血清SDF-1聯(lián)合CXCL5及CEA聯(lián)合檢測(cè)用于乳腺癌診斷的敏感度與特異性分析

安雪青,呂健東,蘇 鋒,趙建勛

(1.天津市第五中心醫(yī)院 普外科,天津300450；2.北京大學(xué)第一醫(yī)院 普外科,北京100034)

近年來，乳腺癌發(fā)病率逐漸升高，乳腺癌已成為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1,2]。手術(shù)治療是臨床常見的乳腺癌治療方法，多數(shù)患者手術(shù)后恢復(fù)較好，也有部分患者因?yàn)榇嬖谶h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或者腫瘤侵犯范圍較大而效果不佳。因此，早期診斷及進(jìn)行針對(duì)性治療對(duì)于乳腺癌的防治具有重要的意義。癌胚抗原是大腸癌組織產(chǎn)生的一種糖蛋白，作為抗原可引起患者的免疫反應(yīng)[3]。癌胚抗原屬于廣譜性腫瘤標(biāo)志物，對(duì)大腸癌、乳腺癌和肺癌的療效判斷、病情發(fā)展、監(jiān)測(cè)和預(yù)后估計(jì)是一個(gè)較好的腫瘤標(biāo)志物，但其特異性不強(qiáng)，對(duì)腫瘤早期診斷作用不明顯。SDF-1是人體生長(zhǎng)發(fā)育所需的重要因子，研究[4]表明其在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向靶細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用，同時(shí)SDF-1在原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶中具有較高的濃度，這也在一定程度證明其與腫瘤的轉(zhuǎn)移有一定的關(guān)聯(lián)。CXCL-5屬于CXC家族，其具有誘導(dǎo)新血管生成的作用，因此在腫瘤的轉(zhuǎn)移過程中具有重要的作用。研究[5,6]表明存在腫瘤轉(zhuǎn)移的患者血清CXCL-5有所升高，但其特異性和敏感性并不非常理想，因此并未在臨床普遍開展。筆者發(fā)現(xiàn)SDF-1聯(lián)合CXCL-5較單純采用兩種標(biāo)志物診斷準(zhǔn)確率具有更高的準(zhǔn)確性，為此，本研究主要針對(duì)SDF-1聯(lián)合CXCL-5診斷乳腺癌的準(zhǔn)確度進(jìn)行研究，現(xiàn)將報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2015年6月-2016年6月收治的50例乳腺癌患者，50例乳腺良性腫瘤患者及50名正常志愿者，分別作為乳腺癌組、乳腺良性腫瘤組及對(duì)照組。乳腺癌組患者年齡在25-52歲之間，平均年齡為(38.5±3.6)歲，體重在51-75 kg之間，平均體重為(65.4±5.1)kg，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者47例、浸潤(rùn)性小葉癌患者3例；乳腺良性腫瘤組患者年齡在22-52歲之間，平均年齡為(37.9±3.5)歲，體重在52-73 kg之間，平均體重為(65.1±5.2)kg，其中乳腺纖維腺瘤43例、乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤5例、乳腺脂肪瘤2例；對(duì)照組患者年齡在21-51歲之間，平均年齡為(37.2±3.2)歲，體重在50-73 kg之間，平均體重為(65.3±5.1)kg。以上乳腺癌組、乳腺良性腫瘤組患者均在我院確診，并經(jīng)病理證實(shí)。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組者及家屬知情并同意本研究。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：體重在50-75 kg之間；以上患者在我院進(jìn)行乳腺檢查并經(jīng)病理證實(shí)；未合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病；無藥物濫用史；無嚴(yán)重傳染性疾??；未合并嚴(yán)重呼吸及循環(huán)系統(tǒng)疾??；無酒精成癮史；符合第八版外科學(xué)乳腺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并乳腺炎患者；對(duì)本研究所用藥物過敏者；有乳腺整形病史者；因各種原因無法完成本研究包含測(cè)評(píng)表者。

1.3方法

測(cè)定各組患者血清SDF-1、CXCL5及CEA濃度，采用血清SDF-1、CXCL5、CEA及SDF-1+ CXCL5作為診斷指標(biāo)對(duì)所有受試者進(jìn)行診斷，比較上述診斷方法的準(zhǔn)確性(包括敏感性、特異性及一致性)。具體：所有受試者均在接受治療前抽取空腹靜脈血3 ml，靜止30 min后，3 000 rpm離心10 min，取上層血清，保存于-20℃。血清SDF-1聯(lián)合CXCL5及CEA水平采用ELISA方法測(cè)定，ELISA檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海嵐派生物，所有操作均按照說明書操作。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1各組患者血清CEA、SDF-1、CXCL5濃度比較

