腫瘤微環(huán)境與免疫抑制性細(xì)胞的研究進(jìn)展

鄭凱源 綜述，付蔚華 審校

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院普通外科研究所，天津300052）

機(jī)體的免疫系統(tǒng)在腫瘤的形成及發(fā)展中具有雙重作用：它不僅可以通過(guò)殺傷腫瘤細(xì)胞來(lái)抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，同時(shí)還能通過(guò)構(gòu)建能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的免疫抑制微環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，機(jī)體可通過(guò)固有免疫和獲得性免疫識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮免疫監(jiān)視的作用。機(jī)體的免疫細(xì)胞，如T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、γδT淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等，可以巢集到腫瘤部位，通過(guò)自身與其分泌的 IFN-γ、TNF-β、顆粒酶、FASL及TRAIL等具有細(xì)胞毒性的細(xì)胞因子，發(fā)揮抗腫瘤的作用。腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)多種途徑逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，它可以通過(guò)自身發(fā)生基因水平、遺傳水平、代謝水平上的重構(gòu)，來(lái)防止其發(fā)生凋亡或被免疫細(xì)胞所識(shí)別，從而發(fā)生免疫逃逸[1]。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞也可以促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞趨化到腫瘤微環(huán)境中，這些募集來(lái)的免疫抑制細(xì)胞及其所分泌的細(xì)胞因子能抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，這被認(rèn)為是腫瘤免疫逃逸發(fā)生的主要原因[2]。腫瘤細(xì)胞及其相關(guān)產(chǎn)物，特別是處于進(jìn)展期的腫瘤，可以促進(jìn)抑制性和調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞亞群的產(chǎn)生，并募集它們到腫瘤微環(huán)境中。腫瘤微環(huán)境中的骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞（MDSC）、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、調(diào)節(jié)性 DC（DCreg）、中性粒細(xì)胞、TH17及調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞（Breg）等是腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的主要免疫抑制性細(xì)胞[3]。本文通過(guò)綜述腫瘤微環(huán)境中一些主要的免疫抑制細(xì)胞及其在抗腫瘤免疫反應(yīng)中的作用，從而為腫瘤的免疫治療提供一些新的思路和方向。

1　腫瘤微環(huán)境中主要的免疫抑制細(xì)胞

1.1調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Tregs） Tregs是調(diào)節(jié)免疫耐受，維持機(jī)體免疫反應(yīng)平衡最重要的免疫抑制細(xì)胞，主要起源于胸腺或從外周淋巴結(jié)器官發(fā)育而來(lái)。其中從胸腺分化而來(lái)的為自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg），起源于外周淋巴器官的是誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTreg）。依據(jù)其表面分子表達(dá)物的不同，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可分為CD4+Treg、CD8+Treg、自然殺傷性T細(xì)胞Treg、雙陰性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，大部分的惡性腫瘤患者外周血Tregs的比例都明顯升高，如胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌以及婦科惡性腫瘤等[4]。同樣也有許多研究報(bào)道，腫瘤微環(huán)境中Tregs的比例也會(huì)升高，而腫瘤局部調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)[5]。Curiel等[6]在研究中發(fā)現(xiàn)，在上皮性卵巢腫瘤組織的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）中Tregs占全部CD4陽(yáng)性細(xì)胞的比例為（23±11）%，而在正常卵巢組織中，Tregs卻少到難以測(cè)出。在缺氧的腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的CCL22、CCL5、CCL28、CCL2 及 CXCL12 等趨化因子可以募集Tregs到達(dá)腫瘤部位，從而導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中Tregs顯著增多[7]。

