術前C反應蛋白與白蛋白比值對胃癌患者預后的影響

劉恒昌,陳羽佳,許永飛,徐仲航,徐越超*

(1.吉林大學白求恩第一醫(yī)院 胃結直腸外科，吉林 長春130021；2.吉林大學臨床醫(yī)學院，吉林 長春130021)

中國每年新發(fā)胃癌病例與死亡病例均占世界總數的50%左右[1]。目前對術前評估患者術后預后尚無有效指標。近年炎癥反應與術前營養(yǎng)狀態(tài)對于術后患者的預后的影響逐漸受到重視，發(fā)現中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、C反應蛋白(CRP)、Glasgow預后評分等均可在一定程度上預測患者預后[2]。血清白蛋白(albumin, Alb)水平可以反映患者營養(yǎng)狀態(tài)，有研究認為其可以預測患者預后[3]。本研究通過觀察胃癌患者術前血清中CRP與Alb水平，計算其比值(CAR)，并對患者進行術后隨訪，分析術前CAR與胃癌患者預后的關系。

1 資料與方法

1.1臨床資料選取2012年1月至12月，于吉林大學白求恩第一醫(yī)院胃結直腸外科行腹腔鏡胃癌根治術(畢羅II式，D2清掃)患者130例，男78例，女52例，平均年齡(64.8±9.2)歲。所有患者術前胃鏡病理均為腺癌。納入標準：(1)均首診為胃癌，且不合并其它腫瘤；(2)術前至少兩周未使用任何種類抗生素、非甾體類抗炎藥；(3)未接受過任何形式的抗腫瘤治療等；(4)戒煙≥2年[4]。排除標準：(1)合并免疫系統(tǒng)疾??；(2)合并血栓；(3)合并脂肪肝、肝炎、肝硬化[5]；(4)術前因無法進食或進食較差進行腸內或靜脈營養(yǎng)支持者。術后病理分期依據美國癌癥協(xié)會(AJCC)第七版癌癥分期手冊劃分。

1.2研究方法術前1天空腹留取靜脈血作為血樣標本，檢測肝功和CRP水平，并計算CRP/Alb值(CAR)。根據中位值0.44將患者分為高CAR組(H組)和低CAR組(L組)。

1.3復查與隨訪所有患者術后第1、3、6、12個月復查消化道腫瘤標志物(AFP、CEA、CA72-4、CA19-9、CA12-5)與消化道超聲，第6、12個月復查增強CT與胃鏡。此后每6個月復查消化道腫瘤標志物與消化道超聲，若腫瘤標志物異常顯著升高或超聲檢查發(fā)現可疑病灶，則復查增強CT與胃鏡，若無異常，則每年復查增強CT與胃鏡。所有患者進行門診和電話隨訪，終點事件為發(fā)現腫瘤復發(fā)、轉移和因腫瘤死亡。總生存時間(Overall survival, OS)為手術次日至死亡時間，無病生存時間(Disease free survival, DFS)為手術次日至發(fā)現腫瘤復發(fā)、轉移。此次隨訪日期截止至2016年12月31日。

2 結果

2.1CAR臨界值確定130例患者CAR中位值為0.44，根據中位值將患者分為CAR≥0.44的高CAR組(H組)71例，和CAR<0.44的低CAR組(L組)59例。H組患者術前CAR(0.515±0.027)高于L組(0.223±0.006)。

2.2CAR與臨床資料的關系比較兩組患者臨床資料，發(fā)現兩組患者術前CAR與性別、年齡、腫瘤分化程度以及大小無關(P>0.05)，而與Borrmann分型、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移數量以及臨床分期有關(P<0.05)，H組BorrmannⅢ與Ⅳ型所占比例更高、腫瘤侵犯深度(T3-T4)更深、淋巴結轉移率(N2-N3)更高，和TNM分期(Ⅲ-Ⅳ期)更晚。

2.3CAR與臨床預后的關系至隨訪結束，H組共有14例患者存活，其中10例無病生存，L組共有21例患者存活，其中12例無病生存。H組的OS(19.72%)與DFS(14.08%)顯著低于L組(OS：35.59%；DFS：20.34%)(P<0.05)，見圖1。

A：CAR與總生存率的關系；B：CAR與無病生存率的關系

2.4影響胃癌患者預后因素的Cox回歸分析對影響胃癌患者預后的多因素Cox回歸分析發(fā)現，腫瘤侵犯深度、淋巴結轉移數量、TNM分期與術前CAR是影響胃癌術后總生存期的獨立危險因素。TNM分期與術前CAR是影響胃癌術后無病生存期的獨立危險因素，見表1。

