冠心病患者血運重建后心臟性猝死的研究進(jìn)展

史博群、劉德敏綜述，崔煒審校

1 心臟性猝死的流行病學(xué)

缺血性心臟病是導(dǎo)致心臟性猝死（SCD）最常見的結(jié)構(gòu)性心臟病[1]。在來源于四項隊列研究的37 555例非ST抬高的急性冠狀動脈綜合征的患者中，SCD的年發(fā)生率為1.18/100，發(fā)生率與隨訪時間呈正相關(guān)，在第6個月、第18個月和第30個月，SCD的累計發(fā)生率分別為0.79%、1.65%和2.37%[2]。在血運重建的時代，雖然急性心肌梗死（AMI）后SCD的發(fā)生率有所降低，但其占全因死亡率的構(gòu)成比仍然高達(dá)24%～40%，依然是AMI后最常見的死因[3]。CREDO-Kyoto注冊研究[4]揭示血運重建的方式對于SCD的發(fā)生率沒有影響。一項歐洲研究納入德國和芬蘭共2 130例AMI患者，其中1 004例患者（47%）接受了優(yōu)化的治療（定義為血運重建術(shù)、β受體阻滯劑、阿司匹林、他汀類藥物和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑），SCD的發(fā)生率（1.2%）顯著低于沒有接受這些治療的患者（3.6%），其中血運重建的影響最大[5]。STICH研究[6]中1 411例接受冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）的缺血性心力衰竭患者的數(shù)據(jù)顯示，在30天、90天、6個月、1年、3年和5年，SCD的累計發(fā)生率分別為0.4%、1.2%、2.0%、2.8%、6.1%和8.5%。

2 心臟性猝死的發(fā)生機制和危險因素

血運重建后SCD發(fā)生的主要機制包括：（1）斑塊破裂、栓塞等引起的急性心肌缺血，從而導(dǎo)致早期細(xì)胞膜電活動不穩(wěn)定，出現(xiàn)惡性心律失常；（2）急性心肌缺血穩(wěn)定后形成瘢痕，心室重構(gòu)后導(dǎo)致復(fù)極不一致，引起惡性心律失常；（3）心臟機械性猝死，包括心臟破裂，從而引起心臟的電機械活動分離[1]。VALIANT研究[3]中的105例SCD患者，54例推測為心律失常引起；另外51例患者為急性心肌缺血，其中13例發(fā)生心臟破裂，提示心臟機械性猝死。約25%的SCD表現(xiàn)為可電擊心律，但近期的研究顯示由于心臟停搏和無脈電活動相關(guān)的SCD增加，SCD的類型發(fā)生了巨大的轉(zhuǎn)變，可電擊心律在過去30年下降了約70%[7]。

盡管過去的30年對SCD的認(rèn)識和預(yù)防取得了長足的進(jìn)步，但是SCD的預(yù)防依然任重而道遠(yuǎn)[8]，因為SCD常常發(fā)生在沒有嚴(yán)重心臟病或者并不是“高危”的患者中[9]。目前尚無公認(rèn)的預(yù)測SCD風(fēng)險的評分系統(tǒng)。冠心病患者SCD危險分層可參考的指標(biāo)包括室性心律失常解剖學(xué)基質(zhì)的指標(biāo)，電生理改變和自主神經(jīng)功能改變的指標(biāo)以及其他指標(biāo)。臨床上可通過檢測左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、電生理指標(biāo)（如QT間期延長、惡性室性心律失常史、監(jiān)測到室性心律失常）、心臟磁共振成像（CMR，檢測梗死面積、有無晚期增強）對患者進(jìn)行SCD危險分層[3,10]。

2.1 解剖學(xué)基質(zhì)的指標(biāo)