Tregs可以通過(guò)多種途徑影響其他的免疫細(xì)胞，包括CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞及DCs等，抑制其抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而有利于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[8]。它可以通過(guò)多種機(jī)制抑制T淋巴細(xì)胞的功能：（1）促進(jìn)IL-10和TGF-β等免疫抑制性細(xì)胞因子的產(chǎn)生；（2）上調(diào)膜表面CTLA-4、PD-1/PDL1等負(fù)抑制性分子的表達(dá)；（3）消耗具有抗腫瘤作用的細(xì)胞因子IL-2[9]。研究發(fā)現(xiàn)，在RMAS和B16淋巴瘤研究模型中，Tregs可以通過(guò)顆粒酶B和穿孔素殺傷CD8+T淋巴細(xì)胞。從白血病小鼠分離的Tregs可以通過(guò)下調(diào)DC表面CD80、CD86及CD40等協(xié)同刺激分子的表達(dá)，減少TNF-α,IL-12等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而抑制DC的功能[10]。Tregs還可以通過(guò)分泌IL-10、TGF-β等免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子和細(xì)胞間相互作用來(lái)調(diào)節(jié)DC細(xì)胞的分化和成熟[11]。有研究表明Treg細(xì)胞在抑制CD8+T細(xì)胞反應(yīng)中起至關(guān)重要的作用，F(xiàn)oxo1失活是Treg細(xì)胞遷移的必要條件；并提出了可以通過(guò)在Treg細(xì)胞中的微調(diào)激活Foxo信號(hào)通路來(lái)優(yōu)先破壞腫瘤免疫耐受，抑制腫瘤生長(zhǎng)，且不會(huì)造成自身免疫反應(yīng)[12]。

1.2骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞（MDSCs） MDSCs是骨髓來(lái)源的一群異質(zhì)性細(xì)胞，是DCs、巨噬細(xì)胞和（或）粒細(xì)胞的前體形式，可以顯著抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)[13]。在腫瘤、感染、炎癥、敗血癥、外科損傷等病理?xiàng)l件下，這些髓系來(lái)源的前體細(xì)胞成熟受阻，因而停留在各個(gè)分化階段，成為具有免疫抑制功能的MDSCs[14]。MDSCs大量聚集在一些腫瘤組織，包括腎癌、前列腺癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌及胰腺癌等，與患者的不良預(yù)后有關(guān)[15]。免疫抑制表型是MDSC的概念標(biāo)志，但其中的抑制機(jī)制目前仍沒有明確的共識(shí)。MDSCs可以通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸，其中主要的機(jī)制是消耗促使T淋巴細(xì)胞成熟及發(fā)揮功能所必需的氨基酸，分泌ROS、NO等導(dǎo)致氧化應(yīng)激，阻礙淋巴細(xì)胞的遷移，并誘導(dǎo)Tregs的產(chǎn)生[16]。MDSC與CD8抗原特異性相互作用后可以產(chǎn)生大量的T細(xì)胞抑制性的活性氧（ROS）[17]。

Highfill等[18]在小鼠橫紋肌肉瘤模型的研究中發(fā)現(xiàn)，由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的CXCR2可以募集大量的CXCR2+CD11b+Ly6GhiMDSCs到腫瘤微環(huán)境中，后者可以大量消耗腫瘤組織微環(huán)境中的精氨酸，而精氨酸是T淋巴細(xì)胞增殖的必需氨基酸，因此最終導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞的增殖障礙，抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。MDSCs還可以通過(guò)表達(dá)IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子誘導(dǎo)Tregs的產(chǎn)生，抑制CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞的活化。最近有研究發(fā)現(xiàn)[19]，腫瘤微環(huán)境中分離的MDSCs相對(duì)于外周血中分離的MDSCs具有更強(qiáng)的免疫抑制能力，其機(jī)制尚不清楚。Marini等[20]在研究霍奇金淋巴瘤及B型非霍奇金淋巴瘤患者M(jìn)DSC分布中，發(fā)現(xiàn)其外周血中積累的G-MDSCs主要由活化低密度中性粒細(xì)胞構(gòu)成，并且有免疫抑制性。MDSC與B細(xì)胞是機(jī)體適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)的重要部分，研究發(fā)現(xiàn)，MDSC能夠抑制B細(xì)胞的增殖及活化，從而抑制其免疫應(yīng)答作用[21]。MDSC通過(guò)多重機(jī)制包括前列腺素E2，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和精氨酸酶直接抑制B細(xì)胞[22]。MDSC也可通過(guò)影響各種細(xì)胞通路損害NK細(xì)胞效應(yīng)功能[23]。研究表明，來(lái)自肝癌荷瘤小鼠的MDSCs顯著地抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用、NKG2D表達(dá)及IFN-γ的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)NK細(xì)胞的無(wú)效性，而消除MDSC可以挽救受損的肝臟NK細(xì)胞功能。在慢性炎癥和腫瘤環(huán)境下，MDSC主要通過(guò)下調(diào)CD247介導(dǎo)NK細(xì)胞損傷。此外，在MDSC和NK細(xì)胞之間似乎存在反饋機(jī)制，其中NK細(xì)胞可調(diào)節(jié)MDSC擴(kuò)增[24]。此外，MDSC也參與多種自身免疫性疾病，如1型糖尿病、自身免疫性肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化等疾病發(fā)生發(fā)展的免疫紊亂機(jī)制[25]。已有研究證明，降低動(dòng)物模型和癌癥患者中MDSC數(shù)量或免疫抑制活性可延緩腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)荷瘤動(dòng)物存活時(shí)間[26]。

