SAMHD1抗腫瘤研究進(jìn)展

豈 蕊，劉盼盼，婁石磊，苗永迪，孫 聰*

(1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 生物化學(xué)教研室，吉林 長(zhǎng)春130117；2．吉林高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)管理委員會(huì)招商一局，吉林 吉林132000)

SAMHD1蛋白全稱(chēng)為不育-α-基序結(jié)構(gòu)域(SAM 域)和組氨酸/天冬氨酸殘基雙聯(lián)體結(jié)構(gòu)域(HD 域)包涵蛋白1，是由真核生物SAMHD1基因編碼的蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)SAMHD1會(huì)在許多腫瘤中發(fā)生突變，并且它在腫瘤中的突變有功能性意義。SAMHD1具有dNTPase活性，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)dNTP的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而維持基因組的穩(wěn)定性，抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。本文將主要對(duì)SAMHD1抗腫瘤作用的研究進(jìn)展進(jìn)行論述。

1 SAMHD1的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)及功能

SAMHD1最早由曹雪濤教授于2000年在人樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs) cDNA 文庫(kù)中發(fā)現(xiàn)，而后其被鑒定為一種可以被干擾素-γ(IFN-γ)誘導(dǎo)表達(dá)的基因[1,2]。隨后的研究顯示，由于 SAMHD1 與 AGS 綜合征(Aicardi-Goutieres Syndrome)相關(guān)，又被稱(chēng)為 AGS 基因。SAMHD1 是一種由 626 個(gè)氨基酸組成的核蛋白(圖 1)，其主要包含有N-端核定位信號(hào)區(qū)(Nuclear localization signal，NLS)、不育α基序(SAM)結(jié)構(gòu)域、組氨酸/天冬氨酸殘基(HD)結(jié)構(gòu)域、T592磷酸化位點(diǎn)以及C-端可變區(qū)(Vpx結(jié)區(qū))[3,4]。SAMHD1 蛋白是一個(gè)核酸蛋白，通過(guò) N 端(NLS)定位于細(xì)胞核[5]；SAM區(qū)域參與蛋白與蛋白的相互作用，并與RNA的發(fā)卡結(jié)構(gòu)相結(jié)合；SAM 結(jié)構(gòu)域還可以保證HD結(jié)構(gòu)域高效的脫氧核苷三磷酸水解酶(dNTPase)及核糖核酸酶 (RNase) 活性[6]。HD區(qū)域是由組氨酸和天冬氨酸交替排列而成(H…DH…D)的基序[7]，它不僅可以參與核苷酸代謝[8]，同時(shí)還具有 dNTPase 及 RNase 活性。其 dNTPase 活性可通過(guò)降解和消耗細(xì)胞內(nèi)的逆轉(zhuǎn)錄病毒反轉(zhuǎn)錄所必需的脫氧核苷三磷酸鹽(dNTPs)的水平，進(jìn)而抑制HIV-1 的復(fù)制，是 SAMHD1 蛋白發(fā)揮抗病毒功能的主要結(jié)構(gòu)域[9-11]；C端的多變區(qū)能與病毒蛋白X(viralprotein X，Vpx)的α螺旋結(jié)構(gòu)域相互結(jié)合，誘導(dǎo)Vpx蛋白對(duì)自身的降解。

圖1 人SAMHD1蛋白結(jié)構(gòu)模式圖

2 SAMHD1在腫瘤中的突變

在過(guò)去，研究人員只注意到了SAMHD1的抗病毒作用，尤其是抗HIV-1的作用，認(rèn)為SAMHD1 通過(guò)發(fā)揮磷酸水解酶作用降低胞內(nèi)的dNTP水平，從而達(dá)到限制HIV-1基因組的反轉(zhuǎn)錄，抑制感染的作用[12,13]。現(xiàn)在，SAMHD1在慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、結(jié)腸直腸癌、骨髓瘤、肺癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤等人類(lèi)的幾種癌癥中已經(jīng)得到證實(shí)[14-23]。

2.1慢性淋巴細(xì)胞白血病中的突變

慢性淋巴細(xì)胞白血病( chronic lymphocytic leukemia，CLL) 是一種成熟的 B 淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。CLL 是歐美國(guó)家最常見(jiàn)的成人白血病，占所有白血病的近30%。CLL 主要發(fā)生于老年人群，表現(xiàn)出臨床和生物異質(zhì)性。并發(fā)癥主要包括自身免疫和繼發(fā)性的免疫缺陷。SAMHD1的突變通常出現(xiàn)在整個(gè)CLL克隆中，它是CLL克隆進(jìn)化的早期事件；SAMHD1的分子損傷能明顯減少慢性淋巴細(xì)胞白血病中mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)；SAMHD1的一小部分突變?cè)诼粤馨图?xì)胞白血病和AGS綜合征中都存在，并且這些突變都有功能性后果；[6] [14]因此 Clifford等人認(rèn)為SAMHD1的突變?cè)诼粤馨图?xì)胞白血病的早期發(fā)病機(jī)制中起到致癌作用。并且SAMHD1在慢性淋巴細(xì)胞白血病中會(huì)發(fā)生周期性突變,CLL的不同突變位點(diǎn)如表1。

