從維生素D與5-羥色胺關(guān)系探討巴戟天治療早泄機(jī)制?

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(1. 1.貴陽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院, 貴陽 550025； 2. 貴陽中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 貴陽 550025)

早泄(premature ejaculation, PE)是臨床最常見的男性性功能障礙[1-2]，指射精發(fā)生在男性的愿望之前，對射精缺乏合理的隨意控制，患病率在20%～30%之間[3],可嚴(yán)重影響患者及其伴侶的生活質(zhì)量[4]，甚至導(dǎo)致抑郁、焦慮等精神疾病。其具體發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前尚未得到特別清晰的闡釋。臨床治療早泄主要藥物有選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)，如帕羅西汀、達(dá)泊西汀、氟西汀、舍曲林等，但停藥后復(fù)發(fā)率較高[5]。維生素D是重要的類固醇衍生物之一，缺乏可能抑制男性性腺功能，最終導(dǎo)致勃起功能障礙(erectile dysfunction, ED)[6]。通過文獻(xiàn)研究，在理論層面對巴戟天與維生素D、早泄之間存在的關(guān)聯(lián)提出假設(shè)，可為下一步早泄的發(fā)病機(jī)制研究與中藥作用機(jī)制打下基礎(chǔ)。

1 早泄與5-HT

以往科學(xué)研究認(rèn)為，PE發(fā)病機(jī)制為心理障礙。但目前研究表明，大腦射精中樞及脊髓射精中樞對射精反射活動(dòng)起重要的調(diào)控作用，主要是脊神經(jīng)、感受器傳導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)中樞神經(jīng)、5-HT系統(tǒng)及腦內(nèi)兒茶酚胺系統(tǒng)在射精活動(dòng)中具有重要作用[7]。研究發(fā)現(xiàn)，大腦射精中樞興奮性與去甲腎上腺素(NE)、5-HT等多種神經(jīng)遞質(zhì)代謝密切相關(guān)。NE主要由腎上腺分泌，具有促使血管收縮的作用。研究顯示，其對性興奮、陰莖勃起及性高潮均有直接影響[8]。5-HT主要聚集于人體下丘腦中，是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，可對射精活動(dòng)起抑制作用，而PE的產(chǎn)生與中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT及其受體功能異常密切相關(guān)[9-10]。Hsieh JT等[11]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，小鼠外周血5-HT1A受體激動(dòng)劑具有抑制精囊收縮的作用，且其抑制作用隨應(yīng)用劑量的增加而逐漸增強(qiáng)，提示5-HT通路與PE發(fā)生密切相關(guān)。

2 早泄與維生素D

維生素D作為一種固醇類衍生物，研究表明維生素D缺乏可以影響精液的質(zhì)量[12]。在歐洲男性人群中，血清25-羥維生素D3缺乏與男性性腺功能減退及睪酮水平下降呈正相關(guān)，這與在中國男性人群中的研究結(jié)果相一致[13]，而補(bǔ)充維生素D能有效提高男性睪酮水平[14]。維生素D受體基因敲除的小鼠出現(xiàn)睪丸功能減退，也證實(shí)了維生素D缺乏與睪丸功能減退之間呈正相關(guān)關(guān)系[15]。

3 維生素D與5-HT

維生素D可以激活大腦中維生素D反應(yīng)元素(VDRE)，促使5-HT合成基因色氨酸羥化酶2(TPH2)轉(zhuǎn)錄[16]。5-HT的合成依賴于維生素D，骨化三醇可以抑制褪黑素對核視黃體Z受體的束縛，從而使5-HT水平提高[17]。維生素D可以干預(yù)小鼠大腦5-HT與多巴胺(DA)水平[18]，血清5-HT水平與早泄具有顯著相關(guān)性[1,19]，提示通過維生素D軸調(diào)控5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)，對早泄可能具有一定的治療作用。

