的每一種行為學(xué)檢測(cè)方法都需要?jiǎng)游镞M(jìn)行運(yùn)動(dòng)。如果動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)功能被削弱，就不能承擔(dān)復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)任務(wù)，比如迷宮的訓(xùn)練、社交行為的檢測(cè)甚至覓食等活動(dòng)都會(huì)受限，從而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。另外，運(yùn)動(dòng)功能障礙也是帕金森病、腦缺血等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要臨床表現(xiàn)。因此，運(yùn)動(dòng)功能檢測(cè)是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物行為學(xué)檢測(cè)的重要內(nèi)容。曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)可用于檢測(cè)動(dòng)物的自發(fā)活動(dòng)行為。滾軸實(shí)驗(yàn)(rotarod test)需要?jiǎng)游镌跐L軸上保持平衡并連續(xù)運(yùn)動(dòng)，用于檢測(cè)動(dòng)物的協(xié)調(diào)性。平衡木實(shí)驗(yàn)觀察受試動(dòng)物能否跨越一系列的窄木到達(dá)一個(gè)封閉安全的平臺(tái)，主要用于測(cè)定動(dòng)物的平衡能力。握力實(shí)驗(yàn)(grip strength)是根據(jù)大小鼠善于攀爬，喜用爪抓持物體的習(xí)性而設(shè)計(jì)，主要用于檢測(cè)嚙齒類動(dòng)物肌肉力量和神經(jīng)肌肉接頭功能。負(fù)重游泳實(shí)驗(yàn)可用于檢測(cè)動(dòng)物的耐力，建立疲勞模型。謝磊等建立視頻原理的負(fù)重游泳分析系統(tǒng)，減少人力和試驗(yàn)時(shí)間，提取指標(biāo)精確[40]。足跡分析法(footprint analysis)用于定量評(píng)估人或動(dòng)物的步態(tài)，最早源于臨床上對(duì)患者步態(tài)的分析，而后用于動(dòng)物步態(tài)分析。Li等[41]結(jié)合光學(xué)足跡增強(qiáng)、高速分辨攝像以及智能足跡識(shí)別技術(shù)建立全自動(dòng)步態(tài)分析系統(tǒng)，可以穩(wěn)定識(shí)別動(dòng)物的足跡，并提出平均體轉(zhuǎn)角等更為靈敏可靠的行為學(xué)指標(biāo)。靈長(zhǎng)類動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)行為評(píng)價(jià)，如取物實(shí)驗(yàn)等，計(jì)算動(dòng)物將食槽中的蘋(píng)果全部取走的時(shí)間，一般需要人工計(jì)時(shí)。紅外和視頻原理的非人靈長(zhǎng)類行為分析系統(tǒng)，可用于分析動(dòng)物的晝夜運(yùn)動(dòng)路程、運(yùn)動(dòng)及靜止時(shí)間等，也正逐漸用于非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物運(yùn)動(dòng)行為分析，但是不能分析細(xì)微震顫等行為[42]。

3 動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)方法學(xué)發(fā)展展望

現(xiàn)代科技發(fā)展使得人類生存環(huán)境、生活模式發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變，老年性癡呆、抑郁、焦慮和睡眠障礙等神經(jīng)精神性疾病正成為危害人類身心健康的頭號(hào)殺手；人類正向極地、高原、深海和太空拓展的全新生活環(huán)境也對(duì)人類認(rèn)知、情緒產(chǎn)生重大影響。研究這些挑戰(zhàn)人類生存發(fā)展難題，尋找其有效的防治措施，正受到國(guó)際科學(xué)界的高度重視。

由于直接以人體為對(duì)象開(kāi)展科學(xué)研究尤其是暴露于物理刺激源或特殊極端環(huán)境下的生物效應(yīng)研究存在極大的風(fēng)險(xiǎn)并受到倫理學(xué)制約，鑒于動(dòng)物與人類在進(jìn)化上的高度保守性，利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在不同層次的相應(yīng)特征與人類相比具有相似性，按照結(jié)構(gòu)、預(yù)測(cè)、表面效度三原則，進(jìn)行動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)研究，建立模型推演，進(jìn)行動(dòng)物行為與人之間的生物效應(yīng)等效性分析，已經(jīng)成為揭示人體生物效應(yīng)及生命活動(dòng)的基本規(guī)律，研究人類疾病表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制，開(kāi)展新藥和健康產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)、安全和風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)分析的有效途徑。

