西格列汀對(duì)早期糖尿病腎病患者血清趨化素與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子—β1的影響

陳文娜

【摘要】 目的：探討西格列汀對(duì)早期糖尿病腎?。―N）血清趨化素（chemerin）與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）的影響。方法：選取本院收治的早期DN患者114例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組和對(duì)照組，各57例。對(duì)照組給予DN常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予西格列汀治療。比較兩組治療前后的腎功能指標(biāo)（UAER、BUN、CysC、Scr）和血清chemerin、TGF-β1水平。結(jié)果：治療后，兩組UAER、BUN、CysC水平均低于治療前，且治療組均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但治療后兩組組間及與治療前Scr水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，治療組血清chemerin、TGF-β1水平均低于治療前及對(duì)照組（P<0.05），對(duì)照組治療后的TGF-β1低于治療前（P<0.05），但血清chemerin與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：西格列汀應(yīng)用于早期DN的治療，可有效改善患者腎功能，降低血清chemerin與TGF-β1水平，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 西格列汀； 早期； 糖尿病腎??； 血清趨化素； 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Sitagliptin on serum chemoattractant（chemerin） and transforming growth factor-β1（TGF-β1） in patients with early diabetic nephropathy（DN）.Method：A total of 114 patients with early DN in our hospital were selected，according to random number table method，they were divided into treatment group and control group，57 cases in each group.The control group was given DN routine treatment，while treatment group was given Sitagliptin treatment on the basis of control group.The renal function indexes（UAER，BUN，CysC，Scr） and serum levels of chemerin and TGF-β1 before and after treatment between two groups were compared.Result：After treatment，the levels of UAER，BUN and CysC in two groups were all lower than those of before treatment，and treatment group were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05），but after treatment，Scr levels of two groups and compared with before treatment，the differences were not statistically significant（P>0.05）.After treatment，the serum levels of chemerin and TGF-β1 of treatment group were lower than those of before treatment and control group（P<0.05），and the TGF-β1 levels of control group was lower than that of before treatment（P<0.05），but the serum chemerin level of control group was compared with before treatment，the difference was not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Sitagliptin can effectively improve renal function，reduce serum chemerin and TGF-β1 levels in early DN patients，which is worthy of clinical application.

【Key words】 Sitagliptin； Early stage； Diabetic nephropathy； Serum chemotactic factor； Transforming growth factor-β1

First-authors address：Yingtan Peoples Hospital，Yingtan 335000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.33.012

糖尿病腎?。―N）是常見(jiàn)的糖尿病并發(fā)癥，是由糖尿病代謝異常引起腎小球硬化造成。其臨床特征為蛋白尿、漸進(jìn)性腎功能損害等，轉(zhuǎn)化為終末期腎衰竭發(fā)生率較高，目前已成為終末期腎臟病的第二位原因[1]。在疾病早期，臨床表現(xiàn)為微量蛋白尿，缺乏特異性，極其容易被患者忽視，當(dāng)出現(xiàn)尿蛋白時(shí)腎功能損害已經(jīng)不可逆轉(zhuǎn)，最終導(dǎo)致腎功能衰竭，這也是DN患者死亡的主要原因之一。早期防治對(duì)DN進(jìn)展、降低患者病死率有著重要的意義[2]。趨化素（chemerin）是一種具有趨化作用的肽段，有研究顯示其與DN的進(jìn)展密切相關(guān)[3]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）在腎臟中高表達(dá)，是介導(dǎo)DN腎小球硬化的主要細(xì)胞因子，是參與DN發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一[4]。西格列汀屬二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，近來(lái)研究顯示該藥具有降糖以外的腎臟保護(hù)效應(yīng)[5]。本研究將西格列汀應(yīng)用于早期DN的治療中，探討其臨床療效和對(duì)chemerin、TGF-β1的影響，為西格列汀在早期DN治療中的應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2018年1月本院收治的早期DN患者114例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合早期DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)；尿白蛋白排出率（UAER）20～200 μg/min；治療前單用二甲雙胍治療8周以上；臨床資料完整；患者均知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病酮癥酸中毒或伴有其他糖尿病急性并發(fā)癥；合并急慢性腎小球腎炎；非糖尿病腎損害者；原發(fā)性高血壓患者；嚴(yán)重感染或心腦肝嚴(yán)重功能障礙者；對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者；伴有精神疾病者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組和對(duì)照組，各57例。本研究通過(guò)倫理委員會(huì)審核。