表1 胃癌患者預后影響因素的Cox回歸分析

3 討論

近年有研究發(fā)現，在惡性腫瘤發(fā)展過程中，被破壞的正常組織會導致炎癥反應[6]，加之腫瘤細胞會誘導炎性因子生成，如腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)等，這些不僅會擾亂或破壞機體的正常免疫系統(tǒng)，還會促進腫瘤細胞生長、轉移等[7]。而術前全身炎癥反應可能是影響肺癌、肝細胞癌(HCC)等惡性腫瘤預后的獨立危險因素[8]。目前中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)被研究的較為廣泛。但二者的評價基礎僅為免疫系統(tǒng)，未結合患者營養(yǎng)狀態(tài)，故較為局限。格拉斯哥預后評分(GPS)結合了患者的營養(yǎng)狀態(tài)，對預后進行評估[9]。C反應蛋白與白蛋白比值(CAR)不同于上述指標，其結合了機體炎癥反應(CRP)與營養(yǎng)狀態(tài)(Alb)，并基于兩種細胞成分進行評價。

本研究檢測了130例的胃癌患者術前CRP與Alb的水平。并根據CAR中位值將患者分為高CAR組(H組)與低CAR組(L組)。此次研究對CAR與胃癌患者的臨床、病理資料進行了分析，結果發(fā)現BorrmannⅢ、Ⅳ型、腫瘤侵及深度超過固有肌層(T3及以上)、區(qū)域淋巴結轉移7個及以上，TNM分期Ⅲ-Ⅳ期的患者CAR更高。這與Mocellin的研究類似[10]。提示此類胃癌患者機體炎癥反應較重，且腫瘤對機體的消耗更重，機體整體狀況較差。也間接說明CAR可以作為術前初步判斷腫瘤的分期的指標之一。且CRP與Alb兩項結果易獲得，價格較低，更易推廣。本研究對所有患者進行隨訪，結果發(fā)現，H組的OS(19.72%)與DFS(14.08%)顯著低于L組(OS：35.59%；DFS：20.34%)(P<0.05)，且術前CAR是影響胃癌術后總生存期的獨立危險因素。這提示術前抗炎治療以及補充營養(yǎng)狀態(tài)可能會使患者受益。目前已有研究結果認為改善患者術前營養(yǎng)狀態(tài)，不僅可以降低并發(fā)癥發(fā)生概率，也可以改善患者的預后[11]。但術后積極抗炎治療以及改善患者營養(yǎng)狀態(tài)是否可以使患者在預期生存時間上受益，還有待進一步研究。

CAR作為一種綜合反映炎癥反應與營養(yǎng)狀態(tài)的指標，是否可以綜合其他反映炎癥反應和營養(yǎng)狀態(tài)的指標(如NLR、PLR、視黃醇結合蛋白等)共同判斷患者的預后，仍待研究。此次研究結果提示術前CAR可以作為初步評價患者腫瘤分期、判斷預后的指標之一，為合理選擇治療方案提供可參考指標。

[1]左婷婷,鄭榮壽,曾紅梅,等.中國胃癌流行病學現狀[J].中國腫瘤臨床,2017,44(1):52.

[2]李書梅,徐小莉,梁 迪，等.外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值以及血小板與淋巴細胞比值評估胃癌患者預后的價值[J].中華腫瘤雜志,2014,36(12):910.

[3]劉 寧,梁 寒,張汝鵬，等.術前血清白蛋白水平對胃癌根治術患者的預后評估價值[J].中華胃腸外科雜志,2011,14(2):100.

[4]Merhi,Mahmoud,Demirdjian,et al.Impact of inflammation, gene variants, and cigarette smoking on coronary artery disease risk[J].Inflammation research:Official journal of the European Histamine Research Society,2015,64(6):415.

[5]Kobayashi,Tomoko,Minami,et al.Acute fatty liver of pregnancy associated with fetal mitochondrial trifunctional protein deficiency[J].The journal of obstetrics and gynaecology research,2015,41(5):799.

[6]Pan Wang, Limin Han, Hong Shen,et al.Protein kinase D1 is essential for Ras-induced senescence and tumor suppression by regulating senescence-associated inflammation[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2014,111(21):7683.

[7]Sung HJ,Choi S,Lee JW,et al.Inhibition of human neutrophil activity by an RNA aptamer bound to interleukin-8[J].Biomaterials,2014,35(1):578.

[8]何朝濱,林小軍.中性粒細胞/淋巴細胞比值血小板/淋巴細胞比值與TACE治療肝癌患者預后的相關性[J].中國腫瘤臨床,2017,44(6):283.

[9]劉 勇,徐 安,馬丹丹，等.高敏改良格拉斯哥預后評分與改良格拉斯哥預后評分對胃癌患者預后預測價值的比較[J].中華實驗外科雜志,2017,34(2):192.

[10]Mocellin MC,PastoreESilva J DA,Camargo CDQ,et al.Fish oil decreases C-reactive protein/albumin ratio improving nutritional prognosis and plasma fatty acid profile in colorectal cancer patients[J].Lipids,2013,48(9):879.

[11]鄭云麗.老年胃癌患者術后早期腸外聯合腸內營養(yǎng)支持對其預后的影響[J].中國老年學雜志,2015,(19):5519,5521.