阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與紅細胞相關性研究

段廣志 李 華

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是一種與睡眠有關的呼吸系統(tǒng)疾病，其特點是睡眠中上呼吸道塌陷，反復發(fā)作的呼吸暫停導致慢性間歇性缺氧及睡眠紊亂[1]，其病理生理改變是氧化應激和相關炎癥，血管損傷、自主神經(jīng)和代謝系統(tǒng)的紊亂[2]。約22%的男性和17%的女性受到OSAS的干擾[3]，且OSAS與癌癥[4]、心腦血管事件、代謝性疾病和認知障礙密切相關[5,6]。目前OSAS的知曉率和治療率低，患者依從性差[7,8]，大量患者得不到及時的診斷和治療[7]，究其原因主要與醫(yī)患雙方對OSAS的認識不足以及客觀診斷依據(jù)較為單一有關。相關研究表明：紅細胞及其相關參數(shù)可能對OSAS的診斷、治療評估、健康教育有重要價值。本文就OSAS患者紅細胞計數(shù)、體積分布寬度、壓積、聚集性、變形性、沉降率以及OSAS患者治療中紅細胞變化的相關研究進行綜述。

1.OSAS與紅細胞相關參數(shù)的相關性

1.1 紅細胞計數(shù) 繼發(fā)性紅細胞增多癥主要是因慢性缺氧、腎臟病變、某些腫瘤、藥物等使促紅細胞生成素分泌增加所致的紅細胞增多。目前就OSAS是否導致臨床上繼發(fā)性紅細胞增多癥有不同的觀點。如Pathak等[9]對77518944例住院患者進行統(tǒng)計分析，結果有276567例診斷為OSAS，其中有13016(4.71%)例同時合并繼發(fā)性紅細胞增多癥(已排除繼發(fā)性紅細胞增多癥的常見原因)。作者認為，OSAS與繼發(fā)性紅細胞增多癥有顯著相關性(OR=5.90，95%CI5.64～6.17)。Alvarez-Martins等[10]通過對OSAS的維斯塔爾鼠模型的骨髓微環(huán)境研究，發(fā)現(xiàn)慢性間歇性缺氧(CIH)可誘導骨髓微環(huán)境中的血管重構，進而調(diào)節(jié)造血功能，增加紅細胞生成，首次提出CIH可影響骨髓造血并可能發(fā)生在嚴重的OSAS患者中，間接支持OSAS可導致繼發(fā)性紅細胞增多癥的觀點。而Solmaz等[11]對335例確診為OSAS的患者進行研究，其中輕度有75例，中度106例，重度154例，結果在重度患者中排除其他原因?qū)е碌睦^發(fā)性紅細胞增多癥后僅1例男性患者(0.3%)有臨床上的紅細胞增多癥，作者認為OSAS很少為繼發(fā)性紅細胞增多癥的原因。相對性紅細胞增多癥是由多種原因引起血漿容量減少，而導致紅細胞相對增多。研究顯示OSAS患者的紅細胞增多癥多為相對性紅細胞增多癥[12]，并且很多OSAS患者中紅細胞明顯升高，但未達到紅細胞增多癥的臨床診斷[13,14]。由此可見，OSAS可導致相對性紅細胞增多癥，而是否導致繼發(fā)性紅細胞增多癥觀點尚未統(tǒng)一。目前紅細胞增多的機制主要有兩方面，一是血氧過低刺激腎臟分泌過多的促紅細胞生成素(EPO)，進而促進骨髓造血，使紅細胞生成增多[13]。二是血容量減少，血液濃縮，導致紅細胞相對增多(包括交感神經(jīng)的興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮的變化、打鼾、張口呼吸等原因)[12]。