1.2 方法 對(duì)照組給予DN常規(guī)治療，包括糖尿病健康教育、適量運(yùn)動(dòng)、低鹽低蛋白的糖尿病飲食方案，定期監(jiān)測(cè)血糖、血壓，口服降糖藥物或注射胰島素控制血糖，調(diào)節(jié)血脂，小劑量阿司匹林抗凝等。若患者合并高血壓則給予β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管擴(kuò)張劑等將血壓控制在130/80 mm Hg以下。用藥過(guò)程中禁止使用損害腎功能的藥物。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予西格列?。ㄉ唐访航葜Z維，生產(chǎn)廠家：Merck Sharp & Dohme Italia SPA，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140095；規(guī)格：100 mg×7片）100 mg口服，1次/d。兩組患者均持續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）治療前后腎功能情況：患者取晨起空腹靜脈血2 mL，離心后取上清液待測(cè)，UAER、尿素氮（BUN）及血肌酐（Scr）水平采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；血清胱抑素C（CysC）采用免疫膠體金技術(shù)檢測(cè)。試劑盒購(gòu)于武漢明德生物科技股份有限公司，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。（2）治療前后血清chemerin、TGF-β1水平：患者取晨起空腹靜脈血2 mL，離心后取上清液待測(cè)。血清chemerin、TGF-β1水平均采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測(cè)定，chemerin試劑盒購(gòu)于上海潤(rùn)裕試劑有限公司、TGF-β1試劑盒購(gòu)于上海康朗生物科技有限公司，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 治療組男30例，女27例；年齡42～82歲，平均（59.4±6.2）歲；病程3.1～17年，平均（10.6±2.5）年。對(duì)照組男31例，女26例；年齡43～81歲，平均（60.3±5.3）歲；病程3.5～18年，平均（11.2±2.9）年。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組UAER、BUN、Scr、CysC水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組UAER、BUN、CysC水平均低于治療前，且治療組均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但治療后兩組組間及與治療前Scr水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后血清chemerin、TGF-β1水平比較 治療前，兩組血清chemerin、TGF-β1水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，治療組血清chemerin、TGF-β1水平均低于治療前及對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，對(duì)照組TGF-β1低于治療前（P<0.05），但血清chemerin與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

DN為糖尿病所引起的微血管病變并發(fā)癥，以腎小球毛細(xì)血管病變?yōu)椴±硖卣?，是終末期腎功能衰竭的重要原因。研究報(bào)道，隨著糖尿病發(fā)病人群的不斷增多，DN發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)，因此，DN的早期防治對(duì)糖尿病患者極為重要。早期腎病期臨床易于檢出，且具有一定程度的可逆性，在此時(shí)期尋找有效的干預(yù)措施及早治療，是改善DN患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵[6]。DN是一種全身代謝性綜合征，多種細(xì)胞活動(dòng)和信號(hào)通路參與到其發(fā)病和進(jìn)展當(dāng)中，早期發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，糖代謝紊亂、腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)是其主要發(fā)病原因，眾因素可增強(qiáng)腎小球毛細(xì)血管通透性，導(dǎo)致蛋白尿的出現(xiàn)[7]。因此，早期DN的治療重點(diǎn)在于降低患者體內(nèi)尿蛋白的含量，對(duì)于延緩DN的發(fā)展具有重要意義[8]。

西格列汀是臨床常用的降糖藥物之一，可通過(guò)增加活性腸促胰島激素的水平而降低血糖，近年來(lái)研究證實(shí)西格列汀有利于修復(fù)腎小球、腎小管損傷，降低氧化應(yīng)激，對(duì)DN患者有顯著保護(hù)作用[9]。該藥能降低巨噬細(xì)胞濾過(guò)性，抑制腎小球系膜細(xì)胞纖維連接蛋白的產(chǎn)生，降低尿蛋白生成，保護(hù)腎功能[10]；抑制核因子κB（NF-κB）活動(dòng)，降低細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）生成，抑制巨噬細(xì)胞在腎臟中聚集，改善炎癥反應(yīng)[11]；作用于腎小球系膜細(xì)胞，阻止腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚，提升抗炎效果；增加原生性一氧化氮合酶（cNOS）表達(dá)，促進(jìn)一氧化氮（NO）大量分泌和釋放，從而誘導(dǎo)腎臟微血管組織明顯擴(kuò)張，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[12]；還可降低氧化酶活性，減少腎臟氧化應(yīng)激損傷，提升DN的治療效果[13]。研究表明，西格列汀能通過(guò)減輕機(jī)體氧化應(yīng)激水平及炎癥反應(yīng)，降低DN尿微量白蛋白水平，從而起到腎臟保護(hù)作用[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組UAER、BUN、CysC水平均低于治療前，且治療組均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示西格列汀可顯著降低UAER，有效優(yōu)化腎功能水平，從而減慢腎臟病變的進(jìn)展速度。

脂肪因子chemerin是一小分子細(xì)胞因子家族蛋白，在腎臟表達(dá)豐富，能通過(guò)趨化激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)TNF-α等炎癥因子釋放，從而參與DN的發(fā)生、發(fā)展。近年來(lái)研究顯示，chemerin在DN患者機(jī)體中血清水平與腎功能損害程度呈正相關(guān)[15]。TGF-β1屬調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的TGF-β超家族，在腎臟中高表達(dá)，過(guò)度形成或活性增高引起細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的過(guò)量積聚，從而促進(jìn)腎臟病變的進(jìn)展，因此被認(rèn)為是監(jiān)測(cè)早期DN發(fā)生、發(fā)展的指標(biāo)之一[16-19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組血清chemerin、TGF-β1水平均低于治療前及對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明西格列汀能有效降低血清chemerin、TGF-β1水平，減輕腎臟損害程度，達(dá)到腎保護(hù)作用。

綜上所述，西格列汀應(yīng)用于早期DN的治療，可有效改善患者腎功能，降低血清chemerin以及TGF-β1水平，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-07-10） （本文編輯：董悅）