3.1 動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)是神經(jīng)精神性疾病藥物發(fā)現(xiàn)的主要方法和手段

由于神經(jīng)精神性疾病具有復(fù)雜和多基源特性，其產(chǎn)生涉及到大腦最復(fù)雜的高級(jí)思維活動(dòng)，與注意、興趣等其它因素密切相關(guān)，這其中包括有膽堿能、興奮性氨基酸、神經(jīng)肽等眾多神經(jīng)遞質(zhì)參與的復(fù)雜的生理生化反應(yīng)。神經(jīng)藥理學(xué)家們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到以單一靶標(biāo)為起點(diǎn)的傳統(tǒng)藥物研發(fā)模式不適用于神經(jīng)精神性疾病藥物的研發(fā)。的確，對(duì)癌癥、傳染病或心血管等疾病的臨床前藥物研發(fā)而言，以單一靶點(diǎn)為基礎(chǔ)的分子生物學(xué)和分子藥理學(xué)知識(shí)具有廣泛應(yīng)用價(jià)值，但神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用靶點(diǎn)的鑒定和驗(yàn)證、有效成分/部位的確定都只能通過(guò)一系列的行為學(xué)研究，可以說(shuō)，行為學(xué)數(shù)據(jù)是神經(jīng)精神藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的基石。采用動(dòng)物行為學(xué)進(jìn)行神經(jīng)精神疾病藥物的發(fā)現(xiàn)和安全評(píng)價(jià)具有更全面、可靠和準(zhǔn)確的特點(diǎn)，在國(guó)際科學(xué)界受到廣泛應(yīng)用。

3.2 動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)在軍事領(lǐng)域具有不可替代的地位和作用

現(xiàn)代戰(zhàn)爭(zhēng)正呈現(xiàn)海、陸、空、天、電一體化聯(lián)合作戰(zhàn)態(tài)勢(shì)，軍事人員的作業(yè)能力(腦力、體力)已成為決定戰(zhàn)爭(zhēng)勝負(fù)的關(guān)鍵要素。另外，基于人道主義理念，不以造成人員致命性損傷為目的，通過(guò)干擾運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和情緒功能致“人員失能”的非致命性打擊是現(xiàn)代文明時(shí)代維護(hù)國(guó)家安全的主要手段。上世紀(jì)90年代，歐美多個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家?guī)缀跬酵瞥隽恕叭藛T失能”非致命性新型裝備概念，包括激光致眩、聲波驅(qū)散、微波拒止等。2007年成功推出了“主動(dòng)拒止系統(tǒng)”的新一代微波裝備。俄羅斯也致力于積極推進(jìn)“僵尸槍”等裝備研究計(jì)劃。我國(guó)正啟動(dòng)非致命性裝備的研制，以適應(yīng)這一國(guó)際發(fā)展趨勢(shì)、滿足保衛(wèi)國(guó)家安全和反恐維穩(wěn)的現(xiàn)實(shí)緊迫需求。這些非致命性生物效應(yīng)的評(píng)價(jià)和作業(yè)能力研究主要是神經(jīng)精神層面功能性的影響，需要依靠行為學(xué)實(shí)驗(yàn)研究。

3.3 動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)對(duì)于腦科學(xué)研究具重大推動(dòng)作用

