CD226對CD4+T細胞調(diào)節(jié)作用的研究進展①

王 寧 金敬一 姜鳳良 陳麗華③

(西安醫(yī)學院基礎部免疫學教研室，西安 710021)

CD226(Cluster of differentiation 226)又稱DNAM-1(DNAX accessory molecule-1)，最早命名為血小板/T細胞活化抗原1(PTA-1)，為免疫球蛋白超家族成員。CD226在人體主要表達于NK細胞、T細胞、單核細胞和血小板等免疫細胞膜表面，在小鼠體內(nèi)主要表達于NK細胞、單核巨噬細胞、αβT細胞、γδT細胞和NKT細胞等細胞膜表面[1，2]，當T細胞激活后CD226表達上調(diào)[3]，通過與配體相互作用介導免疫細胞的分化、增殖和功能調(diào)節(jié)，并參與多種自身免疫性疾病、感染性疾病和腫瘤等疾病病理進程。以往研究表明：CD226對于機體免疫功能發(fā)揮至關重要的作用，參與了CD4+T細胞的增殖和分化過程；可誘導細胞毒性T細胞(Cytotoxic lymphocyte，CTL)特異性殺傷腫瘤細胞；在特定條件下可介導血小板黏附于內(nèi)皮細胞；并對NK細胞殺傷腫瘤細胞活性具有重要的調(diào)節(jié)作用。以往研究多集中CD226對于NK細胞和CD8+T細胞的免疫調(diào)控作用上，由于CD4+T細胞是介導機體細胞免疫應答的一類至關重要的細胞群，CD226對CD4+T細胞的調(diào)控勢必影響著機體免疫應答格局，本文主要圍繞CD226分子對于CD4+T細胞的免疫調(diào)控作用和參與疾病進程的研究進展展開綜述。

1 CD226分子及其配體

CD226基因定位于染色體18q22-23，成熟分子為65 kD的跨膜糖蛋白，其胞外區(qū)有兩個Ig-V樣結(jié)構(gòu)域，胞質(zhì)區(qū)具有酪氨酸-絲氨酸磷酸化位點，T細胞和NK細胞表面的CD226在白細胞介素(Interleukin,IL)-2、IL-15和腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)-α的作用下表達上調(diào)，在轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming growth factor,TGF)-β的作用下表達下調(diào)[4]。轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1(AP-1)和Ets也可能參與了細胞膜表面CD226表達的調(diào)控。

CD226在人類以及其他一些物種間高度保守，其受體為CD112(又稱Nectin-like Protein 2，Nectin-2)和CD155(又稱Poliovirus Receptor，PVR/Nectin-like Protein 5，Nectin-5)，均表達于抗原提呈細胞膜表面，可競爭性與CD226結(jié)合[5]，其中CD155與CD226的親和力高于CD112[6]，激活的T細胞表面只有CD155可被誘導表達[7]。同時，免疫抑制分子TIGIT可與CD226競爭性地結(jié)合CD112和CD155，TIGIT胞外段包含有一個免疫球蛋白(Immunoglobulin,Ig)V樣結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)段含有的免疫受體酪氨酸抑制基序(Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif,ITIM)與受體結(jié)合后可介導負性調(diào)節(jié)信號的轉(zhuǎn)導。TIGIT優(yōu)先表達于調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell,Treg)、激活和記憶性的T細胞，已經(jīng)證實其可促進IL-10的分泌，并以此調(diào)節(jié)樹突狀細胞(Dendritic cells，DC)和效應性的T細胞，另外，淋巴細胞功能相關抗原-1(Lymphocyte function-associated antigen-1，LFA-1)與表達在NK細胞和活化T細胞上的CD226有密切的聯(lián)系，在免疫突觸形成時，CD226與LFA-1共定位于免疫突觸部位[8]，從而誘導CD226胞質(zhì)區(qū)酪氨酸發(fā)生磷酸化，提示CD226可參與LFA-1共刺激信號觸發(fā)。

2 CD226分子對CD4+T細胞的調(diào)節(jié)作用

T淋巴細胞所介導的細胞免疫應答是機體免疫反應的重要組成成分。研究表明，CD4+T細胞激活后其細胞膜表面CD226、TIGIT、CD155表達均增高，CD226除可參與初始CD4+T細胞的增殖和分化過程[9]、輔助性T細胞(T helper cell,Th cell)極化過程，還可參與對Treg細胞的功能調(diào)控。