表1 CLL的不同突變位點(diǎn)匯總表

Ruth Clifford等人的研究表明在CLL患者中，SAMHD1會(huì)發(fā)生突變；在絕大部分CLL患者中，SAMHD1 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)量比正常的B細(xì)胞會(huì)降低很多；并且CLL中SAMHD1的突變體R145X，R145Q，I201N在AGS患者中同樣存在。

2.2結(jié)腸癌中的突變

結(jié)腸癌屬于臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，在我國(guó)消化道腫瘤中排第三位，其發(fā)病率仍然呈明顯增高的趨勢(shì)[24]。結(jié)腸癌臨床早期癥狀主要以腸炎、痢疾等癥狀為主，當(dāng)患者出現(xiàn)中毒[25]、腸梗阻、腹部觸及包塊，則表明其已經(jīng)進(jìn)入結(jié)腸癌晚期[26]。SAMHD1在結(jié)腸癌中頻繁突變，目前癌癥體細(xì)胞突變目錄(COSMIC)包含104個(gè)SAMHD1突變[27]，其中在大腸腫瘤中發(fā)現(xiàn)26個(gè)突變體。在公開(kāi)的結(jié)腸直腸癌(CRC)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)8個(gè)SAMHD1突變體(表2)，這些數(shù)據(jù)是分析了217個(gè)腫瘤中的114594個(gè)突變得出的，可以說(shuō)在CRC數(shù)據(jù)庫(kù)中有3.7%(217個(gè)中的8個(gè))的腫瘤在SAMHD1中進(jìn)行編碼突變。在CRC中，基因編碼區(qū)中突變的總數(shù)目，其中有39%是沉默的，而在SAMHD1中發(fā)現(xiàn)的8個(gè)突變體，卻沒(méi)有一個(gè)是沉默的。在目前COSMIC數(shù)據(jù)庫(kù)中的26個(gè)SAMHD1突變體，只有兩個(gè)是沉默突變?；蛑蟹请[性突變和沉默突變之間比率的增加表明基因的功能性突變對(duì)腫瘤是有益的，因此在癌癥發(fā)展期間被選擇。

表2 結(jié)腸直腸癌TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中SAMHD1突變體匯總表

MMR表示錯(cuò)配修復(fù)，并分析了MLH1、MLH3、MSH2、MSH6和MLH1啟動(dòng)子甲基化的功能喪失性突變(LOF)的情況；d表示兩個(gè)等位基因甲基化；fs表示移碼突變；ns表示沒(méi)有意義；s表示一個(gè)等位基因甲基化Matilda Rentoft 等人對(duì)SAMHD1-109-WT、V133I、A338T、R366H、D497Y的dNTPase活性進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)這幾種突變體的dNTPase活性有不同程度的降低，其中D497Y的活性最低，基本為零[28]，這說(shuō)明SAMHD1的突變能負(fù)面影響它的dNTPase活性，并且導(dǎo)致體內(nèi)dNTP池的升高，使得dNTP池不平衡。

2.3其他腫瘤中的突變

SAMHD1 mRNA組成型表達(dá)于許多正常組織包括心臟、骨骼肌、脾臟、肺、肝臟、小腸、胎盤(pán)和外周血單核白細(xì)胞，在結(jié)腸和腎臟中微弱表達(dá)。因此，SAMHD1在很多組織中都會(huì)突變，它的突變除了會(huì)形成結(jié)腸癌、慢性淋巴細(xì)胞白血病外還有很多。比如：乳腺癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、惡性膠質(zhì)瘤、肺癌、骨髓瘤、胰腺癌等。并且SAMHD1在各種癌癥中的突變位點(diǎn)和突變率也不盡相同(表3)。

癌癥中所有已經(jīng)確定的SAMHD1的改變特征(表3)顯示，有好幾個(gè)突變位于SAMHD1的催化區(qū)域HD域，它主要負(fù)責(zé)dNTPase的活性。但在SAMHD1 HD域特定位點(diǎn)的突變是否會(huì)直接影響dNTPase的活性，這一點(diǎn)現(xiàn)在我們?nèi)匀徊荒艽_定。

