腸促胰島素類藥物治療帕金森病的研究進(jìn)展

李煜炫 陳江瑛

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。目前研究證實(shí)，II 型糖尿病已經(jīng)成為帕金森病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一些抗糖尿病藥物，特別是腸促胰島素可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。GLP-1 受體激動(dòng)劑、GLP-2 受體激動(dòng)劑、GIP 受體激動(dòng)劑、GLP-1/GIP 雙受體激動(dòng)劑、GLP-1/GIP/Gcg 三受體激動(dòng)劑均有文獻(xiàn)報(bào)道，還有其他藥物如二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制劑等，均通過(guò)胰島素通路起到神經(jīng)保護(hù)作用，本綜述主要回顧了近幾年帕金森病基于腸促胰島素相關(guān)治療的研究。

1 帕金森病與胰島素抵抗

帕金森?。≒D）是老年人中第二大常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾?。▋H次于阿爾茨海默病）。目前尚無(wú)治愈方法。當(dāng)前帕金森病的主要治療選擇，包括多巴胺替代療法等藥理學(xué)方法，和腦深部刺激等非藥理學(xué)方法，對(duì)疾病的進(jìn)展影響不大。隨著時(shí)間的推移，患者會(huì)出現(xiàn)多巴胺難治性問(wèn)題或癥狀惡化，從而影響他們的生活質(zhì)量。因此，開(kāi)發(fā)有效的藥物仍然是帕金森病研究的重要目標(biāo)。

流行病學(xué)研究表明II 型糖尿病患者患PD 的風(fēng)險(xiǎn)增加，癥狀更加嚴(yán)重，而PD 患者中胰島素抵抗或糖耐量異常的比例也較高，腦胰島素抵抗可能是PD 的發(fā)病機(jī)制之一。目前II 型糖尿?。═2DM）和PD 可能的共同病理生理機(jī)制并未完全闡明，胰島素抵抗可能通過(guò)影響線粒體功能，神經(jīng)炎癥以及參與α-syn 聚集，改變認(rèn)知參與了PD 的發(fā)病及進(jìn)展。胰島素通路目前已經(jīng)成為一個(gè)新的PD 治療靶點(diǎn)。

2 腸促胰島素

2.1 GLP-1 受體激動(dòng)劑胰高血糖素樣肽1（Glucagonlike peptide-1，GLP-1）是一種內(nèi)源性促胰島素激素，GLP-1主要由腸道內(nèi)分泌L 細(xì)胞分泌的一種神經(jīng)遞質(zhì)，似乎對(duì)神經(jīng)再生及凋亡起到一定作用。然而，GLP-1 的半衰期較短，在體內(nèi)很快被DPP-IV 降解。為克服這一難題，目前已經(jīng)有兩種藥物被研發(fā)出來(lái)。第一種是DPP-IV 抑制劑，它通過(guò)抑制體內(nèi)GLP-1 的降解來(lái)提高GLP-1 的血漿濃度。第二種是GLP-1 受體激動(dòng)劑：與天然GLP-1 結(jié)構(gòu)相似并激活GLP-1 受體的多肽。

研究發(fā)現(xiàn)外周給予GLP-1 類似物如exendin-4、利拉魯肽（Liraglutide）、albiglutide 和利克塞那肽（Lixisenatide），除了albiglutide 外，都對(duì)DPP-IV 具有耐酶性，通過(guò)血腦屏障（BBB），并與腦內(nèi)GLP-1 受體結(jié)合，它們發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用，改善認(rèn)知。Exendin-4 目前已經(jīng)在PD 患者的II 期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的效果［1］。Exenatide 是exendin-4 的人工合成版本，在Exenatide 基礎(chǔ)上改進(jìn)的Liraglutide 和Lixisenatide 也 被 證 實(shí) 有 神 經(jīng) 保 護(hù) 作 用。Val（8）GLP-1（glu-PAL）是GLP-1 在第八位氨基酸取代形成的，半魯肽（semaglutide）/ Ozempic 是在Liraglutide 基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，兩者相較之前擁有更長(zhǎng)的半衰期，且在MTPT 誘導(dǎo)的PD 小鼠模型中表現(xiàn)出良好的的神經(jīng)保護(hù)作用［2，3］。

GLP-1 受體還存在另一個(gè)內(nèi)源性配體-氧調(diào)節(jié)蛋白（Oxyntomodulin，OXM）。在Liu 等人的研究中，測(cè)試了OXM 類似物D-Ser2-氧突調(diào)節(jié)蛋白（Oxy）在MTPT 誘導(dǎo)的PD 小鼠模型的中的效果，結(jié)果表示Oxy 激活了GLP-1 受體，明顯改善了PD 小鼠模型的運(yùn)動(dòng)障礙，恢復(fù)了黑質(zhì)中多巴胺合成酶酪氨酸羥化酶（TH）陽(yáng)性的神經(jīng)元數(shù)量以及紋狀體中酪氨酸羥化酶（TH）的表達(dá)水平，顯示出良好的神經(jīng)保護(hù)效果［4］。