各組患者血清CEA、SDF-1、CXCL5濃度差異明顯(P<0.05)，乳腺癌組血清CEA、SDF-1、CXCL5濃度明顯高于對(duì)照組及乳腺良性腫瘤組(P<0.05)，對(duì)照組及乳腺良性腫瘤組CEA、SDF-1、CXCL5濃度無明顯差異(P>0.05)，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

表1 各組患者血清CEA、SDF-1、CXCL5濃度比較

注：#表示與對(duì)照組比較，P<0.05，*表示與良性腫瘤組比較，P<0.05

2.2各檢測(cè)方法準(zhǔn)確性比較

就單個(gè)檢測(cè)方法而言，SDF-1和CXCL5診斷的敏感性、特異性和一致性低于CEA，而SDF-1聯(lián)合CXCL5的敏感性、特異性及一致性明顯高于SDF-1和CXCL5(P<0.05)，敏感度明顯高于CEA(P<0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表2。

表2 各檢測(cè)方法準(zhǔn)確性比較(%，n/n)

3 討論

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，隨著人們對(duì)健康的重視，乳腺癌的診斷率也呈逐漸升高趨勢(shì)，乳腺癌已經(jīng)成為女性腫瘤發(fā)病率第一位的腫瘤[8]。乳腺癌不僅造成患者巨大的精神壓力，而且嚴(yán)重危害患者健康。因此，早期診斷對(duì)于乳腺癌的治療以及預(yù)后具有重要的意義。目前，乳腺癌主要的診斷方法有鉬靶攝片、超聲以及病理活檢等，但對(duì)于早期乳腺癌的患者而言，仍存在誤診漏診的情況。近年來，關(guān)于血清學(xué)診斷的研究[9]在臨床逐漸開展，并提供了重要的參考價(jià)值。因此，若能將其應(yīng)用于乳腺癌的診斷中，必定能取得重要的進(jìn)步。邵明亮等人[10]在研究中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血清CEA水平顯著高于正常水平，可能與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。也有研究[11]表明CEA對(duì)于乳腺癌的病情評(píng)估、預(yù)后的預(yù)測(cè)等具有重要的價(jià)值，但靈敏度較低，而且特異性不高，因此很難將其單獨(dú)作為乳腺癌的診斷指標(biāo)。SDF-1是重要的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子，在免疫反應(yīng)中具有重要的調(diào)節(jié)作用。此外，其還能通過激活MEK-MAPK-p42/44等信號(hào)通路參與不同的生物學(xué)效應(yīng)。SDF-1在正常組織中具有非常廣泛的表達(dá)，包括肝、肺、腦、腎、心臟等組織。與一般腫瘤標(biāo)志物不同，SDF-1在組織癌變后原發(fā)灶內(nèi)濃度低于轉(zhuǎn)移灶，這對(duì)癌癥的擴(kuò)散等具有重要的提示意義。然而，由于SDF-1表達(dá)的組織較多，其對(duì)于乳腺癌的診斷的靈敏度較高，但特異性并不十分滿意。CXCL-5屬于趨化因子家族，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切的關(guān)系。研究[12-14]表明，趨化因子對(duì)腫瘤具有雙重作用。趨化因子的增強(qiáng)表達(dá)能有效提高機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷能力。同時(shí)，趨化因子可以刺激腫瘤組織的新生血管生成中，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。目前，這種機(jī)制尚未完全明確，可能與趨化因子的表達(dá)程度有關(guān)。筆者發(fā)現(xiàn)聯(lián)合SDF-1及CXCL5用于乳腺癌的診斷，能有效提高診斷的準(zhǔn)確率。為此，筆者對(duì)150例受試者進(jìn)行研究，現(xiàn)作報(bào)道。

