紅花黃色素聯(lián)合阿加曲班治療急性腦梗死的療效及對(duì)血清IL-8、ET-1、NO水平和血液流變學(xué)的影響

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急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是心腦血管疾病的常見(jiàn)類型，是由高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等造成的腦組織局部缺血、缺氧性疾病[1]。臨床癥狀主要表現(xiàn)為突發(fā)頭暈、頭痛、半身不遂等，甚至可危及病人生命。近年來(lái)，我國(guó)老齡化人口逐漸增加，生活水平不斷提高，增加了ACI的危險(xiǎn)系數(shù)，導(dǎo)致其發(fā)病率大幅提高，臨床多采用溶栓和抗凝治療[2]。阿加曲班(argatroban，Arg)是一種新型凝血酶抑制劑，抗凝作用比肝素、低分子肝素更優(yōu)，能夠可逆性結(jié)合凝血酶催化位點(diǎn)，直接抑制凝血酶的催化和誘導(dǎo)反應(yīng)，發(fā)揮抗凝血的作用，出血傾向小，不良反應(yīng)較少[3]。紅花黃色素(safflow yellow，SY)是中藥紅花的有效成分提取物，具有延緩凝血酶原時(shí)間和凝血時(shí)間的作用，能夠抑制血小板吸附、血栓形成[4]。有研究表明，SY輔助治療ACI療效顯著，改善腦血微循環(huán)優(yōu)勢(shì)明顯[5]。

研究顯示白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-8參與了腦梗死的病理生理過(guò)程，且與病人認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)[6]。既往有報(bào)道稱血管內(nèi)皮功能指標(biāo)[如內(nèi)皮素(endothelin，ET)-1、一氧化氮(nitric oxide，NO)等]與腦梗死有一定的關(guān)系，血管內(nèi)皮功能損傷是引發(fā)ACI的重要因素[7]。監(jiān)測(cè)血液流變學(xué)指標(biāo)在腦梗死早期診斷及評(píng)估病情等方面具有較高臨床價(jià)值[8]。本研究以2015年3月—2017年3月我院收治的ACI病人為研究對(duì)象，探討SY聯(lián)合Arg治療ACI的療效及對(duì)病人血清IL-8、ET-1、NO水平和血液流變學(xué)指標(biāo)的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2015年3月—2017年3月收治的108例ACI病人，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》中制定的ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②首次發(fā)病，并于48 h內(nèi)入院就診；③年齡大于18歲；④自愿參與本次研究，簽署知情同意書(shū)；⑤經(jīng) CT 或 MRI證實(shí)單個(gè)梗死灶；⑥治療前4周未有他汀類、炎癥抑制類等相關(guān)藥物治療史；⑦無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，肝腎功能、凝血功能等均正常；⑧依從性良好，臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)治療藥物過(guò)敏者；②肝腎功能障礙或患有其他器質(zhì)性疾病者；③嚴(yán)重精神疾病，無(wú)法正常配合治療者；④合并惡性腫瘤或免疫系統(tǒng)疾病者；⑤經(jīng)CT 或 MRI檢查為腦出血或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦血常規(guī)及凝血系統(tǒng)功能異常者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法均分為兩組。對(duì)照組54例，男29例，女25例；年齡(58.5±6.9)歲；病程(11.4±3.2)h；血栓部位：頸動(dòng)脈系統(tǒng)血栓30例，椎動(dòng)脈系統(tǒng)血栓24例；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?6例，高脂血癥20例，糖尿病18例。觀察組54例，男30例，女24例；年齡(59.4±7.8)歲；病程(12.1±2.5)h；血栓部位：頸動(dòng)脈系統(tǒng)血栓28例，椎動(dòng)脈系統(tǒng)血栓26例；合并基礎(chǔ)疾病：高血壓18例，高血脂16例，糖尿病20例。兩組基線資料相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查同意。