2.1CD226參與了初始CD4+T細胞增殖和分化過程 研究表明CD226參與初始T細胞分化和增殖過程，并可與LFA-1協(xié)同作用誘導CD4+T細胞分泌干擾素(Interferon,IFN)γ[10]。Shibuya等[11]認為CD226協(xié)同LFA-1參與了TCR識別抗原和初始CD4+T分化的過程，他們使用慢病毒載體技術(shù)轉(zhuǎn)染CD226突變株Y-F322到初始CD4+T和CD8+T細胞，發(fā)現(xiàn)在缺少IL-2的情況下，Y-F322可抑制CD3和LFA-1所激發(fā)的T細胞活化，相反Y-F322并不抑制CD3和CD28所激發(fā)的T細胞活化，表明CD226參與了LFA-1介導的共刺激信號來激發(fā)初始CD4+T細胞進行分化和增殖，CD226的功能類似于LFA-1激活T細胞的一個信號傳導蛋白，在激活期間T細胞可分泌低水平的IL-2，如T細胞被激活并產(chǎn)生IL-2，就會刺激進入自分泌模式，這時CD226對于LFA-1信號介導的T細胞增殖就非必需了。同時，CD226與TIGIT競爭性結(jié)合配體CD155和CD112方式也介導了初始CD4+T細胞的分化過程。早期Yu等[12]研究顯示TIGIT通過與DC表面CD155交聯(lián)來提高IL-10的表達，從而達到抑制CD4+T細胞增殖的目的來發(fā)揮免疫抑制功能，近年來，Joller等[13]研究進一步證實TIGIT一方面通過募集蛋白酪氨酸磷酸酶SHP發(fā)揮免疫抑制效應，使CD4+T細胞分泌細胞因子和增殖能力降低，另一方面也可與CD226競爭性結(jié)合CD155來發(fā)揮抑制效應[14，15]。在Treg細胞中TIGIT基因發(fā)生了去甲基化，并可與Foxp3發(fā)生交聯(lián)，所以，TIGIT+Treg細胞往往是高度激活的，可分泌可溶性的效應分子如纖維蛋白原樣蛋白2來選擇性地抑制Th1和Th17細胞應答[16]。

2.2CD226參與了Th1/Th2/Th17細胞的極化過程 在機體應對抗原的免疫應答中，CD4+T細胞的分化和極化影響機體免疫應答的格局，如Th1/Th2/Th17/Treg等細胞所介導的促炎/抗炎平衡及偏倚往往是決定疾病發(fā)展或轉(zhuǎn)歸的重要因素。體內(nèi)抗CD226處理后可以明顯抑制Th1細胞的表達，同時可以延遲和減少Th1介導的自身免疫性疾病如實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎(Experimental allergic encephalomyelitis,EAE)的發(fā)病，提示CD226作為共刺激分子在Th1細胞激活和效應作用中均發(fā)揮著重要的作用。同時發(fā)現(xiàn)，給予小鼠應用CD226/Ig 融合蛋白后可以明顯抑制胸腺細胞產(chǎn)生，特別是在胚胎胸腺器官培養(yǎng)中，CD4+CD8+和CD4-CD8+亞群的比例均減少[17]，進一步證實了CD226可以參與T 細胞早期分化發(fā)育過程。Shibuya等[11]研究表明，在人CD4+T細胞激活過程中，CD226可以協(xié)同參與LFA-1引起的共刺激信號來促進Th1細胞的分化。Lozano等[18]研究表明，人類CD4+T細胞激活后CD226、TIGIT和配體CD155表達均增高，TIGIT抑制T細胞的增殖，阻斷TIGIT可以有效地逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄因子T-bet、GATA3、 IRF4 和 RORC的表達。之后他們又進一步證實CD226同配體CD155差異性表達于不同Th細胞亞群，它們在調(diào)節(jié)T細胞功能方面扮演著不同角色的作用，通過基因沉默技術(shù)證明CD226不僅可以促進Th1和Th17細胞應答，而且可以抑制Th2細胞分化和發(fā)揮功能。敲除CD226可以降低T-bet和IFN-γ的表達，促進STAT-6磷酸化和GATA3的表達并增加Th2類細胞因子IL-4和IL-13的產(chǎn)生，應用CD226中和抗體可以有效抑制T細胞的分化和增殖，降低IFN和IL-17的產(chǎn)生，但并不影響IL-13的產(chǎn)生[8]。這些研究結(jié)果為明確CD226在促炎(Th1/Th17)和抑炎(Th2/Treg)過程中發(fā)揮的角色作用提供了重要的參考依據(jù)，也為通過調(diào)控CD226/CD155刺激信號來干預和治療人類自身免疫性疾病提供了重要依據(jù)。