表3 人類(lèi)不同癌癥的SAMHD1突變匯總表

N.A.表示沒(méi)有獲得信息

3 SAMDH1突變與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

3.1SAMHD1在腫瘤中的表達(dá)

目前研究發(fā)現(xiàn)SAMHD1在很多腫瘤中存在表達(dá)下調(diào)的現(xiàn)象。Wang Jia-lei等人研究了SAMHD1在肺癌中的表達(dá)情況，結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)肺癌中SAMHD1的蛋白表達(dá)水平和mRNA的表達(dá)水平都會(huì)降低[30]。SRuth Clifford等人比較了在CLL中SAMHD1 mRNA表達(dá)量與正常B細(xì)胞SAMHD1 mRNA表達(dá)量的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)突變體中SAMHD1 mRNA的表達(dá)量明顯低于正常B細(xì)胞中mRNA的量。SAMHD1在其它癌癥中的表達(dá)也明顯降低，像淋巴瘤、乳腺癌和各種腫瘤細(xì)胞系[14]。SAMHD1在很多腫瘤中表達(dá)下調(diào)可能與SAMHD1啟動(dòng)子的甲基化有關(guān)，但其具體機(jī)制尚不清楚，還需要進(jìn)一步的研究。

3.2SAMHD1突變導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)dNTP的水平失調(diào)

細(xì)胞內(nèi)dNTP的減少或不平衡會(huì)導(dǎo)致基因毒性并且增加突變，dNTP的大量增加通常導(dǎo)致DNA不受控制的復(fù)制，保真度降低并可以促進(jìn)癌癥的發(fā)展[31,32]。

SAMHD1是一種具有核酸酶和脫氧核糖核苷三磷酸水解酶(dNTPase)活性的雙功能酶[9-39]。因此它能夠水解dNTP，并以此來(lái)控制細(xì)胞內(nèi)dNTP的水平，進(jìn)而影響細(xì)胞周期進(jìn)程和DNA的復(fù)制。SAMHD1的雙功能酶不能同時(shí)發(fā)揮作用，但都依賴(lài)于dGTP的介導(dǎo)。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)dGTP含量低時(shí)，SAMHD1以單體或二聚體形式存在，具有RNase活性，能夠裂解RNA，此時(shí)dNTPase不發(fā)揮作用；當(dāng)細(xì)胞內(nèi)dGTP含量高時(shí)，SAMHD1 由dGTP 介導(dǎo)發(fā)生四聚體化而具有 dNTPase 活性，可以降解細(xì)胞內(nèi) dNTPs ，抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制。如果在非轉(zhuǎn)化的成纖維細(xì)胞中，敲除了SAMHD1會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的喪失，細(xì)胞會(huì)在G1期累積過(guò)多的dNTP池[34]。這就說(shuō)明SAMHD1能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)dNTP的水平。SAMHD1一旦發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致其dNTPase活性的缺失，使細(xì)胞內(nèi)dNTP的調(diào)節(jié)失衡，dNTP會(huì)大量增加，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

癌細(xì)胞常常表現(xiàn)出基因組不穩(wěn)定性，它的特點(diǎn)是使突變率增加。Assaf C.Bester等人的研究表明dNTP的穩(wěn)態(tài)是維持精確地DNA復(fù)制和有效的DNA損傷修復(fù)所必需的[33]。一旦dNTP池不足，復(fù)制機(jī)制無(wú)法維持正常的效率和持續(xù)復(fù)制能力，將會(huì)導(dǎo)致DNA損傷和基因組的不穩(wěn)定性[33]；dNTP池的大量增加會(huì)使DNA迅速?gòu)?fù)制，復(fù)制保真度降低，導(dǎo)致突變率增加，致使癌癥的發(fā)生。Stefanie Kretschmer 等人的研究表明SAMHD1的缺陷會(huì)引起dNTP的異常調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定[35],這說(shuō)明SAMHD1能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)dNTP的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而維持基因組的穩(wěn)定。

3.3SAMHD1在腫瘤中的表觀遺傳調(diào)節(jié)

表觀遺傳機(jī)制通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中扮演著主要的角色[36]。DNA甲基化和通過(guò)組蛋白乙?；蛎撘阴；饔玫娜旧|(zhì)重塑是最重要的表觀遺傳機(jī)制，癌細(xì)胞通過(guò)此機(jī)制使致癌基因表達(dá)量增加或者腫瘤抑制基因表達(dá)量降低[36]。