1.2 方法 所有病人一經(jīng)確診后均進(jìn)行常規(guī)治療，具體參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[9]：①一般處理，吸氧、心臟檢測(cè)、體溫管理、血壓血糖控制；②特異性治療，改善腦血循環(huán)，包括溶栓、抗凝、抗血小板等，保護(hù)神經(jīng)。對(duì)照組：在此基礎(chǔ)上，給予Arg(廣州三菱制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100121)治療；具體為1 d～2 d時(shí)，將60 mg Arg加入500 mL生理鹽水中混合均勻，而后持續(xù)靜脈泵入24 h；3 d～7 d時(shí)，將10 mg Arg與100 mL生理鹽水均勻混合，持續(xù)泵入3 h內(nèi)完成，2次/日；8 d～14 d時(shí)，將10 mg Arg與100 mL生理鹽水均勻混合，持續(xù)泵入3 h內(nèi)完成，1次/日。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用紅花黃色素(山西華輝凱德制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字Z2005059)100 mg加入250 mL生理鹽水中靜脈輸注，1次/日。兩組均連續(xù)治療2周。兩組病人病情穩(wěn)定后的后續(xù)處理參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[9]執(zhí)行。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清指標(biāo)檢測(cè) 兩組病人均于治療前和治療2周后，采集空腹外周靜脈血5 mL，低速分離血漿后取上清液，于-70 ℃冰箱中保存待測(cè)；采取全自動(dòng)生化分析儀(日本日立，型號(hào)7000)，NO應(yīng)用硝酸還原酶法進(jìn)行檢測(cè)，ET-1應(yīng)用放射免疫法測(cè)定，應(yīng)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定IL-8，試劑盒均由法國(guó)Diaclone公司生產(chǎn)；各操作嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.2 血液流變學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 病人均于治療前和治療2周后，采集空腹外周靜脈血5 mL，采用全自動(dòng)血液分析儀(重慶麥迪克，型號(hào)MDK-3200)，對(duì)血漿黏度(PV)、全血黏度(WBV)、紅細(xì)胞比容(HCT)、紅細(xì)胞聚集指數(shù)(RCAI)等血液流變學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，HCT采用毛細(xì)管法，RCAI采用魏氏法。

1.3.3 不良反應(yīng) 治療期間記錄病人因藥物引起的頭痛、惡心等不良反應(yīng)/事件。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 基本痊愈：治療后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分降低90%～100%，病殘程度判定為0級(jí)；顯效：NIHSS評(píng)分降低46%～89%，病殘程度判定為1級(jí)～3 級(jí)；有效：NIHSS評(píng)分降低18%～45%；無(wú)效：NIHSS評(píng)分降低<18%或NIHSS 評(píng)分增加>18%，或死亡[10]。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 治療2周后，觀察組總有效率為90.7%，明顯高于對(duì)照組的75.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 血清指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組治療2周后血清IL-8、ET-1水平均顯著降低(P<0.01)，NO水平顯著升高(P<0.01)，且觀察組改善較對(duì)照組更顯著(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清指標(biāo)水平比較(±s)

2.3 血液流變學(xué)指標(biāo)比較 與治療前相比，兩組治療2周后RCAI、HCT、WBV和PV值均顯著降低(P<0.01)，且觀察組下降較對(duì)照組更顯著(P<0.01)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s)

2.4 不良反應(yīng) 治療期間兩組均無(wú)死亡與脫失病例。對(duì)照組發(fā)生頭痛2例，惡心1例，牙齦出血2例，總發(fā)生率為9.3%(5/54)；觀察組發(fā)生牙齦出血2例，總發(fā)生率為3.7%(2/54)。兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，肝腎功能、血常規(guī)等指標(biāo)未見(jiàn)異常，且不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.241)。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為ACI的發(fā)生、發(fā)展誘發(fā)因素較多，如內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板聚集功能增強(qiáng)、血漿黏度增加、紅細(xì)胞聚集、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能失調(diào)等，其中內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)是誘導(dǎo)ACI的重要因素[11]。目前對(duì)于ACI的治療原則是恢復(fù)腦部血流的供給，減輕腦組織缺血、缺氧狀態(tài)。Arg是一種合成低分子左旋精氨酸衍生物，可作為選擇性凝血酶抑制劑起抗凝作用，同時(shí)能夠下調(diào)各種導(dǎo)致炎癥和血栓的因子。其作用機(jī)制包括[12]：①與凝血酶催化位點(diǎn)可逆結(jié)合，抑制凝血酶催化和誘導(dǎo)過(guò)程，活化凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ和抑制血小板的聚集發(fā)揮抗凝血的作用；②抑制凝血酶誘導(dǎo)白細(xì)胞趨化，阻礙細(xì)胞間黏附分子和炎癥黏附分子的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)；③抑制凝血酶釋放堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血小板源生長(zhǎng)因子，降低血管平滑肌細(xì)胞的增殖速率，減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，間接抑制血管內(nèi)皮損傷。一項(xiàng)Meta分析顯示ACI采用中西醫(yī)結(jié)合治療較單一西藥治療療效更優(yōu)[13]。

