流感疫苗及肺炎球菌疫苗接種對(duì)心、腦血管疾病影響的研究進(jìn)展

張宇，李新，冷曉，楊洪亮綜述，王林審校

（1.天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院干部保健科，天津市老年病學(xué)研究所，天津300211；2.天津市腫瘤醫(yī)院血液科，天津300060）

肺炎球菌及流感病毒感染可以引起嚴(yán)重的臨床癥狀并增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，這種現(xiàn)象在老年人群中更加明顯。在中國(guó)大陸大部分城市，人群的居住環(huán)境過(guò)度擁擠，人口老齡化日益嚴(yán)重，為肺炎球菌及流感病毒感染及流行提供了有利條件。雖然國(guó)際衛(wèi)生組織（WHO）強(qiáng)烈推薦老年人、慢性病人群及其密切接觸者每年注射肺炎球菌疫苗(pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV)及流感疫苗 (trivalent influenza vaccine，TIV)以降低患病率及其導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但疫苗的實(shí)際接種率仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于WHO的要求。有研究顯示接種PPV及TIV可以降低心、腦血管疾病發(fā)生率及死亡率[1-3]，但也有研究結(jié)果并不支持上述觀點(diǎn)。本文將對(duì)PPV及TIV對(duì)心、腦血管疾病的影響及可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1　PPV及TIV接種對(duì)心、腦血管疾病保護(hù)性的研究

1.1TIV對(duì)心、腦血管疾病保護(hù)性的研究

1.1.1TIV對(duì)老年患者腦血管病的保護(hù)性研究臺(tái)灣學(xué)者Lin等[4]對(duì)老年患者接種TIV后是否降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行研究。該研究納入520名老年缺血性及原發(fā)性出血性卒中患者，并按1∶5的比例與同期健康人群（2 600人）進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，與未接種流感疫苗的老年患者比較，曾經(jīng)接種TIV的老年患者在流感季節(jié)發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低（OR 0.76，95%CI 0.60～0.97）；過(guò)去 5 年內(nèi)接受 1～2 次、3～4 次及 5年內(nèi)連續(xù)接種TIV的老年患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，其OR 及95%CI分別為 0.92（0.68～1.23）、0.73 （0.54～1.00）及0.56（0.38～0.83）；顯示接種TIV可明顯降低老年患者卒中發(fā)生率，且發(fā)生率降低程度與TIV接種次數(shù)呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)。

1.1.2TIV對(duì)老年急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者心血管事件的保護(hù)性研究泰國(guó)學(xué)者Phrommintikul等[5]對(duì)老年ACS患者接種TIV后是否降低心血管事件情況進(jìn)行研究。該研究共納入439名ACS患者（平均年齡66歲，其中STEMI患者159人，NSTEMI患者206人，UAP患者74人），并隨機(jī)分為疫苗接種組（220人）及未接受疫苗接種組（217人），兩組患者其他治療均相同，并進(jìn)行了為期1年的隨訪。結(jié)果顯示，與未接受疫苗接種組比較，疫苗接種組老年患者主要嚴(yán)重心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）發(fā)生率明顯降低（9.5%vs 19.3%，OR 0.70，95%CI 0.57～0.86），其中因 ACS、心力衰竭再住院率明顯降低（發(fā)生率分別為4.5%vs 10.6%、1.8%vs 4.6%，OR 分別為 0.73、0.9，95%CI分別為 0.55～0.91、0.49～1.01）；但該研究與前述研究在兩組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論有所不同，未發(fā)現(xiàn)接種疫苗組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低（2.7%vs 5.5%，OR 0.73，95%CI 0.50～1.03，P=0.156）。同時(shí)，該研究還提出雖然流感病毒類型在熱帶地區(qū)和溫帶地區(qū)有所不同，但感染后均可誘發(fā)ACS的發(fā)生，因此推斷，流感誘發(fā)ACS與流感病毒的類型并不明顯相關(guān)，只與是否感染有關(guān)。

1.1.3TIV對(duì)2型糖尿病患者心、腦血管疾病的保護(hù)性研究英國(guó)學(xué)者Vamos等[6]對(duì)2型糖尿病患者接種TIV后入院及死亡情況進(jìn)行研究。該研究首次提出根據(jù)流感流行情況，將一個(gè)自然年劃分為4個(gè)季節(jié)，即前流感季（preinfluenza season，每年9月1日至流感季）、流感季（influenza season，每年流感流行季節(jié)）、后流感季（postinfluenza season，每年流感季到4月30日）、夏季（summer，每年5月1日-8月31日）。該研究對(duì)124 503名2型糖尿病患者進(jìn)行了為期7年的隨訪研究（2003年4月-2009年10月），其終點(diǎn)事件定義為因急性心肌梗死、腦卒中、心衰發(fā)作、肺炎球菌及流感感染再入院及死亡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未接受疫苗接種組比較，疫苗接種組患者流感季因急性心肌梗死入院明顯減少（IRR 0.78，95%CI 0.65～0.93），前流感季及后流感季因腦卒中入院明顯減少（IRR 0.74，95%CI 0.65～0.85；IRR 0.73，95%CI 0.59～0.89），前流感季、流感季及后流感季因心衰入院明顯減少（IRR分別為 0.88、0.83、0.84，95%CI分別為 0.82～0.95、0.74～0.93、0.73～0.95），4個(gè)季節(jié)因肺炎球菌及流感感染入院明顯減少（IRR分別為 1.08、0.75、0.86、0.88，95%CI分別為 1.01～1.17、0.68～0.82、0.77～0.97、0.80～0.98），4 個(gè)季節(jié)患者死亡明顯減少（IRR分別為 0.77、0.50、0.58、0.66，95%CI分別為 0.72～0.88、0.45～0.54、0.52～0.69、0.61～0.72）。最終顯示 2 型糖尿病患者注射TIV可明顯降低因心、腦血管事件入院率及死亡風(fēng)險(xiǎn)。

