急性冠狀動脈綜合征患者圍術(shù)期負荷劑量他汀不能減少30天心血管事件
——從統(tǒng)計學視角解讀SECURE-PCI研究結(jié)果

李衛(wèi)

作者單位：100037 北京市，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 醫(yī)學統(tǒng)計部

最近，《美國醫(yī)學會雜志（JAMA）》發(fā)表了SECURE-PCI（Statins Evaluation in Coronary Procedures and Revascularization）隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗結(jié)果[1]，國內(nèi)有些學者解讀時不夠全面，以亞組結(jié)果替代整組結(jié)果，給讀者造成誤導。為了使讀者對該研究有一完整、準確的理解，本文從統(tǒng)計學角度對該研究進行解讀。

SECURE-PCI研究將來自巴西53個研究中心計劃進行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的4 191例急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者隨機、雙盲分入阿托伐他汀負荷劑量治療組（2 087例）和安慰劑對照組（2 104例）。負荷劑量治療組在PCI術(shù)前及術(shù)后24小時共接受兩次阿托伐他汀80 mg負荷劑量給藥，負荷劑量治療組患者在PCI術(shù)后24小時接受第二次阿托伐他汀80 mg負荷劑量給藥后，與安慰劑對照組患者一起均接受常規(guī)阿托伐他汀40 mg治療直至30天。該研究的主要目的是驗證PCI圍術(shù)期兩次給予阿托伐他汀80 mg負荷劑量治療是否可以降低30天患者發(fā)生主要不良心血管事件（MACE：定義為全因死亡、心肌梗死、腦卒中以及非預期冠狀動脈血運重建）發(fā)生率。

根據(jù)該研究的研究方案[2]，這是一項優(yōu)效性的研究設(shè)計（假設(shè)安慰劑對照組30天MACE發(fā)生率約為12.3%，負荷劑量治療組可以降低25%的MACE發(fā)生相對風險，在90%把握度、雙側(cè)0.05顯著性水平下，需要4 192例患者）。為了最大限度利用隨機人群信息，該研究沒有采用符合方案集（僅包含完成試驗或沒有大的違背方案人群）進行統(tǒng)計分析，而采用更為接近真實臨床實踐、更為保守的評估治療效果的意向性分析（Intention-to-treat， ITT）原則（即：所有隨機入選且至少進行了一次治療的人群全部進入最終統(tǒng)計分析）對主要研究終點進行統(tǒng)計分析。組間比較采用Log-Rank檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

SECURE-PCI研究結(jié)果顯示：在4 191例患者中，平均年齡61.8歲（標準差11.5歲），女性1 085例（25.9%），4 163例（99.3%）完成30天隨訪。2 710例（64.7%）進行了PCI治療，333例（7.9%）進行了冠狀動脈旁路移植術(shù)。所有隨機人群30天時出現(xiàn)至少一次MACE的組間分布分別為：負荷劑量治療組130例（6.2%），對照組149例（7.1%），組間差異無統(tǒng)計學意義（HR=0.88，95%CI：0.69～1.11，P=0.27）。因此，文章最后給出了十分明確的結(jié)論，即：在預期進行PCI的ACS患者中，圍術(shù)期給予阿托伐他汀負荷劑量治療不能減少30天MACE發(fā)生率。也就是說，該研究結(jié)果不支持對預期行PCI的ACS患者常規(guī)給予阿托伐他汀負荷劑量。

值得注意的是，該研究在對64.7%行PCI術(shù)的亞組人群進行分析時發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)至少一次MACE的比例分別為：負荷劑量治療組6.0%（81/1 351），對照組8.2%（112/1 359），組間差異有統(tǒng)計學意義（HR = 0.72，95%CI: 0.54～0.96，P=0.02）。對此亞組結(jié)果的解釋必須十分慎重[3]，不能簡單解釋為：PCI患者圍術(shù)期使用負荷劑量阿托伐他汀80 mg治療可顯著降低30天MACE發(fā)生率，而應該認為該亞組分析結(jié)果僅僅是產(chǎn)生了一個今后繼續(xù)研究的假設(shè)。原因如下：（1）盡管SECURE-PCI在對主要研究終點進行試驗設(shè)計時，對PCI亞組也進行了事先定義，而且還對該亞組進行了統(tǒng)計學設(shè)計（80%的把握度，可以檢測25%的MACE相對風險的減少）[1]，但是，由于試驗設(shè)計時并未調(diào)整I型誤差，因此，只有當主要研究終點與亞組分析結(jié)果均要在0.05水平上同時顯著時方可避免統(tǒng)計學的I型誤差膨脹問題，否則，就可能因為多重比較而導致I型誤差的膨脹，從而有可能出現(xiàn)假陽性結(jié)論。顯而易見，由于該研究的主要研究終點為陰性結(jié)果，因此，在0.05顯著性水平上，無法避免PCI亞組分析出現(xiàn)假陽性結(jié)果。（2）由于SECURE-PCI僅僅對所有預期進行PCI術(shù)的總?cè)巳哼M行隨機雙盲分組，以保證負荷劑量治療組與安慰劑對照組間人口統(tǒng)計學等其他基線特征的組間均衡性。由于事先無法預知哪些患者符合行PCI術(shù)的入選標準，因此，該研究并沒有對所有符合行PCI術(shù)指征的患者進行隨機分組，也就無法保證行PCI術(shù)人群基線特征的組間均衡性，因此，對于行PCI術(shù)人群的統(tǒng)計分析有可能由于組間基線的不均衡而導致有偏性的結(jié)果。（3）不幸的是，文章中沒有給出行PCI術(shù)患者的組間基線分布，因此，也無從對組間的不均衡進行調(diào)整，以獲得無偏的估計。否則，應該進行靈敏度分析，以判斷結(jié)果的穩(wěn)健性。

綜上所述，SECURE-PCI隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中對PCI亞組人群的分析結(jié)果僅僅產(chǎn)生了一個PCI患者圍術(shù)期使用負荷劑量阿托伐他汀80 mg治療有可能降低30天MACE發(fā)生率的假設(shè)，而該假設(shè)的驗證將有待于今后進行僅僅針對PCI患者的、以圍術(shù)期使用負荷劑量阿托伐他汀80 mg治療可以降低30天MACE發(fā)生率為主要研究終點的符合統(tǒng)計學原則的前瞻性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。