Zaman等[11]學(xué)者的研究顯示 AMI后早期用于SCD危險分層的最理想的LVEF截斷值為35%。LVEF＜35%的患者發(fā)生死亡或者心律失常的風(fēng)險較高，從植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）的預(yù)防性植入中獲益更大。目前ICD的植入過度依賴于LVEF＜35%這一指標(biāo)，在美國ICD每年只有5%得到適當(dāng)?shù)挠|發(fā)，而且80%的SCD發(fā)生在LVEF保留的患者中[12]，從ARIC研究和CHS研究中得到的數(shù)據(jù)顯示，心臟超聲中與SCD相關(guān)的指標(biāo)還包括二尖瓣環(huán)鈣化，二尖瓣左心室舒張早期快速充盈的充盈峰/左心室舒張晚期快速充盈的充盈峰（E/A）＞1.5或者＜0.7，左心室質(zhì)量增加及左心房直徑增加[13]。

疤痕和心肌組織異質(zhì)性的存在與室性心律失常相關(guān)，而室性心律失常被認(rèn)為是SCD的主要原因。CMR做為一種非侵入性的成像方式，可將心肌疤痕變得量化和可視化。CMR邊界區(qū)晚期釓增強可作為室性心律失常的獨立預(yù)測因子[12]，但不同的算法會影響預(yù)測價值[14]。

核素掃描在預(yù)測高危SCD患者上也具有很大的潛力，目前的研究主要集中在心臟自主神經(jīng)的成像上。123I-間碘芐胍（MIBG）是去甲腎上腺素類似物，是研究最多的示蹤劑，可以識別出慢性心力衰竭患者中SCD低危人群。心臟神經(jīng)元成像已被證明較LVEF和紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級以及各種心電圖參數(shù)預(yù)測SCD的價值更勝一籌[15]。

2.2 電生理改變的指標(biāo)

體表心電圖的異?？赡芘cSCD高風(fēng)險相關(guān)，包括：靜息心率增快、除極化異常、復(fù)極化異常[16-18]。除極化異常包括病理性Q波，QRS波群時限延長，QRS波群碎裂化[19]，左心室高電壓等。復(fù)極化的異常包括QT間期延長，QT離散度增加，早期復(fù)極[20]及QRS-T向量間的角度改變等。Tikkanen等[21]研究發(fā)現(xiàn)T波倒置、QRS-T向量之間的角度改變，伴隨T波波峰到結(jié)束間隔延長的人群發(fā)生SCD的風(fēng)險將增加2到3倍。

2.3 自主神經(jīng)功能改變的指標(biāo)及其他指標(biāo)

自主神經(jīng)系統(tǒng)在SCD的發(fā)生中起著重要作用[22]，交感神經(jīng)活動增強是導(dǎo)致心室纖顫或室性心動過速（室速）的重要原因之一[23]。自主神經(jīng)功能狀態(tài)的測定包括心率變異性、心率震蕩及壓力感受器的敏感性。血運重建可預(yù)防冠心病患者SCD的發(fā)生，而再發(fā)心肌梗死以及再住院是冠心病血運重建后發(fā)生SCD的重要危險因素[2]。

高齡、糖尿病、腎小球濾過率降低、外周動脈疾病、亞洲人種、男性、高Killip心功能分級與SCD顯著相關(guān)[2]。冠心病患者血運重建后發(fā)生SCD的心臟外因素包括動脈粥樣硬化性疾病相關(guān)的合并疾?。ㄈ缏阅I病[24]、糖尿病等）。因此還要關(guān)注動脈粥樣硬化的相關(guān)危險因素。

Kunutsor等[25]探討了纖維蛋白原和SCD的關(guān)系，結(jié)果顯示纖維蛋白原與SCD風(fēng)險成對數(shù)線性關(guān)系。人們已經(jīng)認(rèn)識到遺傳性心律失常及心肌病與相關(guān)基因的關(guān)系，但是獲得性心臟病患者發(fā)生SCD與基因的關(guān)系尚不十分明確，CXADR及BAZ2B基因可能與此相關(guān)[26]。

3 心臟性猝死的預(yù)防策略

冠心病患者血運重建后SCD預(yù)防策略包括兩方面，一方面減少缺血和心肌梗死再發(fā)，另一方面對沒有缺血因素的快速性心律失常進(jìn)行干預(yù)——射頻消融及ICD。而目前認(rèn)為可以減少冠心病患者血運重建后SCD的措施包括：藥物治療，ICD以及可穿戴式除顫儀（WCD），射頻消融及再次血運重建[27,28]。

