糖腎地黃湯聯(lián)合氯沙坦治療腎陰虛型糖尿病腎病的臨床觀察

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糖尿病腎病(DN)是糖尿病最常見(jiàn)的微血管病變之一，臨床主要表現(xiàn)為水腫、蛋白尿、腎功能進(jìn)行性減退，根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)[1]，全世界大約有1.171億糖尿病病人，其中有6.5%～42%可能并發(fā)糖尿病腎病。目前缺乏對(duì)DN有效的治療方法，且一般預(yù)后較差。如何有效的盡早干預(yù)糖尿病腎病，達(dá)到既病防變的目的至關(guān)重要。本研究采用糖腎地黃湯治療腎陰虛型DN病，效果滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月—2016年12月本院收治的67例門診或住院病人，隨機(jī)分為對(duì)照組(33例)和治療組(34例)，其中男37例，女30例，年齡42歲～70歲(59.31歲±7.40歲)；病程4年～17年(4.77年±5.74年)。兩組性別、年齡、病程、腎功能、尿白蛋白排泄率、中醫(yī)證候積分等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病診斷參照1999年WHO關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1998年國(guó)際公認(rèn)的丹麥學(xué)者M(jìn)ogensen[3]的分期方法：3個(gè)月內(nèi)尿檢連續(xù) 2 次尿白蛋白排泄率(UAER)20 μg/min～200 μg/min(30 mg/24 h～300 mg/24 h)或24 h尿蛋白定量>0.5 g。

1.3 辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]，辨證腎陰虧虛。癥見(jiàn)：腰膝酸軟，頭暈耳鳴，口干，煩熱，大便干結(jié)，手足心熱；舌脈象：舌質(zhì)紅，苔少或無(wú)，脈細(xì)數(shù)。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡40歲～75歲；②符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和辨證標(biāo)準(zhǔn)；③控制收縮壓在140 mmHg以下，舒張壓在90 mmHg以下；④既往身體基本健康，無(wú)重大疾病史；⑤簽署知情同意書(shū)者。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①1型糖尿病導(dǎo)致早期腎損害；②合并嚴(yán)重的心、腦、肝和造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；③非糖尿病所致的腎損害，如高血壓腎病、腎小球腎炎、尿路感染及其他原因；④對(duì)本藥過(guò)敏的病人；⑤認(rèn)知障礙或生活不能自理者；⑥研究者認(rèn)為可能給病人帶來(lái)明顯風(fēng)險(xiǎn)或混淆研究結(jié)果而應(yīng)排除的其他情況或疾病病人。

1.6 治療方法

1.6.1 基礎(chǔ)治療 ①飲食營(yíng)養(yǎng)：建議每日蛋白質(zhì)攝入量為0.8 g/kg～1.0 g/kg；并且保證優(yōu)質(zhì)蛋白大于50%，每日熱卡攝入30 kcal/kg～35 kcal/kg；②控制血脂：參照NCEP ATPⅢ標(biāo)準(zhǔn)，使總膽固醇(TC)<5.72 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)<3.64 mmol/L，三酰甘油(TG)<2.26 mmol/L，可以考慮使用阿托伐也汀鈣片用以降血脂；③控制血糖：可用口服腎毒性較小的降糖藥或使用胰島素，空腹血糖(FPG)<8 mmol/L或糖化血紅蛋白(HbA1c)<8%。

1.6.2 對(duì)照組 在基礎(chǔ)治療加用氯沙坦(杭州默沙東制藥公司)治療，每次100 mg，每天1次，連續(xù)口服8周。

1.6.3 治療組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加予口服糖腎地黃湯水煎劑，處方：澤瀉15 g，丹皮15 g，丹參15 g，山萸肉15 g，茯苓15 g，山藥15 g，黃芪15 g，熟地15 g，當(dāng)歸10 g，桃仁10 g。由醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎成，每劑200 mL，早晚各服用100 mL，連續(xù)口服8周。

1.7 觀察指標(biāo) 中醫(yī)癥狀學(xué)觀察指標(biāo)：體格檢查，癥狀、舌象、脈象，在治療前后分別檢查1次。療效指標(biāo)：UAER、血肌酐(SCR)、血尿素氮(BUN)在治療前后分別檢查1次。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.8.1 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 采用尼莫地平法：[(治療后積分前-治療前積分)/治療前積分]×100%。臨床控制：與治療前相比，證候積分下降幅度≥90%；顯效：與治療前相比，證候積分下降幅度≥70%，<90%；有效：與治療前相比，證候積分下降幅度≥30%，<70%；無(wú)效：與治療前相比，證候積分下降幅度<30%。

1.8.2 臨床癥狀療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：臨床癥狀、體征消失或基本消失，UAER恢復(fù)至正常范圍或下降 1/2 以上，24 h尿蛋白定量下降1/2 以上；有效：臨床癥狀、體征較治療前改善，UAER 有所下降，但達(dá)不到顯效標(biāo)準(zhǔn)，24 h尿蛋白定量有所下降，但下降不足 1/2；無(wú)效：臨床癥狀、體征未改善或加重，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)較治療前無(wú)明顯變化或升高。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料資采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 中醫(yī)證候療效比較 對(duì)照組總有效率為24.24%，治療組總有效率為97.06%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組中醫(yī)證候療效 例(%)

2.2 中醫(yī)癥狀積分比較 對(duì)照組治療后中醫(yī)癥狀積分與治療前比較異差無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組中醫(yī)癥狀積分在治療后顯著下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較(±s) 分

2.3 臨床癥狀療效比較 對(duì)照組總有效率57.57%，治療組總有效率85.29%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床癥狀療效比較 例(%)

