心力衰竭患者血糖管理的研究進展

張琦、 張榮成綜述，張健審校

心力衰竭（心衰）患者與正常人相比，其心肌細(xì)胞在結(jié)構(gòu)、功能及能量代謝方面出現(xiàn)了復(fù)雜的變化，其中在代謝底物方面由脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟牵谔谴x途徑方面，由正常的線粒體氧化轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧的糖酵解，并出現(xiàn)了葡萄糖氧化與糖酵解的脫偶聯(lián)[1,2]，最終導(dǎo)致能量產(chǎn)生減少，心衰加重。但從另一個角度來講，心衰患者發(fā)病前多合并有糖尿病，而且糖尿病的病程、血糖波動水平以及包括腎功能不全、動脈粥樣硬化等糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥也是心衰發(fā)生發(fā)展及預(yù)后不良的獨立危險因素，而且在降糖治療中，某些藥物也可能會增加心衰患者死亡及住院風(fēng)險。因此，血糖管理對于心衰患者尤為重要且具有一定的特殊性[3]。近年來，國內(nèi)外指南均強調(diào)對合并糖尿病患者血糖管理的重要性，也對降糖藥物的選擇有一定的推薦[4-6]。但對于心衰患者，血糖管理的具體目標(biāo)及其對改善預(yù)后的意義尚未有明確的闡述。因此，本文將結(jié)合最新的臨床試驗及研究結(jié)果，從心衰患者血糖管理的意義、目標(biāo)及藥物選擇闡述目前的認(rèn)知和進展。

1 血糖管理的意義

目前已經(jīng)證實，糖尿病是心衰發(fā)生發(fā)展的重要危險因素。美國的流行病學(xué)調(diào)查表明，在2005年至2015年的10年間，心衰入院患者中約有44%的患者合并糖尿病，且這一比例在10年內(nèi)呈上升趨勢[7]。歐洲多中心的注冊登記隊列研究則顯示，合并糖尿病是心衰患者1年不良心血管事件增加的獨立危險因素[8]。中國心力衰竭注冊研究（China-HF）于2012年至2014年入選住院心衰患者8 516例，其中糖尿病的患者所占比例高達(dá)21.7%[9]，由此可見，糖尿病作為心衰的常見合并癥，應(yīng)得到足夠的重視。

心衰患者心肌細(xì)胞的線粒體氧化功能下降，葡萄糖有氧氧化功能下降，隨之出現(xiàn)葡萄糖的攝取和氧化脫偶聯(lián)，而糖原的合成速率增加[10]。研究表明，這種糖代謝紊亂與心衰的嚴(yán)重程度及遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者與正常人群相比，其胰島素敏感性降低且出現(xiàn)分泌障礙，且這些糖代謝指標(biāo)的異常與心衰的預(yù)后指標(biāo)具有相關(guān)性[11]。近年歐洲的研究也表明，糖代謝異常還與慢性收縮性心衰患者左心室收縮功能儲備及活動耐力下降明確相關(guān)[12]，這一結(jié)果可以從心臟功能變化上解釋合并糖尿病的心衰患者預(yù)后較差的原因。

Melenovsky 等[13]的研究顯示，對于既往不合并糖尿病的晚期心衰患者，糖原水平的增加及空腹血糖水平的下降均與不良心血管事件具有相關(guān)性。而另一項國外研究則顯示，對于不合并糖尿病的心衰患者，血糖每升高1 mmol/L，其10年死亡率將升高5%，但對于既往合并糖尿病的心衰患者，血糖水平達(dá)到200 mg/dl（11.1 mmol/L）的患者的死亡率才會增加[14]。我國學(xué)者也曾對心衰患者的糖代謝水平與預(yù)后的相關(guān)性進行研究，結(jié)果表明，合并糖尿病是心衰患者1年內(nèi)全因死亡的獨立危險因素，而對于非糖尿病的心衰患者,合并空腹血糖受損是其死亡的獨立危險因素[15]。

然而，低血糖可誘發(fā)各種心律失常、血栓形成、甲狀腺功能異常以及炎癥反應(yīng)，這些均會對心衰患者的預(yù)后造成不良影響[16]。因此，心衰患者發(fā)病后合并糖代謝紊亂對其預(yù)后有重要的影響，對于血糖的管理有重要意義。

2 血糖管理的目標(biāo)

