陳鏡合教授治療高血壓病用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究

，， ，，

高血壓病(又稱原發(fā)性高血壓)是一種以體循環(huán)動(dòng)脈收縮期和(或)舒張期血壓持續(xù)升高為主要特點(diǎn)的全身性疾病，是臨床極為常見的一種慢性疾病。其病因?yàn)槎嘁蛩兀绕涫沁z傳和環(huán)境因素相互作用，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，除了可引起頭暈、頭痛等不適癥狀外，還可導(dǎo)致心臟及血管等靶器官的損傷，引起腦血管意外、心力衰竭及冠心病、慢性腎衰竭、主動(dòng)脈夾層等嚴(yán)重并發(fā)癥。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，至2020 年全球高血壓病病人將上升至1.5 億人[1]。目前我國(guó)高血壓患病率已達(dá)到了18.8%，患病人數(shù)達(dá)到1.6億[2]。全國(guó)每年死于心血管病約350萬(wàn)人，其中一半以上與高血壓有關(guān)[3]。因此，防治高血壓病，預(yù)防其并發(fā)癥，具有重要的臨床意義。研究表明，中醫(yī)藥防治高血壓病具有多效性、增效減副性、多靶點(diǎn)性、前瞻性、穩(wěn)定持久性的特點(diǎn)，體現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[4]。

陳鏡合教授是國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)，廣州中醫(yī)藥大學(xué)首席教授，嶺南名醫(yī)，全國(guó)名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師。在其50余年的從醫(yī)生涯中，積累了豐富的治療高血壓病的臨床經(jīng)驗(yàn)。為繼承發(fā)揚(yáng)陳鏡合教授的學(xué)術(shù)思想，本研究收集整理陳鏡合教授治療高血壓病處方，基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，分析其中的用藥規(guī)律，為中醫(yī)藥治療高血壓病提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 病例來(lái)自2014年3月—2016年1月陳鏡合教授于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院嶺南名醫(yī)門診病例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合2010版《中國(guó)高血壓防治指南》[5]中高血壓病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)；病案資料完整，具體方藥明確；中醫(yī)立法用藥以治療高血壓病為主。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，治療無(wú)效或加重的病例；繼發(fā)性高血壓；合并有心、肝、腦、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病，精神病病人；未按規(guī)定用藥或資料不全者。

1.5 處方的錄入與核對(duì) 根據(jù)《中國(guó)藥典》[7]對(duì)處方中藥進(jìn)行規(guī)范化處理，錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”，該軟件由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，由此建立陳鏡合教授治療高血壓病處方數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。①藥物使用頻次：提取處方中藥，統(tǒng)計(jì)高頻中藥使用情況。②組方規(guī)律分析：設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為85，置信度為0.85，提取藥對(duì)及核心組合，并采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析計(jì)算藥物之間的關(guān)聯(lián)系數(shù)。③新方分析：設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為3，基于改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類兩種核心算法進(jìn)行聚類分析，進(jìn)而使用無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類方法挖掘新處方。

2 結(jié) 果

2.1 用藥頻次分析 共納入處方350首，使用藥物總計(jì)165味，使用頻次≥45的藥物有25味。詳見表1。

表1 高頻藥物使用情況(使用頻次≥45)

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律情況 設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為85，得到常用藥物組合25個(gè)，并根據(jù)頻次從高到低排序。詳見表2。

表2 藥物組合使用情況(支持度個(gè)數(shù)≥85)

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則情況 設(shè)置置信度為0.85，得到陳鏡合教授治療高血壓病藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則情況(見表3)，并進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示(見圖1)。

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則情況(置信度≥0.85)

圖1關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示(支持度個(gè)數(shù)≥85，置信度≥0.85)

2.4 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析 依據(jù)處方數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為3，應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類分析，演化出3～4味藥核心組合22個(gè)(見表4)，得到11個(gè)新處方(見表5)。