1.3腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）TAMs作為腫瘤微環(huán)境中的重要組成成分，是外周血單核細(xì)胞浸潤(rùn)到實(shí)體腫瘤組織中而演變成的巨噬細(xì)胞，通過(guò)參與腫瘤血管淋巴管生成、移除細(xì)胞碎片、組織重塑、免疫抑制等過(guò)程，在腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用。腫瘤微環(huán)境中存在大量的TAMs，這些大量的TAMs常提示患者預(yù)后不良[27]。TAM主要有兩種來(lái)源：起源于骨髓的血液?jiǎn)魏思?xì)胞（monocyte-derivedmacrophages，MDMs)或起源于卵黃囊并在特定組織定植的巨噬細(xì)胞（tissueresidentmacrophage，TRMs）。大多數(shù)情況下TAMs主要來(lái)源于循環(huán)血單核細(xì)胞并通過(guò)趨化因子CCL2聚集到腫瘤組織周圍。

Steidl等[28]在研究中報(bào)道，經(jīng)典霍基金淋巴瘤患者活組織檢查中發(fā)現(xiàn)的大量TAMs與減少的生存時(shí)間有著密切關(guān)系，甚至被認(rèn)為是治療后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

TAMs主要通過(guò)抑制CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)來(lái)促進(jìn)腫瘤免疫逃逸[29]。TAMs的細(xì)胞表面可以表達(dá)PD-L1、B7-H4等抑制性配體，可直接與CD8+T淋巴細(xì)胞上的相應(yīng)受體結(jié)合，從而抑制CD8+T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤作用，也可以表達(dá)CCL22誘導(dǎo)Tregs的產(chǎn)生，間接抑制CD8+T淋巴細(xì)胞的功能[30]。TAMs還可以通過(guò)分泌特殊的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等作用于腫瘤組織相關(guān)基質(zhì)或內(nèi)皮細(xì)胞，參與促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤組織新生血管和淋巴管生成等過(guò)程[31]。通過(guò)對(duì)相關(guān)趨化因子進(jìn)行調(diào)控從而限制巨噬細(xì)胞的富集，可能會(huì)成為有效的抗腫瘤靶點(diǎn)。有研究表明，用特異性單克隆抗體選擇性地抑制VEGFR2，可顯著減少巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)與腫瘤的增長(zhǎng)。

1.4M2型巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞是一群可塑性極強(qiáng)的細(xì)胞，根據(jù)應(yīng)對(duì)不同的環(huán)境信號(hào)刺激時(shí)表現(xiàn)出不同的功能，可以被分為兩個(gè)亞群，M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞。M1型巨噬細(xì)胞是通過(guò)經(jīng)典活化途徑活化的巨噬細(xì)胞，在機(jī)體的固有免疫中發(fā)揮重要作用。M2型巨噬細(xì)胞則由細(xì)胞因子IL-4、IL-10、IL-13和糖皮質(zhì)激素活化，通過(guò)上調(diào)IL-10以及下調(diào)IL-12的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤免疫反應(yīng)[32]。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（M2型巨噬細(xì)胞）能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，但具體機(jī)制尚不完全清楚。學(xué)者普遍認(rèn)為，在腫瘤內(nèi)的腫瘤細(xì)胞為M2型巨噬細(xì)胞，即腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），該細(xì)胞表達(dá)高水平的CD206和白細(xì)胞介素10，可抑制T細(xì)胞的增殖，參與了腫瘤進(jìn)展的過(guò)程。M1型巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞極化還是M2型巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞極化取決于它們所處的腫瘤微環(huán)境[33]。腫瘤微環(huán)境中的 IL-1、IL-4、IL-6、IL-10、CSF和TNF-α等細(xì)胞因子可以通過(guò)激活STAT信號(hào)通路促進(jìn)M1向M2極化[34]。腫瘤微環(huán)境中的缺氧條件也會(huì)促進(jìn)M1向M2極化，并促進(jìn)它們表面血管生成素受體TIE2的表達(dá)，后者可以抑制巨噬細(xì)胞的抗腫瘤作用，促進(jìn)腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[35]。