DPP-IV 抑制劑目前作為一種抗糖尿病藥物投入到臨床試驗(yàn)中。DPP-IV 抑制劑可防止老年糖尿病引起的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)的進(jìn)行性損害，降低帕金森病發(fā)病率。維格列汀、西格列汀目前在PD 大鼠模型中得到積極的效果［5，6］。

2.2 GIP受體激動(dòng)劑 胃抑制多肽（Glucose-dependent Insulinotropic polypeptide ，GIP）是第一個(gè)從腸道黏膜提取物中分離出來(lái)的腸促胰島素。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，GIP 廣泛分布于多個(gè)大腦區(qū)域，GIPR 的激活可能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖和再生。由于GIP 在血液中被DPP-IV 快速降解，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出幾種耐酶GIP 類似物，如D-Ala2GIP 和D-Ala2-GIP-GLU-PAL。優(yōu)化的GIP 類似物具有良好的腦穿透性和血漿穩(wěn)定性，可以緩解PD 小鼠模型的運(yùn)動(dòng)障礙［7，8］。越來(lái)越多有效、穩(wěn)定和血腦屏障穿透性GIP 類似物的出現(xiàn)，為PD 患者提供了希望。

2.3 GLP-2 受體激動(dòng)胰高血糖素樣肽2（Glucagon-like peptide-2，GLP-2）是一種33 個(gè)氨基酸的肽。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，它可以穿過(guò)血腦屏障，與特定的GLP-2 受體（GLP-2R）結(jié)合而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Su 等人報(bào)道了一種人工合成的GLP-2 類似物，可以保護(hù)SH-SY5Y 和neuro2a 細(xì)胞免受MPP+誘導(dǎo)的線粒體損傷、自噬損傷和凋亡［9］。最新研究發(fā)現(xiàn)了一種GLP-2 受體激動(dòng)劑GLP-2 類似物Gly（2）-GLP-2，可以改善MPTP 誘導(dǎo)的黑質(zhì)線粒體功能障礙以及NLRP3 炎癥小體介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥［10］，目前還需進(jìn)一步研究其他PD 動(dòng)物模型的情況，雖然GLP-2 受體激動(dòng)劑在PD 模型中的保護(hù)作用和機(jī)制尚未研究清楚，但不可否認(rèn)其擁有良好的治療前景。

2.4 GLP-1/GIP 雙受體激動(dòng)劑目前新型的雙激動(dòng)劑肽已被開(kāi)發(fā)用于治療糖尿病。相比單受體激動(dòng)劑，GLP-1 和GIP 雙受體的激動(dòng)劑可能更能成為保護(hù)神經(jīng)元的優(yōu)質(zhì)策略。DA-JC1 作為一種新型雙受體激動(dòng)劑，已被證實(shí)可以改善PD 小鼠模型的運(yùn)動(dòng)癥狀，在與GLP-1 類似物、GIP 類似物、氧調(diào)節(jié)蛋白的比較中展現(xiàn)出更強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)效果［11］，目前效果更優(yōu)越的雙受體激動(dòng)劑均已被開(kāi)發(fā)出來(lái)（DA-JC4、DA-CH5）。在與Exendin-4，Liraglutid 等的比較中，DA-JC4、DA-CH5 在劑量反應(yīng)、腦穿透性及改善自噬障礙等方面均有較好的反應(yīng)［12，13］?？梢灶A(yù)測(cè)DA-JC4 和DACH5 有望成為治療PD 更優(yōu)越的藥物治療手段。

2.5 GLP-1/GIP/Gcg 三受體激動(dòng)劑由胰島α 細(xì)胞分泌的胰高血糖素（Glucagon，Gcg）被認(rèn)為是胰島素的反調(diào)節(jié)激素。Gcg 受體在大腦中表達(dá)，目前激活GLP-1、GIP 和Gcg 受體的三作用激動(dòng)劑被開(kāi)發(fā)用于改善嚙齒動(dòng)物的肥胖，調(diào)節(jié)血糖水平以及治療代謝紊亂。在阿爾茲海默癥（AD）小鼠模型中，GLP-1/GIP/Gcg 三受體激動(dòng)劑也可以改善小鼠認(rèn)知障礙，減少病理?yè)p傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［14］。最近發(fā)現(xiàn)在輕度創(chuàng)傷性腦損傷（mTBI）的細(xì)胞和小鼠模型中這種三受體激動(dòng)劑也具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用［15］。目前仍在開(kāi)發(fā)不同種類GLP-1/GIP/Gcg 三受體激動(dòng)劑，此類藥物是否在帕金森病患者中有效仍未有定論，三受體激動(dòng)劑在帕金森病的治療還缺乏實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

總之，目前越來(lái)越多腸促胰島素類藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中取得積極的治療效果，如GLP-1 類似物、GLP-2 類似物、GIP 類似物、雙/三受體激動(dòng)劑和DPPIV 抑制劑等。我們可以根據(jù)每種藥物的作用機(jī)制，最大化其藥物優(yōu)勢(shì)。隨著越來(lái)越多的藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)，必然會(huì)帕金森病患者帶來(lái)福音。