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合

表5 基于熵層次聚類的候選新處方

3 討 論

3.1 陳鏡合教授治療高血壓病的用藥數(shù)據(jù)分析 研究結(jié)果顯示，高頻使用藥物中，主要為茯苓、甘草、黨參、白術(shù)等益氣健脾類藥物，以及陳皮、半夏、砂仁、厚樸等燥濕化痰類藥物；其次為鉤藤、石決明、菊花、白芍等平肝潛陽(yáng)類藥物。提示陳鏡合教授治療高血壓病主要以益氣健脾，燥濕化痰為主，兼以平肝潛陽(yáng)?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析顯示，常用藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則均為陳夏六君子湯的藥物隨機(jī)組合，關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖則更直觀顯示陳鏡合教授多以陳夏六君子湯為基礎(chǔ)方治療高血壓病。方中茯苓、白術(shù)、黨參、甘草補(bǔ)益中氣，助脾運(yùn)化，以杜生痰之源。陳皮、半夏燥濕化痰，以祛體內(nèi)痰濕?？梢婈愮R合教授認(rèn)為痰邪為主要的病理因素，治法上以益氣健脾，燥濕化痰為主。同時(shí)，內(nèi)風(fēng)亦不可忽視，故用白芍、鉤藤、菊花等養(yǎng)肝熄風(fēng)，平肝潛陽(yáng)。肝疏泄無(wú)度，引動(dòng)氣血上行，故頻繁使用牛膝。牛膝味甘酸苦，性平，入肝和腎經(jīng)，具有逐瘀通經(jīng)，引血下行，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨之功效，用于治療肝陽(yáng)眩暈等[7]。對(duì)于高血壓病人中出現(xiàn)頭暈、頭痛、面赤如醉癥狀的病人尤為適宜。

3.2 陳鏡合教授對(duì)于高血壓病的認(rèn)識(shí) 陳鏡合教授認(rèn)為，高血壓病主要原因?yàn)樘敌芭c內(nèi)風(fēng)，其中，以痰邪為主?！兜は姆āゎ^眩》：“頭眩，痰挾氣虛并火。治痰為主，兼補(bǔ)氣藥及降火藥。無(wú)痰則不作眩，痰因火動(dòng)”?！兜は姆āゎ^痛》：“頭痛多主于痰，痛甚者火多，有可吐者，有可下者”。陳鏡合教授認(rèn)為，痰邪上蒙清竅，腦竅失養(yǎng)而致眩暈；痰邪痹阻腦絡(luò)，氣血不通而致頭痛。痰邪成因多為人們過(guò)食肥甘厚味，阻礙了脾胃運(yùn)化，釀成痰濕。據(jù)研究顯示，城市居民能量食物來(lái)源構(gòu)成中，谷類食物僅占48.5%，脂肪供能比高達(dá)35.0%，膳食失衡易致肥胖，我國(guó)人群超重率為17.6%，肥胖率為5.6%[8]。肥胖增加了高血壓病的患病率，據(jù)報(bào)道，體重指數(shù)(BMI)及腰圍與高血壓前期的發(fā)生率有顯著相關(guān)性，超重及肥胖人群發(fā)生高血壓前期的概率是正常體重人群的4倍[9]。此外，嶺南地區(qū)氣候潮濕，濕易困脾，脾稟受損，因虛生濕化痰，故在病機(jī)上應(yīng)抓住一個(gè)“痰”字，從“痰”論治高血壓病[10]。在治療上，則從脾胃論治，《黃帝內(nèi)經(jīng)·經(jīng)脈別論》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱”。脾為生痰之源，脾氣虛衰，無(wú)法布散津液，聚而生痰。因而首先應(yīng)運(yùn)脾化濕，以杜生痰之源，同時(shí)燥濕化痰，以消體內(nèi)痰邪。