ACCORD研究[17]表明，對于2型糖尿病患者強化降糖雖可以預(yù)防或延緩糖尿病微血管并發(fā)癥，但會增加心血管疾病的死亡率。而對于心衰合并糖尿病的患者，強化降糖不但無明顯獲益，而且出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險增加[18]，因此，有必要結(jié)合心衰的預(yù)后制定相應(yīng)的血糖控制目標(biāo)。

近年來，國內(nèi)外糖尿病指南均推薦糖化血紅蛋白（HbA1c）作為反應(yīng)血糖控制的指標(biāo)。并推薦其目標(biāo)值為7%，強調(diào)根據(jù)不同的情況制定個性化的管理目標(biāo)[19]。薈萃分析指出，高水平的HbA1c與心衰事件發(fā)生率增加顯著相關(guān)[20]?；仡櫺匝芯勘砻?，HbA1c與心衰合并糖尿病患者的死亡率呈U型曲線，死亡風(fēng)險最低的HbA1c范圍在7.1%～7.8%[21]。而英國1 447例的人群隊列研究也得出類似的結(jié)果，但研究得出的風(fēng)險最低點所對應(yīng)的HbA1c水平在7.1%～8.0%[22]。Tomova等[23]則分別研究了糖尿病與非糖尿病心衰患者HbA1c水平與預(yù)后的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)，對于合并糖尿病的心衰患者，HbA1c每升高1%，心衰患者的死亡的相對危險度將下降15%，而對于不合并糖尿病的心衰患者卻沒有這種相關(guān)性。由此可以看出，心衰患者的血糖控制水平與心衰預(yù)后密切相關(guān)?；谝陨螲bA1c水平與心衰預(yù)后相關(guān)的研究證據(jù)，我國的專家共識中指出，對于紐約心臟學(xué)會的Ⅲ～Ⅳ級心衰患者，HbA1c的控制目標(biāo)可適當(dāng)放寬至8.5%以下[24]。

3 血糖管理的藥物選擇

雖然目前已經(jīng)認(rèn)識到血糖控制水平與心衰患者的預(yù)后密切相關(guān)，也曾將血糖作為心衰管理的新靶點，但如何選擇合適的藥物，在優(yōu)化血糖管理的同時改善心衰的預(yù)后，是目前面臨的挑戰(zhàn)。自從羅格列酮事件[25]以后，降糖藥物的心血管風(fēng)險開始受到重視?；谀壳暗难芯拷Y(jié)論，我們將降糖藥物分為具有心衰安全性的藥物和降低心衰發(fā)生的藥物。

3.1 具有心衰安全性的藥物

目前，根據(jù)大型臨床試驗研究得出的結(jié)果，具有明確的心衰安全性的藥物包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑兩種新型降糖藥物。

GLP-1激動劑作為一種促進胰島素分泌的激素，其受體廣泛表達(dá)于心臟及血管組織中。內(nèi)源性胰高血糖素樣肽（GLP）可以改善血管內(nèi)皮功能，增加心肌收縮力，增加心肌組織對葡萄糖的攝取，從而對心臟產(chǎn)生保護作用[26]。LEADER研究[27]共納入9 340例合并心血管危險因素的2型糖尿病患者，中位隨訪時間3.8年，研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽相比安慰劑組不增加心衰的住院風(fēng)險。在最新的LIVE研究[28]中也發(fā)現(xiàn)，無論是否合并糖尿病，利拉魯肽對慢性穩(wěn)定性心衰患者的左心室射血功能均無明顯影響。因此，盡管GLP-1對心衰患者的心臟保護作用未被大型臨床試驗證實，基于藥物安全性考慮，但也可以為心衰患者血糖管理提供新的藥物選擇[29]。

DPP-4抑制劑，其作用機制主要是通過抑制GLP-1降解而增加體內(nèi)GLP的各種心臟保護作用。盡管在SAVORTIMI 53試驗[30]中發(fā)現(xiàn)，服用沙格列汀的患者心衰住院的風(fēng)險增加了0.7%， 特別是既往有心衰的患者。但其他臨床試驗結(jié)果都證明DPP-4作為心衰患者的血糖管理是安全的。例如，EXAMINE試驗[31]中發(fā)現(xiàn)，服用阿格列汀相比安慰劑卻沒有增加心衰住院的風(fēng)險。同樣在TECOS試驗[32]中也證實，西格列汀對心衰住院的風(fēng)險無影響。Toh 等[33]的回顧性隊列研究顯示，相比其他降糖藥物，服用西格列汀和沙格列汀均未增加心衰住院的風(fēng)險。韓國的人群隊列研究也顯示，與服用磺脲類降糖藥物相比，DPP-4抑制劑沒有增加心衰的發(fā)病風(fēng)險[34]。而在美國的觀察性研究也到了類似的結(jié)果[35]。