3.1 藥物治療

患者猝死與心肌梗死再發(fā)密切相關(guān)，因此通過藥物治療降低心肌梗死再發(fā)風(fēng)險可降低患者SCD風(fēng)險。但仍有25%～35%的AMI患者在接受治療之前就發(fā)生了SCD。

3.1.1 β受體阻滯劑

除非有絕對禁忌，β受體阻滯劑是減少AMI后SCD發(fā)生的藥物基石之一，應(yīng)常規(guī)使用[1]。

3.1.2 他汀類藥物

STICH研究表明，他汀類藥物可降低CABG患者的SCD風(fēng)險[6]。Lee等[29]的最新研究顯示，對于接受支架治療的患者，支架內(nèi)內(nèi)皮覆蓋后，仍然可以出現(xiàn)新的動脈粥樣硬化，其在晚期支架內(nèi)血栓形成中的占比達(dá)到1/3左右，提示對于接受支架治療的患者，他汀類藥物治療不僅能夠穩(wěn)定非支架部位的斑塊，還可起到減緩支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化形成的作用。

3.1.3 醛固酮受體拮抗劑

依普利酮能夠減少AMI后左心室功能減低患者SCD的發(fā)生率[28]。Bapoje等[30]對2012-03-30以來發(fā)表的8項臨床研究進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示醛固酮受體拮抗劑能降低左心室收縮功能不全患者SCD的發(fā)生風(fēng)險。

3.1.4 抗心律失常藥

在AMI的早期因為交感神經(jīng)的激活使得抗心律失常藥致心律失常的風(fēng)險增高。盡管有上述風(fēng)險，抗心律失常藥在心肌梗死后心律失常的治療，尤其是ICD植入后SCD的預(yù)防中起到了一定的補充作用（例如胺碘酮能減少設(shè)備激活，預(yù)防心房顫動[27,31]），而抗心律失常藥物的致心律失常風(fēng)險可以通過結(jié)合β受體阻滯劑降低[32]。

3.2 ICD及WCD

薈萃分析顯示，對于左心室收縮功能減低的心力衰竭患者，ICD預(yù)防SCD發(fā)生的效果顯著優(yōu)于藥物治療[33]。ICD預(yù)防SCD可分為二級預(yù)防和一級預(yù)防。二級預(yù)防，是指對于接受血運重建后的冠心病患者，既往因不可逆的病因發(fā)生過嚴(yán)重的惡性室性心律失常推薦植入ICD[34]。SCD幸存者再發(fā)室速或心室顫動（室顫）的風(fēng)險增加[9]。植入ICD是公認(rèn)的有效措施。一級預(yù)防，是指對于血運重建后合并危險因素的冠心病患者進(jìn)行干預(yù)，目前可能存在一些問題[34]。Friedman等[35]對 MADIT-I，MADIT-II，DEFINITE，SCD-HeFT等 4個 隨機對照試驗進(jìn)行了匯總分析，結(jié)果表明ICD作為一級預(yù)防能減少NYHA心功能分級Ⅱ級患者的死亡率，對于NYHA心功能分級Ⅲ級患者的作用尚不明確，需要更進(jìn)一步的危險分層工具來決定是否要對NYHA心功能分級Ⅲ級患者進(jìn)行ICD一級預(yù)防。美國心臟協(xié)會（AHA）指南主要根據(jù)DINAMIT和IRIS研究推薦：（1）AMI未行血運重建的患者，40天內(nèi)不推薦植入ICD；（2）AMI患者血運重建后3個月內(nèi)不推薦植入ICD[36]。這兩個研究證實ICD的植入能顯著降低SCD的發(fā)生率，但是卻增加了非心原性死亡的發(fā)生率，未能夠降低全因死亡率[28]。事實上，對于AMI患者，在以上兩個時間段內(nèi)發(fā)生SCD的風(fēng)險最高[28]，此時，可給予WCD[37]。歐洲心臟病學(xué)會（ESC） 指南推薦在AMI發(fā)生40天內(nèi)可以考慮給部分高危患者使用ICD或WCD，包括不充分血運重建、預(yù)先存在的LVEF減低、急性冠狀動脈綜合征發(fā)病后48小時出現(xiàn)心律失常、多形性室速或室顫[38,39]。近期進(jìn)行血運重建的冠心病患者發(fā)生SCD的風(fēng)險較高，但可能隨著時間或者左心室功能的改善風(fēng)險有所降低，對于這些患者使用WCD也是合理的[37]。