1.5調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞（DCreg） DC是機(jī)體最重要的抗原提呈細(xì)胞，在腫瘤特異性CT誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)中有著至關(guān)重要的作用[36]。樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)具有強(qiáng)大的捕捉、處理和遞呈抗原的能力，在病原微生物或炎性因子的刺激下逐漸成熟，并由外周組織遷徙至次級(jí)淋巴器官，活化、調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞，在調(diào)控先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中扮演著重要的角色。

然而在腫瘤微環(huán)境中，IL-10、TGF-β、VEGF 和 PGE2 等腫瘤相關(guān)因子,可以誘導(dǎo)DC成為調(diào)節(jié)性的DCreg。DCreg最初由IL-10刺激體外培養(yǎng)的小鼠骨髓細(xì)胞分化而來(lái)，存在于正常小鼠的脾臟及淋巴結(jié)內(nèi)，特別在IL-10轉(zhuǎn)基因小鼠中表現(xiàn)為類漿細(xì)胞樣形態(tài)和不成熟樣表型，活化后能高表達(dá)并分泌IL-10，其表面標(biāo)志具有多變性。有文獻(xiàn)報(bào)道小鼠DCreg中DCs的特異性標(biāo)記CD11c及MHC分子呈高表達(dá)，低表達(dá)共刺激分子 CD40、CD80、CD86[37]。

T細(xì)胞在接受抗原刺激后完全活化依賴于雙信號(hào)的刺激及相應(yīng)的細(xì)胞因子，DCreg通常極低水平表達(dá)共刺激分子，而CD40、B7等共刺激分子又是T細(xì)胞活化所必須的第二信號(hào)，因此DCreg無(wú)法活化T細(xì)胞而導(dǎo)致T細(xì)胞“無(wú)能”或低反應(yīng)性，從而誘導(dǎo)抗原特異性的免疫耐受[38]。研究發(fā)現(xiàn)，DCreg可以促進(jìn)T細(xì)胞表達(dá)CD25、CTLA-4，并分泌TGF-β和IL-10，加快效應(yīng) T 細(xì)胞（effector T cells，Teff）的凋亡。DCreg除了能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞“無(wú)能”或促進(jìn)T細(xì)胞清除外，還能誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生，而Treg與DCreg均能分泌IL-10，因此具有彼此促進(jìn)分化的作用，這進(jìn)一步加強(qiáng)了DCreg的免疫調(diào)節(jié)/耐受作用，被認(rèn)為是DCreg誘導(dǎo)免疫耐受最為重要的機(jī)制。

有研究報(bào)道[39]，人類的肺癌細(xì)胞可以將DCs轉(zhuǎn)變?yōu)槟墚a(chǎn)生TGF-β的細(xì)胞，而鼠肺癌細(xì)胞可以驅(qū)使DCs高表達(dá)IL-10、NO、VEGF 和 ARG1。Norian 等[40]在研究中報(bào)道，腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)的MHC-II+CD11b+CD11c+DCs可以通過(guò)產(chǎn)生ARG1抑制CD8+T淋巴細(xì)胞，從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。DCreg具有負(fù)性免疫調(diào)節(jié)功能，能夠通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)免疫耐受，因此DCreg可以為器官移植免疫排斥反應(yīng)的治療提供新的思路，而這一思路在動(dòng)物移植模型中已得到較為成熟的應(yīng)用。朱杰昌等給心臟移植術(shù)后的小鼠輸注以針對(duì)小鼠CIM0基因的RNA干擾（RNA interference，RNAi）慢病毒載體在體外感染供者骨髓來(lái)源的DC制備的低表達(dá)CD40的耐受性DCreg，可以誘導(dǎo)移植免疫耐受從而延長(zhǎng)小鼠移植心臟的存活時(shí)間。