2.4 UAER、SCR、BUN比較 對(duì)照組BUN、SCR治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，UAER治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組治療后BUN、SCR、UAER較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。治療組BUN、SCR、UAER的改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組病人BUN、SCR、UAER比較(±s)

3 討 論

微量白蛋白尿(microalbuminuria，MAU)是診斷早期糖尿病腎病的敏感指標(biāo)，是2型糖尿病病人心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-7]。MAU常合并心血管疾病，糖耐量異常，高胰島素血癥，與總死亡率增高密切相關(guān)[8]。因此減少蛋白尿?qū)N的防治有積極作用。

由于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)可引起腎小球高灌注、高濾過(guò)，對(duì)DN發(fā)生發(fā)展起重要作用[9]，拮抗RAS對(duì)腎臟的保護(hù)作用明顯，因此，目前臨床上將RAS拮抗劑作為治療DN的一線用藥[10]，包括：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)減少血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)生成，血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)抑制血管緊張素Ⅱ受體Ⅰ型(AngⅡreceptor typeⅠ，AT1)的產(chǎn)生[11-12]。氯沙坦作為經(jīng)典的ARB類降壓藥，臨床已經(jīng)被證實(shí)具有減少蛋白尿和保護(hù)腎臟的作用，其作用機(jī)制可能與降低炎癥因子水平、增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)活性有關(guān)[13]。但DN的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，多種病理因素相互作用，故臨床應(yīng)用氯沙坦療效有限。

DN在傳統(tǒng)文獻(xiàn)中無(wú)該名稱，歷代醫(yī)家的著述散在消渴病等章節(jié)中，認(rèn)為消渴并發(fā)“水腫”“水病”“尿濁”“關(guān)格”等與DN相近?！峨s病源流犀燭·三消源流》：“有消渴后身腫者，有消渴面目膝腫小便少者”?！妒?jì)總錄》提出“消腎”之病名，其有云“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開(kāi)闔不利，能為水腫”。目前學(xué)界公認(rèn)DN的病機(jī)特點(diǎn)為：“本虛標(biāo)實(shí)”。在氣血陰陽(yáng)虧虛方面，歷代醫(yī)家大多認(rèn)為氣陰兩虛是本病主要病機(jī)。在五臟虧虛中，肺、脾、腎三臟氣虛尤其是腎氣虛，在DN的病機(jī)演變中起重要作用。肺主一身之氣，負(fù)責(zé)輸布津液；肺氣虛則水谷精微輸布失常，不歸正道而下泄；或金不生水，子病及母，腎失封藏而精微下泄，出現(xiàn)蛋白尿。若脾虛日久，脾病及腎，腎氣不足，腎失封藏，關(guān)門不固，精微下泄而出現(xiàn)蛋白尿。近代醫(yī)家時(shí)振生對(duì)于該病的病機(jī)則認(rèn)為[14]：灼熱傷陰，陰虛陽(yáng)亢；腎虛不能制水；陰損及陽(yáng)。筆者通過(guò)大量的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分的DN病人都有腎陰虛的表現(xiàn)，如：腰膝酸軟，夜尿頻多，盜汗，五心煩熱，聽(tīng)力下降，耳鳴等。

糖腎地黃湯為我科的臨床經(jīng)驗(yàn)方，在六味地黃丸的基礎(chǔ)上加味，由熟地黃、山藥、山萸肉、牡丹皮、澤瀉、茯苓、黃芪、當(dāng)歸、丹參、桃仁組成。其中熟地黃滋腎填精，山藥健脾，山萸肉補(bǔ)肝腎澀精，牡丹皮清肝火，澤瀉泄腎火，茯苓健脾滲濕，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，丹參清熱涼血，桃仁活血化瘀?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，地黃水提取液能明顯降低小鼠尿蛋白排泄，改善腎小球上皮細(xì)胞足突融合等病理變化[15]。山藥能較好地降低糖尿病小鼠組織過(guò)氧化脂質(zhì)含量，有效地清除組織中的自由基，減輕自由基及其代謝產(chǎn)物對(duì)組織的損傷作用，從而促進(jìn)組織修復(fù)和再生，對(duì)防治糖尿病并發(fā)癥起著重要作用[16]。牡丹皮具有改善微循環(huán)、降血糖、降血壓的作用[17]。澤瀉能直接擴(kuò)張外周血管平滑肌，能同時(shí)降低血壓、幫助水鈉排泄，提高細(xì)胞免疫力[18]。茯苓中所含茯苓素具有免疫調(diào)節(jié)作用，在體內(nèi)還可拮抗醛固酮活性[19]，而醛固酮除了對(duì)腎臟水鈉有重吸收作用，同時(shí)也是一個(gè)重要致腎纖維化介質(zhì)[20]。黃芪可減輕蛋白尿且具有降低血脂的作用[21-23]。大量基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)，黃芪能增加腎血流量，有利于過(guò)氧化脂質(zhì)等有害物質(zhì)的清除，減輕脂質(zhì)在腎小球和腎間質(zhì)的沉積和微血栓的形成，對(duì)腎臟具有保護(hù)作用。同時(shí)，丹參能提高SCR、BUN的清除率，改善腎臟血流，減輕腎臟損傷，保護(hù)腎功能[24]。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)益腎精的功效。

本研究結(jié)果顯示，治療組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分較對(duì)照組明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這與曹占花等[25-26]的研究報(bào)道一致。說(shuō)明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予腎陰虛型DN病人糖腎地黃湯聯(lián)合氯沙坦治療，療效更優(yōu)，并且可改善中醫(yī)證候，延緩腎衰竭，提高病人生活質(zhì)量。

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