2.3CD226對Treg細胞的調(diào)控作用 Treg細胞是維持機體免疫耐受和自身穩(wěn)定的主要細胞。根據(jù)細胞發(fā)育和分化途徑，Treg可分為天然產(chǎn)生的自然調(diào)節(jié)性T細胞(nTreg)和誘導產(chǎn)生的適應性調(diào)節(jié)T細胞(iTreg)，如Th3、Tr1(T regulatory 1)細胞等。nTreg的免疫表型為CD4+CD25+Foxp3+，其中轉(zhuǎn)錄因子Foxp3在調(diào)控nTreg的發(fā)育中起到了關鍵性的作用。iTreg通過分泌IL-10和TGF-β發(fā)揮免疫負調(diào)控作用。

2.3.1CD226對Foxp3+Treg細胞的調(diào)控作用 Fuhrman等[19]證實，CD226+TIGIT-Treg細胞激活后抑制能力明顯減弱，分泌IL-10和效應性細胞因子能力顯著性提高，當Treg激活后或在體外擴增時，TIGIT可高表達或表達上調(diào)并與細胞穩(wěn)定性和抑制能力有密切關系。另外， Treg細胞上CD226表達水平也與機體的免疫狀態(tài)有著密切的相互關系，Koyama 等[20]應用致死量全身照射模擬供體移植物植入機體狀態(tài)來分析移植物抗宿主反應(Graftversus host reaction)或移植物抗白血病(Graft-versus-leukemia,GVL)反應，通過此實驗明確了供者T細胞在骨髓移植后GVHD和GVL反應中發(fā)揮著至關重要的作用，證實了CD226可影響并決定骨髓移植后GVHD的產(chǎn)生，如移植物表達CD226可促進GVHD的發(fā)生，其相關機制主要為CD226可抑制移植物CD4+Foxp3+Treg細胞增殖并抑制其活性，而并非依賴效應性CD8+T細胞的方式。此外，他們還發(fā)現(xiàn)移植之后當患者體內(nèi)Treg和效應性T細胞表面CD226和TIGIT表達增多，GVHD的發(fā)生概率更高。這些發(fā)現(xiàn)對于抑制CD226產(chǎn)生T細胞免疫耐受相關實驗研究提供了理論支持，也為以T細胞激活為特點的炎性疾病治療提供了一定的研究思路。

2.3.2CD226對Foxp3-Tr1細胞的調(diào)控作用 Tr1細胞在誘導和維持外周免疫耐受中發(fā)揮著重要的作用，其特異性的細胞因子產(chǎn)生情況為：IL-10+、TGF-β+、IL-4-、IL-2low、IFN-γlow[21]，Tr1的免疫表型為CD4+CD226+CD49b+LAG3+[22]。早期認為Tr1細胞主要是通過IL-10、TGF-β等細胞因子依賴方式來抑制T細胞產(chǎn)生免疫應答，但近年來研究發(fā)現(xiàn)黏附分子介導的細胞間特異性交聯(lián)也可調(diào)控Tr1細胞的功能活性，Magnani等[23]研究發(fā)現(xiàn)：極化狀態(tài)的Tr1細胞系和Tr1細胞克隆株上表達高水平的CD226，而其相關配體CD155 和CD112在髓系來源的抗原提呈細胞(Antigen presenting cell,APC)上特異性表達。Tr1細胞通過IL-10方式維持顆粒酶B的表達和分泌，最終通過顆粒酶B和穿孔素途徑特異性溶解髓系來源APC，這種方式需要依賴HLA(Human leukocyte antigen)-Ⅰ的識別，并需要CD54、LFA-1等黏附分子參與，值得注意的是，表達在Tr1上的CD226和APC上配體CD155交互作用介導了Tr1的激活，并且對于Tr1細胞識別靶細胞的特異性是必需的，在免疫耐受患者體內(nèi)CD4+T細胞表面高表達顆粒酶B，并且這種增高與Tr1產(chǎn)生IL-10是正相關的，推斷此種耐受建立在以CD226等黏附分子與免疫細胞上相應配體特異性交聯(lián)的基礎之上[24]。加入CD226單抗的P815細胞可促進Tr1細胞在顆粒酶B存在的條件下脫顆粒，然而他們不能誘導Th0細胞脫顆粒；另外，當與CD14+細胞共培養(yǎng)時，添加CD226單抗可以顯著增加Tr1的脫顆?，F(xiàn)象；當CD1c+細胞作為目的細胞時也可以觀察到相同的結(jié)果。這些結(jié)果均表明Tr1膜表面CD226分子可參與并介導Tr1細胞毒作用的激活。