中醫(yī)認(rèn)為ACI屬于“中風(fēng)”范疇，由瘀阻脈絡(luò)、氣虛血瘀所致。治療以益氣活血化瘀、芳香開(kāi)竅、清熱解毒藥物為主。紅花作為傳統(tǒng)活血化瘀藥物，具有活血通絡(luò)、化瘀止痛的功效，紅花黃色素是紅花的主要活性成分之一，具有抗血小板聚集、抑制炎癥反應(yīng)、擴(kuò)張血管、降低血壓、提高組織臟器供血、促進(jìn)血液循環(huán)等多種藥理作用，在ACI治療中具有良好的應(yīng)用基礎(chǔ)[14]。有研究表明，SY用于ACI治療，能夠有效改善病人血液流變學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)，且安全性較高[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療2周后，觀察組總有效率為90.7%，明顯高于對(duì)照組的75.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這與吉智等[16]報(bào)道結(jié)果一致。提示ACI采取SY聯(lián)合Arg治療更有助于保護(hù)病人神經(jīng)功能，改善預(yù)后，提高治療效果。究其原因可能與SY具有提高機(jī)體耐受缺氧能力、抗氧化、抑制細(xì)胞凋亡、降血脂作用、抗自由基、抗炎等多重藥理作用密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示：觀察組治療2周后RCAI、HCT、WBV和PV值均顯著低于對(duì)照組，這與有關(guān)研究結(jié)果相似[17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究亦表明SY能通過(guò)擴(kuò)張血管、降低血液黏度、抑制血小板聚集與血栓形成等途徑，縮小腦梗死面積、減輕腦缺血再灌注損傷[18]，可見(jiàn)SY聯(lián)合Arg治療方案在維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)、基礎(chǔ)血管張力及改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)等上優(yōu)勢(shì)更為突出，這可能也是SY發(fā)揮抗ACI的重要增效因素之一。此外兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且未有嚴(yán)重不良事件發(fā)生，與相關(guān)報(bào)道[19-20]結(jié)果相似，說(shuō)明ACI病人對(duì)SY+Arg聯(lián)合用藥方案的耐受性較高。

IL-8是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，和ACI的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可直接損傷血管內(nèi)壁，改變血管通透性，可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管間的黏附性，具有凝血和收縮血管的作用[21]。NO是經(jīng)過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(NOS)催化產(chǎn)生的血管舒張因子，能擴(kuò)張血管、松弛平滑肌，同時(shí)能增加血管致密性，阻止白細(xì)胞黏附內(nèi)皮及平滑肌，減輕炎癥反應(yīng)，并能抗動(dòng)脈粥樣硬化，降低血小板的聚集能力[22]。ET-1 是分泌作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間久的縮血管活性多肽，存在于內(nèi)皮細(xì)胞，能夠收縮血管，大量增殖可損傷內(nèi)皮細(xì)胞。ET-1、NO為氧化應(yīng)激指標(biāo)，血管內(nèi)皮功能失調(diào)時(shí)NO水平降低、ET-1水平升高。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組治療2周后血清IL-8、ET-1水平均降低，NO水平顯著升高，說(shuō)明聯(lián)合用藥方案在調(diào)節(jié)ACI病人血清IL-8、ET-1、NO水平方面更有優(yōu)勢(shì)。朱振洪等[23]研究顯示SY能通過(guò)抑制腦組織中腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1β等炎性介質(zhì)表達(dá)，發(fā)揮腦保護(hù)作用。王曉麗等[24]報(bào)道稱SY還可通過(guò)降低腦組織中丙二醛(MDA)含量、提高超氧化物歧化酶(SOD)活性等方式，防止腦缺血再灌注損傷。據(jù)此可見(jiàn)加用SY治療ACI增效的另一關(guān)鍵機(jī)制是通過(guò)抑制炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激狀態(tài)、改善血管內(nèi)皮功能的途徑實(shí)現(xiàn)的。

綜上所述，SY聯(lián)合Arg治療ACI更能有效保護(hù)病人神經(jīng)功能，改善預(yù)后，療效顯著且安全可靠，可能與其顯著改善血清中IL-8、ET-1、NO水平及血液流變學(xué)狀態(tài)有關(guān)，可作為ACI臨床治療一種較為理想的用藥方案。但對(duì)于SY聯(lián)合Arg用藥方案的具體作用機(jī)制和遠(yuǎn)期療效與安全性，仍需大樣本、多方位、大規(guī)模的臨床研究加以論證與分析。

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