1.2 紅細胞體積分布寬度 紅細胞體積分布寬度(red blood cell distribution width,RDW)是反應紅細胞體積大小的異質(zhì)性的參數(shù)，紅細胞的大小顯著影響血流動力學。Shen等[15]對90名OSAS患者結合磁共振成像進行隨訪2年的前瞻性研究，結果顯示RDW值≥15%對于OSAS患者發(fā)生腦梗死具有很高的預測價值(AUC=0.837，Sen=0.919，Spe=0.755，PPV=0.697，NPV=0.938)，并且顯示RDW與呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)、血小板計數(shù)、纖維蛋白原、D-二聚體、體重指數(shù)、白細胞計數(shù)呈正相關(P<0.05)，其中與AHI顯著相關(r=0.820，P=0.002)。Kivanc等[16]的結果顯示有心血管疾病危險因素的OSAS患者RDW明顯高于沒有危險因素的患者(P=0.02)，并用ROC分析，顯示RDW>16%的患者存在心血管疾病危險因素具有很高的預測價值(AUC=0.584，Sen=0.345，Spe=0.844，95%CI0.526～0.640，P<0.05)。同樣認為RDW與AHI正相關，與血氧飽和度下降指數(shù)(ODI)亦呈正相關，但與平均血氧飽和度呈負相關。有研究同樣證實RDW在合并心血管疾患的OSAS患者中明顯升高，可用于OSAS患者心血管事件發(fā)生的預測指標[18,21,22]，并且與OSAS的嚴重程度正相關[17,19,20]。此外，Kozanhan等[23]對擇期扁桃體切除術治療兒童睡眠呼吸障礙的一項前瞻性雙盲研究分析認為，術前RDW的升高與術后發(fā)生呼吸系統(tǒng)不良事件的風險增加密切相關。利用ROC分析顯示，術前RDW=14.7%為最佳截點(AUC=0.74，Sen=0.430，Spe=0.0.980，PPV=0.902，NPV=0.811，95%CI0.67～0.81)。近年來，很多研究[15～22]表明RDW可作為OSAS患者心腦血管事件發(fā)生的良好預測指標，并且與OSAS的嚴重程度密切相關，可作為OSAS患者篩查、治療和隨訪評估的指標。研究認為RDW升高的機制主要與OSAS潛在的全身炎癥反應相關，炎癥因子(IL-6，TNF-α，CRP的升高和IL-8的降低)抑制紅細胞的分化和成熟使RDW升高[15]，同時也與年齡、肥胖等因素相關[16]。然而，也有少數(shù)學者[24,25]認為RDW在OSAS患者與對照組中無差異，且未發(fā)現(xiàn)與OSAS的嚴重程度有關聯(lián)。

1.3 紅細胞壓積 紅細胞壓積又稱血細胞比容(HCT)，是紅細胞在全血中所占容積的相對比值，可反映紅細胞量的增多或減少，但其受血漿容量改變和紅細胞體積大小的影響。有研究[9,14,26]顯示OSAS患者中HCT較正常明顯升高，且在重度OSAS中升高明顯。Kang等[27]及Yelmen等[28]通對CIH的大鼠模型研究顯示，CIH大鼠的HCT均比正常對照組升高，是造成血液黏度升高的原因之一。Saygin等[21]對142例OSAS患者橫斷面研究，認為在OSAS合并心血管疾病的40歲以上患者的HCT與AHI正相關，是OSAS合并心血管疾病的獨立影響因子，可用于OSAS合并心血管疾病的早期診斷。Feliciano等[29]研究發(fā)現(xiàn)通過氣道正壓通氣治療，OSAS患者HCT明顯下降，建議可作為OSAS治療評估的指標。但也有少數(shù)研究[10,29]顯示在不同嚴重程度的OSAS患者中HCT無顯著差異。

1.4 紅細胞聚集性和變形性 紅細胞的聚集性是指紅細胞在溶液中細胞間發(fā)生的可逆性黏附作用，變形性是指紅細胞在通過口徑比它小的毛細血管時發(fā)生的卷曲變形特性[30]。目前臨床及動物模型研究均顯示OSAS患者中紅細胞的聚集性升高，影響血流動力學，增加血管阻力[26～28,31～33]，認為是OSAS患者心血管疾病發(fā)病率高的機制之一[26,33]。紅細胞聚集性的升高主要與OSAS潛在的全身炎癥反應相關[33]，且與AHI，SaO2<90%的時間[31]、BMI相關[26]，經(jīng)持續(xù)氣道正壓通氣(CAPA)治療后可明顯改善[31]。臨床研究[32,34]顯示OSAS患者的紅細胞變形性不同程度降低。紅細胞的變形性受細胞相對體表面積、細胞內(nèi)黏度、細胞膜特性的影響，研究認為OSAS患者中紅細胞的變形性降低與細胞膜蛋白氧化損傷，細胞聚集性、血黏度升高等相關，但確切的機制有待進一步研究[32]，并且動物模型中紅細胞變形性未見明顯改變[27,28]。可見，OSAS患者中紅細胞的聚集性升高，變形性降低，是OSAS并發(fā)癥的發(fā)病機制之一。臨床中在對OSAS的治療、預后、風險評估方面應充分考慮，注意監(jiān)測兩者的變化。