4 巴戟天與5-HT、維生素D及早泄治療

中醫(yī)對本病早有論述，陳士鐸《辨證錄·種嗣門》曰：“男子有精滑之極，一到婦女之門，即便泄精，欲勉強(qiáng)圖歡不可得，且泄精甚薄”?！渡蚴献鹕鷷吩唬骸拔唇患葱?，或乍交即泄。[20]”歷代醫(yī)家對于其病機(jī)有如下論述?！端貑枴ち?jié)臟象論》描述：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。”朱丹溪曰：主閉藏者腎也，司疏泄者肝也。二臟皆有相火，而其系上屬于心。所以精其藏在腎，其動(dòng)在肝，其制在心，其封藏、疏泄與心肝腎三臟密切相關(guān)。精液封藏失職、精關(guān)約束無度為本病基本病機(jī)[21]，故臨床常采取補(bǔ)腎澀精、寧心安神、疏肝解郁等治法[22]。巴戟天為茜草科植物巴戟天的干燥根，具有補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨等功效，臨床用于腎虛陽痿、遺精早泄等疾病。

研究發(fā)現(xiàn)，巴戟天具有抗疲勞、抗自由基、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、抗抑郁等作用[23-24]。巴戟天多糖能提高骨質(zhì)疏松模型大鼠血清5-HT水平[25]，巴戟天寡糖膠囊對抑郁病具有良好的療效[26]，其機(jī)制可能與增強(qiáng)5-HT能神經(jīng)傳遞功能，防止皮質(zhì)酮所致PC12細(xì)胞損傷，提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)有關(guān)[27]。

25-羥維生素D3是體內(nèi)維生素D的主要儲存形式，不僅人體很多器官和組織包括皮膚、乳腺、前列腺、胃腸道組織細(xì)胞內(nèi)都含有其特異性羥化酶 CYP27B1，其受體VDR不僅存在于小腸和骨骼，還廣泛分布于大腦、心臟、胃、胰腺、激活T、B淋巴細(xì)胞、皮膚、生殖腺。VDR在睪丸的表達(dá)以及維生素D在睪丸的代謝過程中顯示，維生素D對精子的形成及成熟具有潛在的促進(jìn)作用。尤其是維生素D受體與維生素代謝酶在睪丸間質(zhì)細(xì)胞的共同表達(dá)中提示，維生素D與男性生殖激素功能之間存在關(guān)聯(lián)性[28]。巴戟天具有溫補(bǔ)腎陽的作用，能夠促進(jìn)睪丸酮的合成，從而提高性功能，改善下丘腦-垂體-性腺通路調(diào)節(jié)，提高神經(jīng)系統(tǒng)對性刺激的興奮閾值，延長射精時(shí)間[29]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為，巴戟天口服液能增加雄性大鼠提肛肌指數(shù)、血清睪酮濃度及捕捉和射精次數(shù)，有效提高雄性大鼠的交配能力。果蠅性活力實(shí)驗(yàn)及其幼蟲羽化率實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明，巴戟天低聚糖具有明顯增加果蠅性活力的作用[30]。

5 巴戟天可能通過維生素D軸調(diào)節(jié)控制5-HT達(dá)到治療早泄目的

研究顯示，SSRI治療早泄的同時(shí)，也能夠改善患者的焦慮抑郁情緒[31-32]，其原因可能5-HT是抑郁癥與早泄共同的發(fā)病因素。因此，課題組推測提升血清維生素D水平，可以調(diào)節(jié)5-HT等相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)，從而達(dá)到治療早泄的目的。但目前相關(guān)研究還比較缺乏，尚需進(jìn)一步的深入研究。

綜上所述，維生素D軸作為一個(gè)整體的不可分割的系統(tǒng)，與中醫(yī)腎藏象學(xué)說和男性生殖系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[33]。作為中醫(yī)補(bǔ)腎藥的潛在靶點(diǎn)之一，巴戟天可能通過調(diào)節(jié)維生素D發(fā)揮提升中樞5-HT水平的作用。而5-HT缺乏是早泄的病理因素之一，提高下丘腦中5-HT水平可以治療原發(fā)性早泄。進(jìn)一步研究可以為中醫(yī)藥對抑郁癥和早泄的防治提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，為原發(fā)性早泄的治療提供潛在靶點(diǎn)。