1.2PPV及TIV聯(lián)合應(yīng)用對(duì)老年患者心、腦血管疾病的保護(hù)性研究香港學(xué)者Hung等[7]對(duì)老年人群接種PPV及TIV后預(yù)防急性心肌梗死及缺血性卒中情況進(jìn)行研究。該研究共納入36 636名老年患者，其中7 292人接種雙疫苗（PPV-TIV組），1 875人接種PPV（PPV組），2 076人接種TIV（TIV組），其余25 393人未接種任何疫苗。結(jié)果顯示，PPV-TIV組及TIV組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)分別下降35%及22%；與未接種疫苗組患者比較，PPV-TIV組患者肺炎、缺血性卒中、缺血性心臟病、AMI、心力衰竭、CCU入院、ICU入院發(fā)生率分別下降43%、33%、35%、48%、19%、41%及55%（P均＜0.001）；與TIV 組患者比較，PPV-TIV組患者肺炎及AMI發(fā)生率分別下降24%及38%（P＜0.05）；與PPV組患者比較，PPV-TIV組患者肺炎及AMI發(fā)生率分別下降26%及33%（P＜0.05）。最終顯示PPV聯(lián)合TIV接種對(duì)老年患者心、腦血管疾病的保護(hù)作用更明顯。

1.3來(lái)自CAPAMIS（community-acquired pneumonia,acute myocardial infarction and stroke study）的不同聲音CAPAMIS是一項(xiàng)來(lái)自西班牙9個(gè)臨床中心27 000名老年人群的研究，該研究對(duì)PPV接種后的患者進(jìn)行12及30個(gè)月隨訪，其終點(diǎn)事件包括社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）、因心肌梗死或缺血性腦卒中入院及死亡。12個(gè)月后的結(jié)果顯示，與未接受疫苗接種患者比較，并未發(fā)現(xiàn)疫苗接種組患者心、腦血管事件發(fā)生率明顯降低；僅在30個(gè)月后的結(jié)果顯示，疫苗接種組老年患者發(fā)生細(xì)菌性肺炎、非細(xì)菌性肺炎及總肺炎發(fā)生率明顯降低（HR分別為0.38、0.52、0.49,95%CI分別為 0.9～1.68、0.29～0.92、0.29～0.84），該組患者因肺炎而發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)也明顯降低（HR 0.75，95%CI 0.58～0.98）。該研究也是為數(shù)不多的PPV不能降低心、腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的研究[8-10]。

2　PPV及TIV對(duì)心、腦血管疾病保護(hù)性作用的可能機(jī)制

諸多研究顯示，慢性炎癥可以觸發(fā)動(dòng)脈硬化的發(fā)生與發(fā)展。近年來(lái)，大量的研究顯示，急性感染性疾病可啟動(dòng)、加速甚至加劇炎癥反應(yīng)，增加斑塊的不穩(wěn)定性，進(jìn)而造成斑塊破裂，導(dǎo)致心、腦血管事件的發(fā)生[11-12]。

PPV及TIV對(duì)心、腦血管保護(hù)作用的可能機(jī)制包括：（1）直接作用：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接受TIV或PPV后機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的抗體可直接作用于ox-LDL（氧化低密度脂蛋白），進(jìn)而阻止泡沫細(xì)胞形成，降低斑塊形成、斑塊不穩(wěn)定性，減少缺血性心臟病、腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；（2）間接作用：降低肺炎的發(fā)生率，從而降低缺血性心臟病、腦卒中的危險(xiǎn)因素，進(jìn)而降低其發(fā)生率[13-15]。

3　展望

近年來(lái)，肺炎球菌及流感感染受到我國(guó)醫(yī)學(xué)專家重視，北京、上海、廣州等大城市對(duì)老年人群開展了PPV及TIV的免費(fèi)接種以期降低肺炎及流感發(fā)病率[16-18]。但PPV及TIV是否能降低患者心、腦血管事件發(fā)生率及死亡風(fēng)險(xiǎn)存在較大爭(zhēng)議，僅有少數(shù)小樣本量的臨床回顧性研究證明其保護(hù)性作用，缺少大樣本量臨床隨機(jī)對(duì)照性研究及前瞻性研究；同時(shí)PPV及TIV能否降低卒中相關(guān)性肺炎仍缺乏臨床證據(jù)；目前PPV及TIV的直接及間接作用機(jī)制尚不明確，通過(guò)何種通路影響ox-LDL及具體的調(diào)節(jié)機(jī)制缺乏證據(jù)，需要更多的研究支持。

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