ICD在降低SCD和全因死亡率的有效性和安全性均已被證實，然而現(xiàn)有的ICD植入建議尚未完全轉(zhuǎn)化為臨床實踐。執(zhí)行現(xiàn)有臨床指南的主要障礙包括醫(yī)生相關(guān)知識的空白，缺乏有效的篩選工具，以及患者對ICD的接受和理解[40]。我國將ICD用于SCD的預(yù)防與美國相比有很大差距，冠心病患者血運重建后SCD沒有得到應(yīng)有的重視[41]。

Friedman等[42]對100例接受ICD一級預(yù)防的患者進(jìn)行了1年的隨訪，證實當(dāng)ICD程控良好時，雙腔ICD和單腔ICD的不恰當(dāng)放電均很罕見，常規(guī)使用雙腔ICD不能減少不恰當(dāng)放電的發(fā)生且不能提高生活質(zhì)量。在SCD-HeFT研究[43]中，雙除顫線圈與單除顫線圈相比無明顯獲益，因此提倡單除顫線圈植入以減少慢性鉛并發(fā)癥。Hu等[44]對涉及2 594例患者的9項臨床研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在SCD的二級預(yù)防上，雙腔ICD與單腔ICD相比除了更多的鉛相關(guān)并發(fā)癥，在獲益及并發(fā)癥方面無顯著差異。

3.3 射頻消融

Abhilash等[45]總結(jié)了規(guī)模較大的評價ICD能否減少血運重建后死亡率的隨機實驗，研究顯示，與未植入ICD的患者相比，植入ICD可顯著降低SCD風(fēng)險，但仍然有較高的殘余風(fēng)險。提示在SCD的預(yù)防上不能完全依賴于ICD。對于缺血性心臟病，由于隨時可能出現(xiàn)缺血狀況，ESC指南不推薦單獨進(jìn)行射頻消融，需要與ICD植入同時進(jìn)行。ESC指南認(rèn)為反復(fù)發(fā)生室速、室顫或電風(fēng)暴的患者盡管接受了完全血運重建和優(yōu)化的藥物治療，仍應(yīng)當(dāng)考慮在專業(yè)的消融中心接受射頻消融后植入ICD[38]。具體來說，存在以下情況之一的患者均推薦導(dǎo)管消融：與心肌瘢痕相關(guān)的無休止發(fā)作的室速或電風(fēng)暴，應(yīng)采用導(dǎo)管消融治療；對已植入ICD的患者，由持續(xù)性室速引起的反復(fù)電擊，可采用導(dǎo)管消融治療；對已植入ICD的患者，發(fā)生第1次持續(xù)性室速后，可考慮采用導(dǎo)管消融治療。

3.4 血運重建

血運重建降低冠心病患者SCD的風(fēng)險[46]，血運重建后應(yīng)當(dāng)通過一系列措施降低支架內(nèi)血栓的風(fēng)險從而預(yù)防SCD，包括識別支架內(nèi)血栓的高危因素，選擇合適的支架，優(yōu)化植入技術(shù)，優(yōu)化圍手術(shù)期抗栓治療，確定雙聯(lián)抗血小板治療的強度及時間，確定口服抗凝劑的使用及時間，積極的降膽固醇治療等[47]。當(dāng)器械和設(shè)備治療效果不理想時，可以進(jìn)行再次血運重建預(yù)防新的缺血發(fā)生。

4 結(jié)語

冠心病患者血運重建后SCD的發(fā)生率為1%～6%，識別出高危患者并及時進(jìn)行干預(yù)，在藥物治療的同時，選擇恰當(dāng)?shù)慕槿胫委熓侄慰蓽p少SCD的發(fā)生率。但是目前尚無公認(rèn)的預(yù)測SCD風(fēng)險評分系統(tǒng)，冠心病患者血運重建后SCD的預(yù)防依然任重而道遠(yuǎn)，需要進(jìn)一步廣泛深入的臨床研究。