Suresh de Silva等人在研究CTCL患者時(shí)已經(jīng)說(shuō)明了表觀遺傳機(jī)制在SAMHD1表達(dá)下調(diào)中的作用，他們比較了健康人和CTCL患者外周血單核細(xì)胞中SAMHD1啟動(dòng)子的甲基化情況，發(fā)現(xiàn)CTCL患者SAMHD1啟動(dòng)子是高度甲基化的，而健康人甲基化程度則非常低[29]。Wang Jia-lei等人的研究說(shuō)明肺癌中SAMHD1的啟動(dòng)子是甲基化的[30]。Suresh de Silva等人的實(shí)驗(yàn)說(shuō)明在人類(lèi)淋巴瘤或白血病CD4+T細(xì)胞中啟動(dòng)子的甲基化能夠調(diào)節(jié)SAMHD1的表達(dá)；并且抑制脫乙酰化作用也能夠降低人類(lèi)淋巴瘤或白血病CD4+T細(xì)胞中SAMHD1的mRNA和蛋白水平[37]。雖然在很多腫瘤細(xì)胞中啟動(dòng)子的甲基化可以降低SAMHD1的表達(dá)，但其具體機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究。當(dāng)然，基因的表達(dá)也會(huì)被一些轉(zhuǎn)錄因子所調(diào)控。Changzhong Jin等人的研究表明microRNA-181能夠直接結(jié)合到SAMHD1 mRNA的3’端，使其表達(dá)量下調(diào)[38]。以上所有的結(jié)果表明，我們可以把癌癥治療的方向放在表觀遺傳修飾上。

3.4SAMHD1腫瘤相關(guān)突變?cè)诰w結(jié)構(gòu)中的分布

2011年Goldstone 第一次解析了SAMHD1 120-626的晶體，發(fā)現(xiàn)SAMHD1 120-626是以二聚體形式存在。接著在2013年2篇文章解析了SAMHD1 109-626四聚體的晶體結(jié)構(gòu)，證明只有四聚體形式的SAMHD1才能發(fā)揮生物學(xué)功能。我們以SAMHD1 109-626的四聚體結(jié)構(gòu)模型分析了SAMHD1在結(jié)直腸癌和慢性淋巴細(xì)胞白血病中相關(guān)突變體的分布情況，結(jié)構(gòu)顯示這些突變體(紅色標(biāo)記的氨基酸)主要分布在活性中心和變構(gòu)中心如圖2所示。還有一部分突變體分布在四聚體中兩個(gè)亞單位之間的相互作用界面(圖中未顯示)。SAMHD1與腫瘤相關(guān)的突變對(duì)四聚體的穩(wěn)定起著重要的作用，其突變會(huì)嚴(yán)重影響SAMHD1的生物學(xué)功能。主要表現(xiàn)在SAMDH1的表達(dá)下降或者不表達(dá)、dNTP酶活性失調(diào)、dNTP池的大量增加和基因組變得不穩(wěn)定等等。

結(jié)構(gòu)模型：PDB 4MZ7 ；黃色：底物；紅色：SAMHD1與腫瘤相關(guān)突變

4 總結(jié)

癌癥發(fā)生的一個(gè)重要原因就是基因組的穩(wěn)定性被破壞。dNTP的異常調(diào)節(jié)會(huì)導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定性，我們可以通過(guò)維持細(xì)胞內(nèi)dNTP池的穩(wěn)態(tài)來(lái)維持基因組的穩(wěn)定性，進(jìn)而預(yù)防癌癥的發(fā)生。癌細(xì)胞中dNTP池通常是過(guò)量的，這不僅使癌細(xì)胞具有快速增殖的能力，也是靶向治療dNTP代謝的一個(gè)挑戰(zhàn)。在最近幾十年用核苷酸類(lèi)似物治療治療癌癥已成為一個(gè)支柱[39]，然而，癌細(xì)胞中持續(xù)高水平的dNTP遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)藥物的濃度，并且使癌細(xì)胞具有了抗性。因此以核苷酸合成和水解途徑為目標(biāo)的綜合療法可能會(huì)發(fā)揮更好的作用。

SAMHD1可以水解細(xì)胞內(nèi)的dNTP，使細(xì)胞內(nèi)的dNTP維持較低的水平，這樣能夠減少細(xì)胞增殖，SAMHD1的dNTPase活性對(duì)于預(yù)防先天性和自身免疫病是非常重要的[10]，是dNTP穩(wěn)態(tài)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。SAMHD1在很多癌癥中會(huì)發(fā)生突變，它的突變體表達(dá)量在很多情況下是下降的，這很有可能說(shuō)明它是一種潛在的腫瘤抑制基因。如果可以通過(guò)一定的手段或方式，能夠使SAMHD1在腫瘤中的表達(dá)量恢復(fù)到正常水平，甚至有所提高，這很有可能是未來(lái)腫瘤治療的一種很好的手段。

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