1.5 紅細胞沉降率 紅細胞沉降率(ESR)是紅細胞在一定條件下在血漿中沉降的速率，其與炎癥、組織損傷、壞死、腫瘤、貧血等相關。研究[33,35～37]表明在OSAS患者中ESR明顯加快，且與OSAS的嚴重程度相關，可作為OSAS患者發(fā)生心血管疾病的預測因子[35,37]。研究[36]還發(fā)現(xiàn)ESR明顯受性別影響，在OSAS患者中女性明顯高于男性，考慮與女性對炎癥反應較敏感及體重指數(shù)相對較大相關。關于ESR與相關睡眠監(jiān)測指標的研究，結果不盡相同。有研究[35]認為ESR加快與AHI大小密切相關，且與SaO2<90%的時間、最長呼吸暫停時間、最低血氧飽和度、血氧飽和度下降指數(shù)、呼吸暫停指數(shù)、低通氣指數(shù)、覺醒指數(shù)相關。也有研究[36]認為ESR與AHI無相關性，ESR與SaO2<90%或<85%的時間、最低血氧飽和度、平均血氧飽和度、血氧飽和度下降指數(shù)的相關性僅見于女性，男性中未發(fā)現(xiàn)，且ESR與肥胖、代謝綜合征、夜間缺氧相關。還有學者[37]認為ESR與最低血氧飽和度、呼吸暫停指數(shù)無相關性，而僅在肥胖的患者中發(fā)現(xiàn)與年齡和SaO2<90%的時間相關。Korkmaz等[38]對147例患者研究，發(fā)現(xiàn)ESR在OSAS患者和正常對照組中未見差異，且與OSAS的嚴重程度無相關性，認為ESR不能用于評估OSAS相關的系統(tǒng)性炎癥及并發(fā)癥，亦不能作為臨床診斷和預后評估的可靠指標。ESR是非特異性炎癥指標，影響因素較多，在OSAS的應用中需綜合考慮，具體評估。

2.OSAS治療及紅細胞對治療的反應

目前OSAS的治療主要包括根除病因、無創(chuàng)氣道正壓通氣、手術及生活方式的改變。手術治療有懸雍垂腭咽成形術[13]、鼻手術[39]等手術方式，研究顯示OSAS患者術后紅細胞計數(shù)、血紅蛋白及紅細胞壓積均明顯降低[13,14]。Ishii等[40]的meta研究顯示鼻術后OSAS患者的Epworth嗜睡量表(ESS)和呼吸紊亂指數(shù)(RDI)明顯改善，而AHI無明顯下降。Wu等[39]通過對587例鼻手術行meta分析，顯示術后OSAS患者的AHI及ESS均明顯改善。

CPAP是目前治療OSAS最常用的有效方案[29]。CPAP有效緩解氣道梗阻和缺氧，降低氣道和全身炎癥及OSAS相關的炎癥介質(zhì)[25]，可一定程度逆轉內(nèi)皮損傷和血管炎癥[41]，并且可通過降低動態(tài)血壓、改善血管僵硬度及增加動脈壓力感受器的敏感性來降低心血管事件的風險[25]。Mehta等[42]對359例吸氧或CPAP治療的OSAS患者行meta分析，與吸氧相比，建議優(yōu)選CPAP，因其可明顯提高患者氧飽和度、降低AHI和全身炎癥，改善白天嗜睡，而吸氧雖可明顯提高氧飽和度，但其延長了患者平均呼吸暫停和低通氣持續(xù)時間，可能加重患者高碳酸血癥和酸中毒，且對血壓和白天嗜睡改善不明顯。研究表明CPAP可以有效降低RBC，Hb，HCT[29,43]，MCV，MCH，EPO[43]，PLT[29]及醛固酮水平[44]，同時明顯改善全血黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數(shù)[31]，而RDW無明顯改變[17,29]或較治療前升高[25]，其原因需進一步研究。

綜上所述，OSAS與紅細胞密切相關。OSAS患者的紅細胞多有一定程度的升高，少數(shù)患者可發(fā)生紅細胞增多癥。紅細胞的部分參數(shù)如RDW，HCT和紅細胞計數(shù)可作為OSAS診斷、治療評估和健康教育的重要參考指標。因其簡單、方便、廉價及具有一定特異度和敏感度等特點，更適用于廣大基層和門診的篩查，且對提高該病的知曉率、治療率，改善患者依從性及增加醫(yī)務人員的重視度有重要作用。同時也應認識到，紅細胞相關參數(shù)的變化與OSAS尚存在諸多爭議。如OSAS與繼發(fā)性紅細胞增多癥是否明確相關；RDW與HCT在不同嚴重程度的OSAS中是否存在差異；ESR是否可用于OSAS及其相關并發(fā)癥的評估；ESR與諸多睡眠監(jiān)測指標的相關性如何尚需要更多的臨床研究進一步明確。

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