2　針對(duì)免疫抑制細(xì)胞的治療

2.1通過(guò)扭轉(zhuǎn)免疫抑制通路或者阻斷免疫檢查點(diǎn)來(lái)增強(qiáng)有效的抗腫瘤T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)。許多免疫抑制細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)CTLA-4、PD-1/PD-L1等抑制性分子，這些免疫抑制信號(hào)，也叫做免疫檢查點(diǎn)，這些抑制信號(hào)阻止T淋巴細(xì)胞的活化，促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸[41]。因此以這些免疫檢查點(diǎn)為靶點(diǎn)，可以促進(jìn)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，并且已經(jīng)有針對(duì)這些免疫檢查點(diǎn)的阻斷性抗體應(yīng)用于臨床。目前針對(duì)CTLA-4、PD-1的阻斷性抗體已經(jīng)通過(guò)臨床試驗(yàn)并應(yīng)用于臨床，且在延長(zhǎng)癌癥患者總體生存時(shí)間上取得了一定的效果[42]。Anse等[43]在研究中報(bào)道，PD-1阻斷性單克隆抗體nivolumab可以抑制腫瘤的免疫逃逸，并在應(yīng)用于霍基金淋巴瘤患者后取得了實(shí)質(zhì)性的效果。Hod等[44]報(bào)道，抗CTLA-4抗體ipilimumab和tremelimumab在治療晚期黑色素瘤的應(yīng)用中，已經(jīng)進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，接受治療者與未接受治療者相比具有總體生存優(yōu)勢(shì)。2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)ipilimumab應(yīng)用于臨床，因其在延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的生存時(shí)間上體現(xiàn)出的明顯優(yōu)勢(shì)[45]。2015年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)nivolumab應(yīng)用于晚期和非小細(xì)胞肺癌的治療，相對(duì)于化療藥物多西他賽，能明顯提高總體生存時(shí)間[46]。

2.2通過(guò)直接以免疫抑制細(xì)胞本身為靶點(diǎn)或者減少腫瘤組織募集的免疫抑制細(xì)胞的數(shù)量來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫作用。Qin等[47]在小鼠胸腺腫瘤模型的研究中報(bào)道，一種被稱為肽體（肽-Fc融合蛋白）的治療性多肽可以特異性的結(jié)合血液、脾臟以及腫瘤組織中的MDSCs，殺傷這些被結(jié)合的MDSCs，阻斷其抗腫瘤免疫的作用，抑制腫瘤的生長(zhǎng)。Kim等[48]在研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用于腎癌的治療中的一種酪氨酸酶抑制劑舒尼替尼，可以誘導(dǎo)MDSCs的凋亡并抑制Tregs的功能。Ni等[49]在皮膚T淋巴細(xì)胞瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，一種抗CCR4抗體mogamulizumab可以與Tregs細(xì)胞表面高表達(dá)的CCR4結(jié)合，最終引起CCR4+惡性T淋巴細(xì)胞和CCR4+Tregs數(shù)量的減少。這些研究的成功也證明了通過(guò)阻斷或扭轉(zhuǎn)免疫抑制通路可以增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫，從而防止腫瘤免疫逃逸的發(fā)生及控制腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

綜上所述，腫瘤微環(huán)境中由免疫抑制細(xì)胞及其所分泌的細(xì)胞因子構(gòu)建的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)是腫瘤發(fā)生免疫逃逸最重要的原因，在了解了這些免疫細(xì)胞及其抑制的機(jī)制后，通過(guò)藥物阻斷這些抑制性免疫細(xì)胞和它們發(fā)揮抑制作用的通路，可以有效的阻止腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸、抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，從而在腫瘤發(fā)展進(jìn)程的各個(gè)階段進(jìn)行控制并達(dá)到增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的結(jié)果[50]。然而腫瘤的形成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，各種各樣的機(jī)制參與其中，且不同腫瘤類型的差異，同類腫瘤不同分化、發(fā)展階段的差異，腫瘤患者個(gè)體間的差異，這些都決定了腫瘤的治療不可能僅通過(guò)某種藥物的單一治療，所以多種藥物聯(lián)合的個(gè)體化的精準(zhǔn)化的治療方案將是腫瘤免疫治療未來(lái)努力的方向。

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