此外，內(nèi)風(fēng)也是重要病理因素?！端貑?wèn)·玉機(jī)真藏論》曰：“春脈太過(guò)與不及，其病皆何如？岐伯曰：太過(guò)則令人善忘，忽忽眩冒而癲疾”?！端貑?wèn)·至真要大論》：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”。陳鏡合教授認(rèn)為“肝體陰而用陽(yáng)”，肝主疏泄，其用屬陽(yáng)，肝主藏血，其體屬陰。肝臟失養(yǎng)，陰不制陽(yáng)，導(dǎo)致疏泄無(wú)度，化為內(nèi)風(fēng)。肝風(fēng)上擾，可致眩暈頭痛。同時(shí)，肝風(fēng)挾痰上攻，與痰邪相互作用，可加劇眩暈頭痛的癥狀。因而，在益氣健脾，燥濕化痰的同時(shí)，還需以酸甘化陰之品養(yǎng)肝熄風(fēng)，平肝潛陽(yáng)，以兼治痰邪與內(nèi)風(fēng)。

3.3 陳鏡合教授治療高血壓病藥物加減情況 本研究所得的候選處方有一定的應(yīng)用價(jià)值，可認(rèn)為是針對(duì)高血壓病其他證型的選方。如新處方10和11中熟地黃、山茱萸、山藥補(bǔ)腎填精，益肝固脾，牡丹皮、澤瀉清肝腎、防滋膩，陳皮、白術(shù)健脾燥濕，理氣化痰，此二方取六味地黃丸加減之意，以滋補(bǔ)肝腎為主，健脾化痰為次，適用于高血壓病病人中因腎陰虧耗、水不涵木而導(dǎo)致眩暈、五心煩熱、兩顴潮紅等癥狀的病人。新處方7中附子、肉桂、干姜補(bǔ)火助陽(yáng)，車前子利水滲濕化痰。痰為陰邪，損傷陽(yáng)氣，同時(shí)，久病亦可傷陽(yáng)，此方適用于因陽(yáng)氣虛衰出現(xiàn)畏寒肢冷，面白神疲等陽(yáng)虛癥狀的病人。新處方8中桃仁、赤芍、紅花活血祛瘀，僵蠶、全蝎通絡(luò)散結(jié)，可用于高血壓病病人中痰濁阻絡(luò)，血瘀較重的病人。

綜上所述，利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，可以獲得陳鏡合教授治療高血壓病的基本用藥特點(diǎn)，為進(jìn)一步深入挖掘和經(jīng)驗(yàn)繼承提供參考。同時(shí)，該數(shù)據(jù)挖掘方法有一定的局限性，其結(jié)果仍需要結(jié)合中醫(yī)理論基礎(chǔ)和臨床實(shí)踐進(jìn)行綜合分析。

[1] Kearney PM，Whelton M，Reynolds K，et al.Global burden of hypertension： analysis of worldwide data[J].Lancet，2005，365(9455)：217-223.

[2] 楊曉光，翟鳳英，樸建華，等.中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)狀況調(diào)查[J].中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2010，11(1)：5-6.

[3] 王文，朱曼璐，王擁軍，等.心血管病已成為我國(guó)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題——《中國(guó)心血管病報(bào)告2011》概要[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2012，27(6)：409.

[4] 劉金濤，張騰.中醫(yī)藥防治高血壓病作用機(jī)制及優(yōu)勢(shì)述評(píng)[J].中醫(yī)雜志，2015，56(1)：77-82.

[5] 中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國(guó)高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志，2011，19(8)：701-743.

[6] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：77.

[7] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：1-5.

[8] 李立明，饒克勤，孔靈芝，等.中國(guó)居民2002年?duì)I養(yǎng)與健康狀況調(diào)查[J].中華流行病學(xué)雜志，2005，26(7)：478-484.

[9] Meng XJ，Dong GH，Wang D，et al.Epidemiology of prehypertension and associated risk factors in urban adults from 33 communities in China：the CHPSNE study[J].Circ J，2012，76(4)：900-906．

[10] 洪永敦，李敬武.嶺南地區(qū)高血壓病中醫(yī)用藥規(guī)律的文獻(xiàn)分析[J].中藥新藥與臨床藥理，2013，24(4)：429-432.