闡釋認(rèn)知和情緒發(fā)生現(xiàn)象和產(chǎn)生機(jī)制，揭示生命的本源，一直是人類夢(mèng)寐以求的目標(biāo)和理想。美國(guó)在上世紀(jì)90年代即啟動(dòng)了“腦科學(xué)10年”研究計(jì)劃，歐盟、加拿大和日本等發(fā)達(dá)國(guó)家紛紛啟動(dòng)了新的“腦研究計(jì)劃”，投入巨資，研究控制神經(jīng)精神活動(dòng)的大腦奧秘。動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)方法將為認(rèn)知、情緒和運(yùn)動(dòng)等復(fù)雜生命現(xiàn)象本質(zhì)的探索研究，發(fā)現(xiàn)新的生命現(xiàn)象提供得天獨(dú)厚的實(shí)驗(yàn)手段，有助于推動(dòng)我國(guó)乃至國(guó)際腦科學(xué)研究手段發(fā)生革命性的變化。

3.4 不斷發(fā)展的現(xiàn)代科技和多學(xué)科的交叉融合，給構(gòu)建新的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)方法提供了良好的機(jī)遇

實(shí)驗(yàn)研究方法的發(fā)展與同時(shí)代的科學(xué)技術(shù)水平密不可分。19世紀(jì)以前的動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)研究主要還是借助于人體自身的觀察來(lái)實(shí)現(xiàn)的，隨著晶體管的發(fā)明，電子工程技術(shù)和各種傳感技術(shù)的出現(xiàn)，20世紀(jì)動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)研究方法有了突破性的發(fā)展。不斷發(fā)展的現(xiàn)代科技和多學(xué)科的交叉融合，尤其是信息、計(jì)算機(jī)、電子工程及材料科學(xué)等生命科學(xué)以外學(xué)科的新技術(shù)、新方法向動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)研究領(lǐng)域的不斷滲透，為發(fā)展自動(dòng)化、智能化和精細(xì)化程度更高的動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)方法提供了強(qiáng)大的推動(dòng)作用。

以嚙齒類動(dòng)物為重點(diǎn)，認(rèn)知、情緒和運(yùn)動(dòng)行為實(shí)驗(yàn)方法正從傳統(tǒng)的二維信息向三維行為信息的提取和分析，評(píng)價(jià)指標(biāo)正逐步精細(xì)化、定量化和自動(dòng)化；單一個(gè)體的行為檢測(cè)手段正向群體環(huán)境下交互行為研究方法轉(zhuǎn)變，使得更逼近人類社會(huì)行為；適應(yīng)航天等軍事特因作業(yè)環(huán)境的行為實(shí)驗(yàn)方法研究已受到我國(guó)科學(xué)界的高度重視，執(zhí)行操作任務(wù)時(shí)的認(rèn)知作業(yè)評(píng)價(jià)方法已在我國(guó)成功應(yīng)用[43]；復(fù)雜操作任務(wù)下的大動(dòng)物認(rèn)知行為檢測(cè)方法國(guó)外推出商業(yè)化產(chǎn)品；行為實(shí)驗(yàn)檢測(cè)分析設(shè)備日趨微型化、集成化和智能化；特因環(huán)境(高低溫、高濕、低壓)，以及聲、電、光等多重刺激源條件下進(jìn)行動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)的實(shí)時(shí)在線檢測(cè)分析開(kāi)始受到重點(diǎn)關(guān)注；并集行為-神經(jīng)電生理-生理信號(hào)和生化指標(biāo)同步采集分析，以全面反映行為效應(yīng)發(fā)生真實(shí)機(jī)制的實(shí)驗(yàn)方法是將來(lái)的發(fā)展方向。

動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)方法的研究涉及到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、電子工程、計(jì)算機(jī)和圖像識(shí)別等多學(xué)科、跨領(lǐng)域交叉和集成，有可能促進(jìn)多學(xué)科的融合和新學(xué)科的產(chǎn)生，使人類認(rèn)識(shí)生命和疾病過(guò)程的方法和手段從整體和綜合的角度得到充實(shí)和完善。動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)研究將為探索認(rèn)知、情緒和運(yùn)動(dòng)等復(fù)雜生命現(xiàn)象，保障人類將來(lái)長(zhǎng)期在太空、極地和深海等生活環(huán)境的健康，發(fā)現(xiàn)新的生命現(xiàn)象提供得天獨(dú)厚的實(shí)驗(yàn)手段。

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