3 CD226通過對CD4+T細胞調(diào)控參與疾病發(fā)生與發(fā)展

CD4+T細胞及其亞群在免疫應答中發(fā)揮著重要作用，其細胞膜表面分子表達變化可與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展和預后有密切關系。既往文獻報道CD226分子可通過與配體相互作用參與炎癥發(fā)生過程，Manes等[8]利用阻斷性單抗和RNA干擾技術(shù)發(fā)現(xiàn)炎癥發(fā)生過程中TCR刺激人效應記憶性CD4+T細胞活化，并介導細胞間黏附過程，其中內(nèi)皮細胞上的細胞間黏附分子-1(Intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)與效應記憶CD4+T細胞的LFA-1結(jié)合，CD112和CD155與CD226或CD96結(jié)合，有助于效應記憶性CD4+T細胞經(jīng)內(nèi)皮細胞移行，進一步闡明了炎癥發(fā)生時淋巴細胞募集到外周炎癥部位的相關機制。同時，CD226作為共刺激分子可促進初始CD4+T細胞分化為Th1和Th17細胞，抑制向Th2細胞方向分化；當CD226及其配體相互作用可調(diào)節(jié)和參與自身免疫性疾病和移植排斥反應等病理進程?？笴D226免疫治療后顯示小鼠體內(nèi)Th1細胞表達降低，并減緩Th1細胞介導的自身免疫性疾病如實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)病[25]。另外，T細胞CTLA-4/CD86共刺激信號和CD226等位基因的變化與Ⅰ型糖尿病和多發(fā)性硬化癥有密切的關系[26,27]，這些共刺激分子不僅調(diào)節(jié)T細胞激活后的功能發(fā)揮，而且其等位基因變化可通過改變活化或抑制共刺激信號平衡來增加Ⅰ型糖尿病或者類風濕性關節(jié)炎等自身免疫性疾病的風險[28]。同時，研究證實 CD226和TIGIT參與的信號通路與多種自身免疫性疾病的易感性有密切關系，TIGIT與CD226競爭性地同CD155結(jié)合，其機制類似于CTLA-4 同CD80/86競爭性結(jié)合CD28，Joller等[29]研究表明小鼠TIGIT表達降低可導致T細胞過度增殖和高應答狀態(tài)，并增加自身免疫性疾病風險，通過調(diào)節(jié)共刺激信號CTLA-4的表達來抑制T細胞增殖的方法已經(jīng)在自身免疫性疾病臨床治療應用中得到證實，因此，通過調(diào)控TIGIT/CD226的表達來減緩Th細胞介導的自身免疫性疾病，也是一個值得深入研究的治療操縱靶點。

另外，研究表明免疫細胞膜表面CD226參與了機體抗腫瘤免疫應答過程，其配體CD155在多種腫瘤細胞膜表面均高表達。Takahashi等[30]研究了CD226和CD155在皮膚T細胞淋巴瘤中的表達和功能，發(fā)現(xiàn)患者外周血中NK細胞和CD8+T細胞CD226表達下降，但血清中可溶性CD226隨病情嚴重程度的增高，CD155在此種腫瘤細胞膜表面高表達，考慮血清中可溶性CD226來源于膜脫落方式，應用重組CD226制劑治療后NK細胞和CD8+T細胞的細胞毒作用增強。這些結(jié)果均表明 CD226在腫瘤免疫過程中發(fā)揮著十分重要的作用。

GVHD是異基因骨髓移植后主要的并發(fā)癥，急性GVHD的發(fā)生以Th1型反應為主，近期研究發(fā)現(xiàn)CD226和CD155在GVHD中表現(xiàn)為相反的作用，缺乏CD226后GVHD病情減輕，增加CD155表達可促進Th2型免疫應答[31]，使GVHD病情減輕。另外，研究發(fā)現(xiàn)CD8+T和CD4+T細胞應答是決定GVHD嚴重程度主要因素，特別是供體的Foxp3+的Treg細胞，骨髓移植后CD226的缺乏會促進Treg細胞增殖和抑制功能[20]，給予小鼠預防性使用CD226抗體可減輕GVHD并降低死亡率，發(fā)生GVHD后使用單次CD226抗體即可減輕GVHD病情并延長生存時間[32]，可見，抑制CD226的表達可增強機體對T細胞激活類疾病的免疫耐受程度，這些發(fā)現(xiàn)為預防性的阻斷CD226治療Th1過度激活導致的炎癥性疾病提供了有力的支持。

4 展望

CD226是表達于免疫細胞膜表面的重要黏附分子和共刺激分子，其與配體的相互作用是影響免疫應答和細胞毒性反應的重要因素，CD4+T細胞作為機體重要的一類免疫細胞，其分化方向受到了共刺激分子、細胞因子、抗原性質(zhì)等多因素的調(diào)控。雖然已經(jīng)證實CD226可調(diào)控CD4+T細胞分化來影響機體促炎和抑炎過程的平衡，進而影響多種自身免疫性疾病、炎性疾病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展進程，但其調(diào)控機制仍有待進一步研究，同時進一步研究和深層次認識CD226調(diào)控免疫細胞和免疫應答的規(guī)律，也可為自身免疫性疾病和炎癥性疾病提供新的治療靶點。

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