3.2 具有降低心衰事件發(fā)生的藥物

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋-2（SGLT-2）抑制劑是唯一能夠被證實可降低心衰事件發(fā)生的新型降糖藥物。其機制主要是通過拮抗鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運，增加尿中葡萄糖的排出，從而降低血糖。EMPA-REG OUTCOME試驗[36]證實，SGLT-2抑制劑-恩格列凈治療組較安慰劑組可明顯降低心血管病高危的2型糖尿病患者心衰的再入院率，且這種獲益與患者既往是否有心衰無關(guān)。與臨床試驗結(jié)果一致，觀察性研究結(jié)果也證實，恩格列凈較其他降糖藥物有更多的心血管獲益，其中包括心衰發(fā)病風(fēng)險的降低[37,38]。

SGLT-2抑制劑降低心衰再入院率的機制主要是在血流動力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌、代謝、血管內(nèi)皮途徑等方面的影響。它通過降低近曲小管對鈉和葡萄糖的重吸收，導(dǎo)致管球反饋重新調(diào)節(jié)。引起血漿容量的下降而沒有進一步的激活交感神經(jīng)，減少腎小球高濾過對腎臟帶來的損傷，從而對腎臟產(chǎn)生長久保護，并改善心衰患者對利尿劑和利鈉肽的反應(yīng)。此外，SGLT-2抑制劑還可以改善心肌代謝和氧化，提高氧的運輸，并降低糖尿病患者血管僵硬度并改善的血管內(nèi)皮功能。這些非降糖的效應(yīng)使SGLT-2抑制劑成為心衰合并糖尿病患者降糖治療的首選方案。未來它也可以成為非糖尿病的心衰和慢性腎病患者的治療藥物[39-41]。它可通過利鈉利水、降壓、降糖、減輕體重等多方面改善血流動力學(xué)和代謝方面的參數(shù)，在降糖的基礎(chǔ)上改善心臟和腎臟功能[42-44]，因此SGLT-2抑制劑是有前途的新藥。

關(guān)于包括胰島素，雙胍類等在內(nèi)的傳統(tǒng)降糖藥物在心衰患者血糖管理中的應(yīng)用，國內(nèi)外指南均有詳細(xì)的闡述。2016年歐洲的心衰指南[4]指出，胰島素可以增加鈉水潴留，可能會導(dǎo)致心衰加重，磺脲類應(yīng)用也可以使心衰加重，使用時應(yīng)更加謹(jǐn)慎。 2014年的中國心衰指南[5]明確指出對于合并肝腎功能不全的患者不推薦二甲雙胍。而2017年美國糖尿病指南[6]則明確指出，對于慢性穩(wěn)定性心衰患者，當(dāng)腎小球濾過率在高于30 ml/min時可以應(yīng)用二甲雙胍，但對于不穩(wěn)定的、或者住院的心衰患者應(yīng)避免使用。

有研究表明，對于心衰合并新發(fā)糖尿病的患者，β受體阻滯劑的應(yīng)用可以減少患者的死亡率及病死率[45]。近期對于PARADIGM-HF研究中合并糖尿病的心衰患者的事后分析表明，沙庫巴曲/纈沙坦較依那普利組在1年后的HbA1c水平有明顯的下降，這些研究提示應(yīng)用沙庫巴曲/纈沙坦治療合并糖尿病的射血分?jǐn)?shù)減低型心衰患者能夠更好的管理血糖[46]。

總結(jié)與展望：綜上所述，心衰患者本身存在糖代謝紊亂，而糖尿病及其相關(guān)的并發(fā)癥，又是心衰預(yù)后的獨立危險因素，并且在降糖治療過程中可能對心衰預(yù)后有不同程度的影響，因此，對于心衰患者的血糖管理尤為重要。本文通過闡述心衰患者糖代謝特點及其對預(yù)后的影響，確立對于心衰患者血糖管理的重要及特殊性。本文還對心衰患者血糖控制的目標(biāo)及藥物治療的選擇進行了深入的探討，尤其對SGLT-2抑制劑這種新型降糖藥物改善心衰預(yù)后的臨床依據(jù)及內(nèi)在機制進行了詳細(xì)的闡述?？傊?，心衰患者的血糖管理需要更多關(guān)注，目前研發(fā)的新藥已經(jīng)給我們提出了新的思路，希望將來能有更多的新型降糖藥物在控制血糖同時改善心衰患者的預(yù)后。