本研究中各組患者血清CEA、SDF-1、CXCL5濃度差異明顯(P<0.05)，乳腺癌組血清CEA、SDF-1、CXCL5濃度明顯高于對(duì)照組及乳腺良性腫瘤組(P<0.05)，對(duì)照組及乳腺良性腫瘤組CEA、SDF-1、CXCL5濃度無明顯差異(P>0.05)。此結(jié)果表明，乳腺癌患者血清SDF-1、CXCL5濃度較正常志愿者及乳腺良性腫瘤患者明顯升高，Yu,F.等人[15]也在研究中發(fā)現(xiàn)血清CEA、SDF-1、CXCL5濃度對(duì)于乳腺癌的診斷具有一定的提示作用，這可能與癌組織原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶中CEA、SDF-1、CXCL5的高表達(dá)有關(guān)。就單個(gè)檢測(cè)方法而言，SDF-1和CXCL5診斷的敏感性、特異性和一致性低于CEA，而SDF-1聯(lián)合CXCL5的敏感性、特異性及一致性明顯高于SDF-1和CXCL5(P<0.05)，而其敏感度明顯高于CEA(P<0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此結(jié)果表明，聯(lián)合SDF-1及CXCL5能有效提高乳腺癌患者診斷靈敏度，且保持較高的特異性，可能與并聯(lián)之后增加了檢驗(yàn)方法的靈敏度有關(guān)，而特異性并沒有明顯下降。

綜上所述，血清SDF-1聯(lián)合CXCL5較單純應(yīng)用SDF-1和CXCL5診斷乳腺癌更能有效增加乳腺癌準(zhǔn)確率，值得臨床推廣。

[1]王 璟，蘆文麗，王 媛，等.中國(guó)女性乳腺癌篩查現(xiàn)狀分析及優(yōu)化策略[J].中國(guó)婦幼保健,2013,28(18):2864.

[2]Gruendker,Carsten,Bauerschmitz,Gerd,Knapp,Juliane et al.Inhibition of SDF-1/CXCR4-induced epithelial-mesenchymal transition by kisspeptin-10[J].Breast cancer research and treatment,2015,152(1):41.

[3]Nicholas A.Graham,Thomas G.Graeber.Complexity of metastasis-associated SDF-1 ligand signaling in breast cancer stem cells[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2014,111(21):7503.

[4]孔令禹,余之剛,薛 梅,等.乳腺癌組織SDF-1/CXCR4表達(dá)與預(yù)后相關(guān)性分析[J].中華腫瘤防治雜志,2014,21(8):605.

[5]孔令禹,傅勤燁.SDF-1、CXCR4在三陰性乳腺癌組織中的表達(dá)及其與患者預(yù)后的相關(guān)性[J].山東醫(yī)藥,2014,12(38):22.

[6]吳 煒,張超峰,陸 萍,等.SDF-1在乳腺癌患者血清中表達(dá)水平及臨床意義[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2015,15(6):1080-1083,1100.

[7]陳孝平,汪建平,等.外科學(xué)[M].第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:255-257.

[8]葛 新,曹 章,呂鵬威,等.miR-206抑制 SDF-1/CXCR4信號(hào)活化誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞遷移和增殖[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2016,29(4):294.

[9]Papatheodorou,H.,Papanastasiou,A.D.,Sirinian,C.et al.Expression patterns of SDF1/CXCR4 in human invasive breast carcinoma and adjacent normal stroma:Correlation with tumor clinicopathological parameters and patient survival[J].Pathology Research and Practice,2014,210(10):662.

[10]邵明亮,王偉群,張 巍,等.乳腺癌患者外周血趨化因子CXCL5表達(dá)及Th1/Th2的差異性分析[J].中國(guó)綜合臨床,2015,31(z1):1.

[11]邵明亮,張 巍,王偉群,等.CXCL5表達(dá)強(qiáng)度與不同類型乳腺癌關(guān)系[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2012,07(3):1.

[12]鄭佳佳,張 捷.CXCL5/CXCR2生物軸與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2013,29(12):1344.

[13]Jin,F.,Brockmeier,U.,Otterbach,F.et al.New insight into the SDF-1/CXCR4 axis in a breast carcinoma model:Hypoxia-induced endothelial SDF-1 and tumor cell CXCR4 are required for tumor cell intravasation[J].Molecular cancer research:MCR,2012,10(8):1021.

[14]徐勇超,任瑩坤,唐禮恭,等.趨化因子CXCL5在胃癌中的表達(dá)及其臨床意義[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2015,32(5):1159.

[15]Yu,F.,Shi,Y.,Wang,J.et al.Deficiency of Kruppel-like factor KLF4 in mammary tumor cells inhibits tumor growth and pulmonary metastasis and is accompanied by compromised recruitment of myeloid-derived suppressor cells[J].International Journal of Cancer =:Journal International du Cancer,2013,133(12):2872.